سي دي 40

يُعدّ بروتين التمايز العنقودي 40 ( CD40) بروتينًا غشائيًا من النوع الأول، يوجد على الخلايا العارضة للمستضدات ، وهو ضروري لتنشيطها. يرتبط CD154 ( CD40L ) الموجود على الخلايا التائية المساعدة ( _TH) بـ CD40، مما يُنشّط الخلايا العارضة للمستضدات ويُحفّز سلسلة من التأثيرات اللاحقة.

تُظهر الخلايا التائية المساعدة CD4+ المنشطة بشكل أساسي الرابط CD40L/CD154 الخاص بها على الخلايا العارضة للمستضدات، بما في ذلك الخلايا المتغصنة (DCs) والخلايا البائية والبلعميات والخلايا الوحيدة الكلاسيكية وغير الكلاسيكية، وعلى مجموعة متنوعة من الخلايا غير المناعية بما في ذلك الصفائح الدموية والخلايا البطانية، وعلى عدة أنواع من الخلايا السرطانية. ^{[ 5 ]}

الطفرات التي تؤثر على هذا الجين هي سبب نقص المناعة المتنحي المرتبط بالصبغي الجسدي من نوع IgM.

بين أواخر الخمسينيات ومنتصف الثمانينيات، بدأت العديد من مختبرات علم المناعة باستخدام تقنية الهيبريدوما الجديدة لتطوير الأجسام المضادة وحيدة النسيلة (mAbs) وتحديد المستقبلات التي تُعبَّر عنها في مراحل مختلفة من تمايز خلايا الدم . كان الهدف من هذه التجارب هو تحديد مستضدات التمايز التي يمكن استخدامها لوصف مراحل تمايز الخلايا اللمفاوية ومجموعات فرعية وظيفية مختلفة من الخلايا. أثناء إجراء هذه التجارب، طُوِّرت العديد من الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ضد بروتين يُسمى CD40، وهو مستقبل سطحي للخلايا البائية يمكن تنشيطه متعدد النسائل بواسطة ربيطة رابطة. بمرور الوقت، اكتُشفت العديد من خصائص وأهداف مسار إشارات CD40، بما في ذلك اكتشاف ربيطة CD40 (CD154/CD40L)، وهي جزيء سطحي للخلايا التائية قادر على تحفيز التمايز المعتمد على التلامس للخلايا البائية. ^{[ 6 ]}

يُعد مستقبل البروتين المُشفَّر بواسطة هذا الجين عضوًا في عائلة مستقبلات عامل نخر الورم (TNF) . وقد وُجد أن هذا المستقبل ضروريٌّ للتوسط في طيف واسع من الاستجابات المناعية والالتهابية، بما في ذلك تبديل فئة الغلوبولين المناعي المعتمد على الخلايا التائية، وتطور خلايا الذاكرة البائية ، وتكوين المراكز الجرثومية . ^{[ 7 ]} يُذكر أن عامل النسخ AKNA ذو خطاف AT يُنظِّم بشكل متناسق التعبير عن هذا المستقبل وربيطته، وهو ما قد يكون مهمًا للتفاعلات الخلوية المتجانسة. وقد وُجد أن تفاعل هذا المستقبل وربيطته ضروري لتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة المُحفَّز بواسطة بروتين بيتا النشواني ، وبالتالي يُعتقد أنه حدث مبكر في نشأة مرض الزهايمر . وقد تم الإبلاغ عن نوعين من النسخ المُتغايرة لهذا الجين، واللذان يُشفِّران نظائر بروتينية متميزة. ^{[ 8 ]}

في البلاعم ، الإشارة الأساسية للتنشيط هي الإنترفيرون غاما (IFN-γ) من الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول ( _Th1 ) CD4 . أما الإشارة الثانوية فهي CD40L (CD154) الموجود على سطح الخلية التائية المساعدة من _النوع الأول، والذي يرتبط بـ CD40 على سطح البلاعم. ونتيجة لذلك، تُظهر البلاعم المزيد من مستقبلات CD40 و TNF على سطحها، مما يُسهم في زيادة مستوى التنشيط. وتؤدي هذه الزيادة في التنشيط إلى تحفيز إنتاج مواد فعالة مضادة للميكروبات في البلاعم، بما في ذلك أنواع الأكسجين التفاعلية وأكسيد النيتريك ، مما يؤدي إلى تدمير الميكروبات المبتلعة.

تستطيع الخلية البائية عرض المستضدات على الخلايا التائية المساعدة . إذا تعرفت خلية تائية مُنشطة على الببتيد المعروض من الخلية البائية، يرتبط جزيء CD40L الموجود على الخلية التائية بمستقبل CD40 على الخلية البائية، مما يؤدي إلى تنشيطها. كما تُنتج الخلية التائية إنترلوكين-2 (IL-2) ، الذي يؤثر بشكل مباشر على الخلايا البائية. نتيجةً لهذا التحفيز الكلي، يمكن للخلية البائية أن تنقسم، وتُغير نمط الأجسام المضادة ، وتتمايز إلى خلايا بلازمية . والنتيجة النهائية هي خلية بائية قادرة على إنتاج كميات كبيرة من الأجسام المضادة النوعية ضد هدف مستضدي. تشير الأدلة المبكرة على هذه التأثيرات إلى أنه في الفئران التي تعاني من نقص في CD40 أو CD40L، يكون تغيير النمط أو تكوين المراكز الجرثومية ضئيلاً، ^{[ 9 ]} وتكون الاستجابات المناعية مثبطة بشدة.

يُعبَّر عن CD40 بشكلٍ متنوع. يُعبَّر عنه بشكلٍ دائم على الخلايا العارضة للمستضدات، بما في ذلك الخلايا المتغصنة والخلايا البائية والبلعميات . كما يُمكن أن يُعبَّر عنه على الخلايا البطانية والخلايا العضلية الملساء والخلايا الليفية والخلايا الظهارية. ^{[ 10 ]} وتماشياً مع انتشاره الواسع على الخلايا الطبيعية، يُعبَّر عن CD40 أيضاً على نطاقٍ واسع من الخلايا السرطانية، بما في ذلك الأورام اللمفاوية اللاهودجكينية والهودجكينية، والورم النخاعي المتعدد، وبعض أنواع السرطانات ، بما في ذلك سرطان البلعوم الأنفي والمثانة وعنق الرحم والكلى والمبيض. كما يُعبَّر عن CD40 على سلائف الخلايا البائية في نخاع العظم، وهناك بعض الأدلة التي تُشير إلى أن تفاعلات CD40-CD40L قد تلعب دوراً في تنظيم تكوين الدم للخلايا البائية . ^{[ 11 ]}

ثبت أن البروتين CD40 يتفاعل مع TRAF2 ، ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} وTRAF3 ، ^{[ 13 ] [ 15 ] [16 ] [ 17 ] و} TRAF6 ، ^{[ 13 ] [ 17 ] و} TRAF5، ^{[ 13 ] [ 18 ]} و TTRAP . ^{[ 19 ] أما} العضو المتبقي من عائلة TRAF4، وهو TRAF4 ، فينظم إشارات CD40 بشكل إيجابي، ولكنه يتفاعل مع CD40 بشكل غير مباشر. ^{[ 20 ]}

CD40 also interacts with CD40L, due to the role of CD40 in stimulating immune synapses when this interaction happens with CD40L activates dendritic cells to activate antigen specific T cells. This occurs through the upregulation of major histocompatibility complex molecules increased expression of the co-stimulatory molecules CD86/CD80, and upregulation of TNF superfamily ligands on the dendritic cells surface, along with secretion of interleukin-12 (IL-12), which promotes CD8+ T cell activation. Moreover CD40/CD40L interactions provoke antitumor immune responses by increasing tumor cell immunogenic cell death (ICD), APC activation, tumor immunogenicity through upregulation of major histocompatibility complex (MHC) molecules, proinflammatory factor production, co-stimulation of CD4+ and CD8+ T cells, and tumor cell susceptibility to T-cell lysis. In addition the CD40/CD40LG axis is important for immune cell turnover and homeostasis under normal conditions. This is hypothesized because the closest association of cell proliferation is with CD40LG and the pro-apoptotic marker BAX also this axis plays a crucial role in promoting B cell activation and proliferation, the B-T cell immune synapses among with antigen presentation^[21][5]

يُعد جزيء CD40 هدفًا محتملاً للعلاج المناعي للسرطان . قد تُسهم الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة لـ CD40 في تعزيز قتل الخلايا السرطانية بواسطة الخلايا الفعالة . وبالمثل، قد يؤدي ارتباط CD40 إلى موت بعض الخلايا السرطانية، نظرًا لوجوده في جميع الأورام اللمفاوية الخبيثة وفي عدد من أنواع السرطانات . ^{[ 6 ]} هناك عدد من التجارب السريرية المكتملة والجارية التي تستخدم الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المُحفزة لـ CD40 لاستحداث استجابة مناعية مضادة للورم من الخلايا التائية عبر تنشيط الخلايا المتغصنة. على مدى العشرين عامًا الماضية، تم تطوير وتقييم العديد من الأجسام المضادة وحيدة النسيلة البشرية المضادة لـ CD40 في التجارب السريرية نظرًا للتنوع المُشجع في النماذج الحيوانية للسرطان. صُممت الأجسام المضادة المُحفزة لـ CD40 لمحاكاة CD40L عن طريق الربط المتقاطع لـ CD40، وبالتالي تعزيز نضوج الخلايا المتغصنة وتحسين قدرتها على عرض المستضدات. يؤدي هذا إلى زيادة في الخلايا التائية السامة للخلايا النوعية لمستضدات الورم، مما قد يُؤدي إلى القضاء على الورم. من جهة أخرى، لم تُختبر فعالية هذه الأجسام المضادة وحيدة النسيلة في التجارب السريرية، ولم تتجاوز أي منها المراحل التجريبية المبكرة. ونظرًا لسميتها، اقتصر استخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لـ CD40 على جرعات دون المستوى الأمثل، مما أدى إلى عدم كفاية تنشيط المناعة والنشاط المضاد للأورام. ^{[ 5 ]} وفي الآونة الأخيرة، أظهرت الدراسات أن العلاج المُحفز لـ CD40 يُقلل من سمية الخلايا التائية في نماذج أورام الدماغ قبل السريرية، بل ويؤثر على فعالية حجب نقاط التفتيش المناعية. يُعزى ذلك على الأرجح إلى العبء الطفري العالي الذي تُظهره معظم هذه النماذج، مما يجعلها تستجيب بشكل أفضل لحجب نقاط التفتيش المناعية مقارنةً بأورام الدماغ البشرية، إلا أنها تُعد معلومات مهمة لأبحاث العلاجات المناعية. ^{[ 22 ]} يُعبر عن CD40 في حالات ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد للخلايا البائية (B-ALL)، وقد أشارت دراسة أُجريت على فئران مُطعمة بأورام غريبة مُشتقة من المرضى إلى أن مُحفزات CD40 تُعد مرشحات علاجية مناعية واعدة لابيضاض الدم الليمفاوي الحاد للخلايا البائية لدى الأطفال. ^{[ 23 ]}

متلازمة فرط IgM هي اضطراب مناعي أولي يتميز بارتفاع مستويات الغلوبولين المناعي (IgM) في الدم وانخفاض مستويات IgG وIgA وIgE. يلعب CD40 دورًا في تطور متلازمة فرط IgM، حيث يعمل كجزيء محفز مساعد في تنشيط وتمايز الخلايا البائية، التي تؤدي دورًا رئيسيًا في إنتاج الغلوبولينات المناعية. في هذه المتلازمة، تؤدي الطفرات في الجينات المسؤولة عن إشارات CD40 إلى خلل في تنشيط وتمايز الخلايا البائية، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج IgM وانخفاض إنتاج الغلوبولينات المناعية الأخرى. ونتيجة لذلك، يكون الأفراد المصابون بمتلازمة فرط IgM أكثر عرضة للإصابة بمجموعة واسعة من العدوى، كما يزداد لديهم خطر الإصابة بأمراض المناعة الذاتية والسرطان. يشمل العلاج الحالي لمتلازمة فرط IgM تعويض الغلوبولينات المناعية المفقودة، بالإضافة إلى علاجات أخرى لتعزيز جهاز المناعة والوقاية من العدوى. وتجري الأبحاث حاليًا لفهم دور CD40 في متلازمة فرط IgM بشكل أفضل، ولتطوير علاجات جديدة لهذا الاضطراب. ^{[ 24 ]}

يُعدّ CD40 هدفًا واعدًا لتطوير أدوية لعلاج مجموعة متنوعة من الأمراض، بما في ذلك السرطان وأمراض المناعة الذاتية والالتهابات المزمنة. ومن خلال استهداف CD40، يُمكن تعديل الاستجابة المناعية وتعزيز قدرة الجسم على مكافحة الأمراض. على سبيل المثال، أظهرت الأدوية التي تُثبّط إشارات CD40 نتائج واعدة في علاج أمراض المناعة الذاتية، مثل التهاب المفاصل الروماتويدي، عن طريق كبح الاستجابة المناعية المفرطة النشاط. من ناحية أخرى، أظهرت الأدوية التي تُنشّط إشارات CD40 فعالية في علاج السرطان عن طريق تعزيز الاستجابة المناعية ضد الخلايا السرطانية. كما يلعب CD40 دورًا في تطور الالتهابات المزمنة، ويُمكن أن يُساهم استهداف CD40 بالأدوية في علاج أمراض مثل داء كرون والتهاب القولون التقرحي. إجمالًا، يُمثّل CD40 هدفًا واعدًا لتطوير أدوية لعلاج طيف واسع من الأمراض. ^{[ 25 ] [ 26 ]} وقد أشارت دراسة أُجريت على فئران مُطعّمة بأورام مُستمدة من المرضى إلى أن الأجسام المضادة المُنشّطة لـ CD40 تُعدّ مرشحة واعدة للعلاج المناعي لسرطان الدم الليمفاوي الحاد من النوع B لدى الأطفال. ^{[ 23 ]}

• موقع جينوم CD40 البشري وصفحة تفاصيل جين CD40 في متصفح جينوم UCSC .
• يوفر PDBe-KB نظرة عامة على جميع معلومات البنية المتاحة في PDB لعضو العائلة الفائقة لمستقبل عامل نخر الورم البشري 5 (CD40).