تبديل فئة الغلوبولين المناعي

يُعرف تبديل فئة الغلوبولين المناعي ، أو تبديل النمط المصلي ، أو التبادل النمطي المصلي ، أو إعادة تركيب تبديل الفئة ( CSR )، بأنه آلية بيولوجية تُغير إنتاج الخلايا البائية للغلوبولين المناعي من نوع إلى آخر، مثل الانتقال من النمط المصلي IgM إلى النمط المصلي IgG . ^{[ 1 ]} خلال هذه العملية، يتغير الجزء الثابت من السلسلة الثقيلة للأجسام المضادة، بينما يبقى الجزء المتغير منها ثابتًا (يشير مصطلحا "المتغير" و "الثابت" إلى التغيرات أو عدمها بين الأجسام المضادة التي تستهدف محددات مستضدية مختلفة ). ولأن الجزء المتغير لا يتغير، فإن تبديل الفئة لا يؤثر على خصوصية المستضد. بل يحتفظ الجسم المضاد بألفته لنفس المستضدات، ولكنه قادر على التفاعل مع جزيئات فعالة مختلفة .

يحدث تبديل الفئة بعد تنشيط خلية ب ناضجة عبر جزيء الجسم المضاد المرتبط بالغشاء (أو مستقبل الخلية البائية ) لتوليد فئات مختلفة من الأجسام المضادة، جميعها لها نفس المجالات المتغيرة مثل الجسم المضاد الأصلي المتولد في الخلية البائية غير الناضجة أثناء عملية إعادة تركيب V(D)J ، ولكنها تمتلك مجالات ثابتة مميزة في سلاسلها الثقيلة . ^{[ 2 ]}

تُنتج الخلايا البائية الناضجة الساذجة كلاً من IgM و IgD ، وهما أول جزأين من السلسلة الثقيلة في موقع الغلوبولين المناعي . بعد تنشيطها بواسطة المستضد، تتكاثر هذه الخلايا البائية. إذا التقت هذه الخلايا البائية المنشطة بجزيئات إشارة محددة عبر مستقبلات CD40 ومستقبلات السيتوكين (التي تُنظمها الخلايا التائية المساعدة )، فإنها تخضع لتغيير فئة الأجسام المضادة لإنتاج أجسام مضادة من نوع IgG أو IgA أو IgE. خلال تغيير الفئة، يتغير الجزء الثابت من السلسلة الثقيلة للغلوبولين المناعي، بينما تبقى الأجزاء المتغيرة ثابتة، وبالتالي تبقى الخصوصية المستضدية كما هي. يسمح هذا للخلايا الوليدة المختلفة من نفس الخلية البائية المنشطة بإنتاج أجسام مضادة من أنماط أو أنواع فرعية مختلفة (مثل IgG1 وIgG2). ^{[ 3 ]}

في البشر، يكون ترتيب الإكسونات الخاصة بالسلسلة الثقيلة كما يلي:

1. μ - IgM
2. δ - IgD
3. γ ₃ - IgG 3
4. γ ₁ - IgG1
5. α ₁ - IgA 1
6. γ ₂ - IgG2
7. γ ₄ - IgG4
8. إبسيلون - IgE
9. α ₂ - IgA2 ^{[ 4 ]}

يحدث تبديل الفئة عبر آلية تُسمى إعادة تركيب تبديل الفئة (CSR). إعادة تركيب تبديل الفئة هي آلية بيولوجية تسمح بتغيير فئة الأجسام المضادة التي تنتجها خلية بائية مُنشطة خلال عملية تُعرف بتبديل النمط المصلي أو تبديل الفئة. خلال عملية تبديل الفئة، تُزال أجزاء من موضع السلسلة الثقيلة للجسم المضاد من الكروموسوم ، وتُعاد وصل أجزاء الجينات المحيطة بالجزء المحذوف للحفاظ على جين جسم مضاد وظيفي يُنتج أجسامًا مضادة من نمط مصلي مختلف . تتولد فواصل في الحمض النووي المزدوج عند أنماط نيوكليوتيدية محفوظة ، تُسمى مناطق التبديل (S)، والتي تقع في اتجاه 5' من أجزاء الجينات التي تُشفّر المناطق الثابتة للسلاسل الثقيلة للأجسام المضادة ؛ وتحدث هذه الفواصل بجوار جميع جينات المناطق الثابتة للسلسلة الثقيلة باستثناء سلسلة دلتا. يُحدث نشاط سلسلة من الإنزيمات ، بما في ذلك دياميناز السيتيدين المُحفَّز (AID)، وجليكوزيلاز اليوراسيل ، والنوكليازات الداخلية غير البيريميدي/غير البيوريني (AP)، شقوقًا وكسرًا في منطقتين محددتين من الحمض النووي (S). [5] [6] يبدأ دياميناز السيتيدين المُحفَّز (AID) عملية تبديل الفئة عن طريق إزالة مجموعة الأمين من السيتوزينات داخل منطقتي S، محولًا قواعد السيتوزين الأصلية إلى ديوكسي ^{يوريدين ، مما يسمح لجليكوزيلاز اليوراسيل} باستئصال القاعدة. وهذا بدوره يسمح للنوكليازات الداخلية غير البيوريني (AP) بقطع الموقع غير القاعدي المُستحدث، مُكَوِّنًا كسورًا أحادية السلسلة (SSBs) الأولية التي تُشكِّل تلقائيًا كسورًا ثنائية السلسلة (DSBs). ^{[ 7 ]} يُحذف الحمض النووي الفاصل بين منطقتي S من الكروموسوم، مما يُزيل إكسونات المنطقة الثابتة للسلسلة الثقيلة μ أو δ غير المرغوب فيها ، ويسمح باستبدالها بقطعة جينية من المنطقة الثابتة γ أو α أو ε. تُعاد وصل نهايات الحمض النووي الحرة بعملية تُسمى وصل النهايات غير المتجانسة (NHEJ) لربط إكسون النطاق المتغير بإكسون النطاق الثابت المطلوب في اتجاه المصب من السلسلة الثقيلة للأجسام المضادة. ^{[ 8 ]} في حال عدم وجود وصل النهايات غير المتجانسة، قد تُعاد وصل نهايات الحمض النووي الحرة عبر مسار بديل يميل نحو وصلات التماثل الجزئي. ^{[ 9 ]} باستثناء جيني μ و δ، لا تُعبَّر الخلية البائية إلا عن فئة واحدة من الأجسام المضادة في أي وقت. في حين أن إعادة تركيب تبديل الفئة هي في الغالب عملية حذف، تُعيد ترتيب الكروموسوم في الوضع "cis"، إلا أنها قد تحدث أيضًا (في 10 إلى 20% من الحالات، اعتمادًا على فئة الغلوبولين المناعي) كانتقال بين الكروموسومات يمزج جينات السلسلة الثقيلة للغلوبولين المناعي من كلا الأليلين. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

تُعدّل السيتوكينات التي تفرزها الخلايا التائية عملية تبديل الفئات في الفئران (الجدول 1) والبشر (الجدول 2). ^{[ 12 ] [ 13 ]} وقد يكون لهذه السيتوكينات تأثير مثبط على إنتاج الغلوبولين المناعي IgM.

بالإضافة إلى البنية المتكررة للغاية لمناطق S المستهدفة، تتطلب عملية تبديل الفئة نسخ مناطق S أولاً وفصلها من نسخ السلسلة الثقيلة للغلوبولين المناعي (حيث تقع داخل الإنترونات). تخضع إعادة تشكيل الكروماتين، وإمكانية الوصول إلى النسخ وإلى إنزيم AID، وتشابك مناطق S المكسورة، لسيطرة مُحسِّن فائق كبير، يقع في اتجاه مجرى جين Cα الأبعد، وهو المنطقة التنظيمية 3' (3'RR). ^{[ 17 ]} في بعض الحالات، يمكن أن يستهدف إنزيم AID المُحسِّن الفائق 3'RR نفسه، فيخضع لكسور في الحمض النووي ويتصل بـ Sμ، مما يؤدي إلى حذف موضع السلسلة الثقيلة للغلوبولين المناعي، ويُعرف هذا بإعادة التركيب الانتحاري الموضعي (LSR). ^{[ 18 ]}

• الأجسام المضادة
• إعادة التركيب الجيني
• نقطة تفتيش المناعة
• علم المناعة الوراثية

• تبديل الغلوبولين المناعي + الفئة + في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب