نقطة تفتيش المناعة

نقاط التفتيش المناعية هي منظمات للجهاز المناعي . هذه المسارات ضرورية لتحمل الذات ، مما يمنع الجهاز المناعي من مهاجمة الخلايا بشكل عشوائي. مع ذلك، تستطيع بعض أنواع السرطان حماية نفسها من الهجوم عن طريق تحفيز أهداف نقاط التفتيش المناعية. ^{[ 1 ]}

تُعدّ جزيئات نقاط التفتيش المثبطة أهدافًا للعلاج المناعي للسرطان نظرًا لإمكانية استخدامها في أنواع متعددة من السرطانات. تعمل مثبطات نقاط التفتيش المعتمدة حاليًا على تثبيط CTLA4 و PD-1 و PD-L1 . وقد فاز جيمس ب. أليسون وتاسوكو هونجو بجائزة تانغ في العلوم الصيدلانية الحيوية وجائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء عام 2018، تقديرًا لاكتشافاتهما العلمية الأساسية ذات الصلة. ^{[ 2 ] [ 3 ]}

أربعة جزيئات محفزة لنقاط التفتيش تنتمي إلى عائلة مستقبلات عامل نخر الورم (TNF) الفائقة - CD27 وCD40 وOX40 وGITR وCD137. جزيئان آخران من جزيئات نقاط التفتيش المحفزة ينتميان إلى عائلة B7-CD28 الفائقة - CD28 نفسه وICOS.

• CD27 : يدعم هذا الجزيء التوسع النوعي للمستضد للخلايا التائية الساذجة، وهو ضروري لتكوين ذاكرة الخلايا التائية. ^{[ 4 ]} يُعد CD27 أيضًا علامة ذاكرة للخلايا البائية. ^{[ 5 ]} يتحكم التوافر المؤقت للرابط الخاص به، CD70 ، على الخلايا اللمفاوية والخلايا المتغصنة في نشاط CD27. ^{[ 6 ]} من المعروف أن التحفيز المشترك لـ CD27 يثبط وظيفة الخلايا التائية المساعدة 17 (Th17) . ^{[ 7 ]} تعمل شركة التكنولوجيا الحيوية الأمريكية Celldex Therapeutics على تطوير CDX-1127، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة مُنشط لـ CD27 ^{[ 8 ]} ، والذي ثبتت فعاليته في النماذج الحيوانية في سياق تحفيز مستقبلات الخلايا التائية. ^{[ 9 ]}
• CD28 : يُعبر عن هذا الجزيء بشكل دائم على جميع خلايا CD4+ T البشرية تقريبًا، وعلى حوالي نصف خلايا CD8 T. يرتبط CD28 بربيطتيه CD80 و CD86 ، الموجودتين على الخلايا المتغصنة، مما يحفز تكاثر خلايا T. كان CD28 هدفًا للمنشط الفائق TGN1412 ، الذي تسبب في تفاعلات التهابية حادة في أول دراسة أُجريت على البشر في لندن في مارس 2006. ^{[ 10 ]}
• CD40 : يوجد هذا الجزيء على مجموعة متنوعة من خلايا الجهاز المناعي، بما في ذلك الخلايا العارضة للمستضدات، ويرتبط بـ CD40L، المعروف أيضًا باسم CD154 ، والذي يُعبر عنه بشكل مؤقت على سطح خلايا CD4+ T المنشطة. من المعروف أن إشارات CD40 "تمنح" الخلايا المتغصنة القدرة على النضوج، وبالتالي تحفز تنشيط وتمايز خلايا T. ^{[ 11 ]} حصلت شركة VLST، وهي شركة تقنية حيوية مقرها سياتل (أُغلقت لاحقًا)، على ترخيص من شركة فايزر عام 2012 لإنتاج جسم مضاد أحادي النسيلة مُنشط لـ CD40. استحوذت شركة روش السويسرية للأدوية على هذا المشروع عندما أُغلقت VLST عام 2013. ^{[ 12 ]}
• CD122 : يُعرف هذا الجزيء، وهو الوحدة الفرعية بيتا لمستقبل الإنترلوكين-2 ، بقدرته على زيادة تكاثر الخلايا التائية الفعالة CD8+. ^{[ 13 ]} تعمل شركة التكنولوجيا الحيوية الأمريكية نيكتار ثيرابيوتكس على تطوير NKTR-214، وهو سيتوكين محفز للمناعة يستهدف CD122 بشكل خاص. ^{[ 14 ]} أُعلن عن نتائج المرحلة الأولى في نوفمبر 2016. ^{[ 15 ]}
• CD137 : عندما يرتبط هذا الجزيء، المعروف أيضًا باسم 4-1BB، بربيطة CD137، ينتج عن ذلك تكاثر الخلايا التائية. ومن المعروف أيضًا أن الإشارات التي تتوسطها CD137 تحمي الخلايا التائية، وخاصة الخلايا التائية CD8+، من الموت الخلوي الناجم عن التنشيط. ^{[ 16 ]} وقد طورت شركة التكنولوجيا الحيوية الألمانية Pieris Pharmaceuticals ليبوكالينًا مُهندسًا ثنائي التخصص لـ CD137 و HER2 . ^{[ 17 ]}
• OX40 : يُعرف هذا الجزيء أيضًا باسم CD134، ويرتبط بـ OX40L، أو CD252. ومثل CD27، يُعزز OX40 تكاثر الخلايا التائية الفعالة والذاكرة، ولكنه يتميز أيضًا بقدرته على تثبيط تمايز ونشاط الخلايا التائية التنظيمية، بالإضافة إلى تنظيمه لإنتاج السيتوكينات. ^{[ 18 ]} تكمن أهمية OX40 كهدف دوائي في كونه يُعبر عنه بشكل عابر بعد ارتباطه بمستقبلات الخلايا التائية ، ولا يرتفع مستواه إلا على الخلايا التائية التي تم تنشيطها مؤخرًا بواسطة المستضدات داخل الآفات الالتهابية. ^{[ 19 ]} وقد ثبتت الفائدة السريرية للأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة لـ OX40 في علاج السرطان المتقدم. ^{[ 20 ]} وتعمل شركة أسترازينيكا للأدوية على تطوير ثلاثة أدوية تستهدف OX40: MEDI0562، وهو مُنشط بشري لـ OX40؛ وMEDI6469، وهو مُنشط فأري لـ OX4؛ و MEDI6383، وهو منبه OX40 ^{[ 21 ]}
• GITR : اختصار لجين مرتبط بعائلة مستقبلات عامل نخر الورم المحفزة بالجلوكوكورتيكويد، يحفز تكاثر الخلايا التائية، بما في ذلك تكاثر الخلايا التائية التنظيمية (Treg). ^{[ 22 ]} يُعبر عن الرابط الخاص بـ GITR بشكل رئيسي على الخلايا العارضة للمستضدات . ^{[ 23 ]} وقد ثبت أن الأجسام المضادة لـ GITR تعزز الاستجابة المضادة للأورام من خلال فقدان استقرار سلالة الخلايا التائية التنظيمية (Treg). ^{[ 24 ]} تعمل شركة التكنولوجيا الحيوية TG Therapeutics على تطوير أجسام مضادة لـ GITR. ^{[ 25 ]}
• ICOS : هذا الجزيء، اختصارًا لـ Inducible T-cell cosimulator (المحفز المشترك للخلايا التائية القابل للتحريض)، ويُسمى أيضًا CD278، يُعبَّر عنه على الخلايا التائية المُنشَّطة. ويرتبط به جزيء ICOSL، الذي يُعبَّر عنه بشكل رئيسي على الخلايا البائية والخلايا المتغصنة. ويبدو أن هذا الجزيء مهم في وظيفة الخلايا التائية الفعالة. ^{[ 26 ]} وتعمل شركة التكنولوجيا الحيوية الأمريكية Jounce Therapeutics على تطوير مُنشِّط لـ ICOS.

• مستقبلات الأدينوزين A2AR و A2BR : يُعتبر مستقبل الأدينوزين A2A نقطة تحكم مهمة في علاج السرطان، إذ يُشكل الأدينوزين في البيئة المناعية الدقيقة، والذي يؤدي إلى تنشيط مستقبل A2A، حلقة تغذية راجعة مناعية سلبية، كما أن البيئة الدقيقة للورم تحتوي على تركيزات عالية نسبيًا من الأدينوزين. ^{[ 27 ]} وقد تم مؤخرًا إثبات دور مستقبل A2B في الجهاز المناعي. ^{[ 28 ] [ 29 ]} وتشير الدراسات إلى أنه في الأنسجة التي يُعبر فيها عنهما معًا، يُشكل مستقبلا A2A وA2B ثنائيات تحت سيطرة مستقبل A2B بشكل رئيسي. ^{[ 30 ]}
• B7-H3 ، المعروف أيضًا باسم CD276، كان يُعتقد في الأصل أنه جزيء مُحفِّز مُشارك ^{[ 31 ]،} ولكنه يُعتبر الآن مُثبِّطًا مُشاركًا. ^{[ 32 ]} تعمل شركة التكنولوجيا الحيوية الأمريكية ماكروجينيكس على MGA271، وهو جسم مضاد أحادي النسيلة مُحسَّن من حيث منطقة Fc، يستهدف B7-H3. ^{[ 33 ]} لم يتم تحديد مُستقبلات B7-H3 حتى الآن. ^{[ 34 ]}
• B7-H4 : يُطلق عليه أيضًا VTCN1، ويتم التعبير عنه بواسطة الخلايا السرطانية والخلايا البلعمية المرتبطة بالورم، ويلعب دورًا في هروب الورم. ^{[ 35 ]}
• BTLA: This molecule, short for B and T Lymphocyte Attenuator and also called CD272, has Herpesvirus entry mediator as its ligand. Surface expression of BTLA is gradually downregulated during differentiation of human CD8+ T cells from the naive to effector cell phenotype, however tumor-specific human CD8+ T cells express high levels of BTLA.^[36]
• CTLA-4: short for Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4 and also called CD152, is the target of Bristol-Myers Squibb's melanoma drug Yervoy, which gained FDA approval in March 2011. Expression of CTLA-4 on Treg cells serves to control T cell proliferation.^[37][38]
• IDO: short for Indoleamine 2,3-dioxygenase, is a tryptophan catabolic enzyme with immune-inhibitory properties. Another important molecule is TDO, tryptophan 2,3-dioxygenase. IDO is known to suppress T and NK cells, generate and activate Tregs and myeloid-derived suppressor cells, and promote tumour angiogenesis.^[39][38]
• KIR: short for Killer-cell Immunoglobulin-like Receptor, is a receptor for MHC Class I molecules on Natural Killer cells. Bristol-Myers Squibb is working on Lirilumab, a monoclonal antibody to KIR.
• LAG3: short for Lymphocyte Activation Gene-3, works to suppress an immune response by action to Tregs^[40] as well as direct effects on CD8+ T cells.^[41][38] Bristol-Myers Squibb is in Phase I with an anti-LAG3 monoclonal antibody called BMS-986016.^[42]
• NOX2: short for nicotinamide adenine dinucleotide phosphate NADPH oxidase isoform 2, is an enzyme of myeloid cells that generates immunosuppressive reactive oxygen species. Genetic and pharmacological inhibition of NOX2 in myeloid cells improves anti-tumor functions of adjacent NK cells and T cells and also triggers autoimmunity in humans and experimental animals. NOX2 is the target of Ceplene that has gained approval for use in acute myeloid leukemia within the EU.^[43][38]
• PD-1 : اختصار لمستقبل الموت المبرمج 1 (PD-1)، له رابطان، هما PD-L1 و PD-L2 . يُعد هذا المُستقبل نقطة تفتيش مناعية، وهو هدف دواء Keytruda من شركة Merck & Co. لعلاج سرطان الجلد ، والذي حصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في سبتمبر 2014. كما يُعد هذا المُستقبل نقطة تفتيش مناعية أخرى، وهو هدف دواء Bavencio من شركة EMD Serono (Merck KGaA) ، والذي حصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2017. من مزايا استهداف PD-1 قدرته على استعادة وظيفة المناعة في البيئة الدقيقة للورم. ^{[ 44 ] [ 38 ]}
• TIM-3 : اختصار لـ T-cell Immunoglobulin domain and Mucin domain 3، يُعبَّر عنه على سطح خلايا CD4+ T البشرية المُنشَّطة، وينظم السيتوكينات Th1 وTh17. ^{[ 45 ]} يعمل TIM-3 كمثبط لوظيفة Th1/Tc1 عن طريق تحفيز موت الخلايا عند تفاعله مع الربيطة الخاصة به، جالاكتين-9 . ^{[ 46 ] [ 38 ]}
• VISTA : اختصار لـ V-domain Ig suppressor of T cell activation، يُعبر عن VISTA بشكل أساسي على الخلايا المكونة للدم ^{[ 47 ]،} لذا فإن التعبير المستمر عن VISTA على الكريات البيضاء داخل الأورام قد يسمح بحجب VISTA بفعالية عبر نطاق واسع من الأورام الصلبة. ^{[ 48 ] [ 38 ]}
• يُعدّ كلٌّ من SIGLEC7 (الليكتين 7 المرتبط بحمض السياليك من نوع الغلوبولين المناعي، ويُعرف أيضًا باسم CD328) و SIGLEC9 (الليكتين 9 المرتبط بحمض السياليك من نوع الغلوبولين المناعي، ويُعرف أيضًا باسم CD329) بروتينين موجودين على سطح خلايا مناعية متنوعة، بما في ذلك الخلايا القاتلة الطبيعية والبلعميات ( SIGLEC7 )، والعدلات والبلعميات والخلايا المتغصنة والخلايا التائية المنشطة ( SIGLEC9 ). ^{[ 49 ]} يُثبّط كلٌّ من SIGLEC7 وSIGLEC9 الوظيفة المناعية لهذه الخلايا عن طريق الارتباط بحمض السياليك الطرفي الموجود على السكريات التي تُغطي سطح الخلايا. ^{[ 50 ] [ 51 ]}

تُعرف الأدوية أو الأدوية المرشحة التي تثبط/تمنع جزيئات نقاط التفتيش المناعية باسم مثبطات نقاط التفتيش المناعية ؛ ويُشار إلى هذه الفكرة غالبًا باسم حجب نقاط التفتيش المناعية (ICB)، أو ببساطة حجب نقاط التفتيش المناعية. ^{[ 52 ]} أحدثت مثبطات نقاط التفتيش المناعية ثورة في مجال علم الأورام، إذ تُطلق استجابات الخلايا التائية المضادة للأورام الموجودة مسبقًا والتي تتعرف على مستضدات الورم، وذلك عن طريق تعطيل إشارات الخلايا التائية المثبطة المشتركة المذكورة سابقًا. ^{[ 53 ]} ومن بين أنواع العلاج المناعي للسرطان المختلفة، كان لحجب نقاط التفتيش المناعية التأثير الأوسع نطاقًا، لقدرته على تحفيز استجابات طويلة الأمد ومستدامة عبر أنواع متعددة من السرطان (مثل سرطان الجلد، وسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة، وسرطان الخلايا الكلوية، وغيرها). ^{[ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]} شهدت أدوية مثبطات نقاط التفتيش نموًا في الأبحاث الصيدلانية المتعلقة بالسرطان من قبل شركات مثل بريستول مايرز سكويب، وميرك ، وميرك كيه جي إيه إيه، وروتش، وأسترازينيكا . ^{[ 58 ]}