بروتين موت الخلايا المبرمج 1

📅 آخر تحديث: ٢٠ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٠ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

بروتين موت الخلايا المبرمج 1 (PD-1) ( CD279 ، مجموعة التمايز 279) هو بروتين يُشفَّر في الإنسان بواسطة جين PDCD1 . [ 5 ] [ 6 ] يُعد PD-1 مستقبلًا سطحيًا على الخلايا التائية والبائية، وله دور في تنظيم استجابة الجهاز المناعي لخلايا الجسم عن طريق تثبيط الجهاز المناعي وتعزيز تحمل الذات من خلال كبح النشاط الالتهابي للخلايا التائية . هذا يمنع أمراض المناعة الذاتية ، ولكنه قد يمنع أيضًا الجهاز المناعي من قتل الخلايا السرطانية. [ 7 ]

يُعدّ PD-1 نقطة تفتيش مناعية ، ويحمي من أمراض المناعة الذاتية عبر آليتين. أولاً، يُعزز موت الخلايا المبرمج ( الاستماتة ) للخلايا التائية النوعية للمستضد في العقد اللمفاوية . ثانياً، يُقلل من الاستماتة في الخلايا التائية التنظيمية (الخلايا التائية المضادة للالتهاب والمثبطة). [ 8 ] [ 9 ]

مثبطات PD-1 ، وهي فئة جديدة من الأدوية التي تمنع PD-1، تنشط الجهاز المناعي لمهاجمة الأورام وتستخدم لعلاج أنواع معينة من السرطان. [ 7 ] [ 10 ]

PD-1 هو مستقبل سطح الخلية الذي ينتمي إلى عائلة الغلوبولين المناعي ويتم التعبير عنه على الخلايا التائية والخلايا الأولية البائية . [ 6 ] يرتبط PD-1 باثنين من الروابط ، PD-L1 و PD-L2 .

اكتشاف

في دراسةٍ للجينات المشاركة في موت الخلايا المبرمج ، اكتشف ياسوماسا إيشيدا وتاسوكو هونجو وزملاؤهما في جامعة كيوتو عام 1992 جين PD-1 وأطلقوا عليه هذا الاسم. [ 11 ] [ 12 ] وفي عام 1999، أثبتت المجموعة نفسها أن الفئران التي تم فيها تثبيط جين PD-1 كانت أكثر عرضةً للإصابة بأمراض المناعة الذاتية، ومن ثم استنتجوا أن PD-1 هو مُنظِّم سلبي للاستجابات المناعية. [ 12 ]

في عام 2025، كان ياسوماسا إيشيدا جزءًا من فريق اكتشف أن PD-1، بالإضافة إلى الرابط خارج الخلوي الخاص به "PD-L1" (وهو الاسم الذي يُطلق على الجين السلف الوحيد لكل من جيني PD-L1 وPD-L2 في رباعيات الأطراف) والفوسفاتازات الرابطة للذيل السيتوبلازمي SHP-1 وSHP-2، وأنماط تفاعلها، محفوظة جيدًا في التطور عبر الفقاريات الفكية (بدءًا من مستوى أسماك القرش) (الشكل 2). [ 13 ] وقد أكد هذا نتائج جزئية توصل إليها باحثون آخرون. [ 14 ] [ 15 ]

بناء

هذا الشكل هو ملخص لنتائج دراسة كوندو وآخرون (2025) المنشورة في مجلة Front Immunol، المجلد 16، الصفحات 1573-1492. (أ) وجود PD-1، وربيطاته PD-L1 وPD-L2، والفوسفاتازات SHP-1 وSHP-2 وSHP-2-like (SHP-2L) في الفقاريات الفكية النموذجية، بما في ذلك أسماك القرش، والأسماك شعاعية الزعانف، والبرمائيات، والثدييات. في الأسماك، يُشار إلى النسخة الأصلية من PD-L1/PD-L2 باسم "PD-L1". (ب) التفاعلات الجزيئية المحفوظة بين PD-1 وPD-L1 (رقم الوصول في قاعدة بيانات البروتينات 4ZQK): تشكل بقايا Y68 وK78 في PD-1 البشري روابط هيدروجينية مع بقايا F19 وD122 في PD-L1، وهي تفاعلات محفوظة عبر الأنواع وتنطبق أيضًا على PD-L2. (ج) تميز بقايا فريدة في نطاق IgC الخاص بـ PD-L2 (ذرات الكربون باللون الأصفر) هذا النطاق عن PD-L1 (رقم الوصول في بنك بيانات البروتين 3BP5). ومن الجدير بالذكر أن البقايا N189 وS191 تشكل موقعًا للارتباط بالجليكوزيل، بينما تشكل البقية L150، بالإضافة إلى البقايا العطرية في الموضعين 166 و174، بنية سطحية فريدة ذات وظيفة غير معروفة حاليًا.
الشكل 2. تطور PD-1 والجزيئات المتفاعلة معه

PD-1 هو بروتين غشائي من النوع الأول يتكون من 288 حمضًا أمينيًا . ينتمي PD-1 إلى عائلة CD28 / CTLA-4 الموسعة من منظمات الخلايا التائية . [ 11 ] يتضمن تركيب البروتين نطاق IgV خارج الخلية، يليه منطقة عابرة للغشاء وذيل داخل الخلية. يحتوي الذيل داخل الخلية على موقعي فسفرة يقعان ضمن وحدة تثبيط تعتمد على التيروزين في مستقبلات المناعة ووحدة تبديل تعتمد على التيروزين في مستقبلات المناعة، مما يشير إلى أن PD-1 ينظم إشارات مستقبلات الخلايا التائية (TCR) سلبًا . [ 11 ] [ 16 ] يتوافق هذا مع ارتباط فوسفاتازات SHP-1 و SHP-2 بالذيل السيتوبلازمي لـ PD-1 عند ارتباطه بالرابط. بالإضافة إلى ذلك، يؤدي ارتباط PD-1 إلى زيادة تنظيم إنزيمات E3 يوبيكويتين ليغاز CBL-b وc-CBL التي تحفز بدورها خفض تنظيم مستقبلات الخلايا التائية. [ 17 ] [ 18 ] يتم التعبير عن PD-1 على سطح الخلايا التائية المنشطة والخلايا البائية والخلايا البلعمية ، [ 19 ] مما يشير إلى أنه بالمقارنة مع CTLA-4، فإن PD-1 ينظم الاستجابات المناعية بشكل سلبي على نطاق أوسع.

الروابط

يرتبط PD-1 باثنين من الروابط ، هما PD-L1 و PD-L2 ، وهما من عائلة B7 . [ 20 ] [ 21 ] يزداد مستوى بروتين PD-L1 على سطح البلاعم والخلايا المتغصنة استجابةً للمعالجة بـ LPS و GM-CSF ، وعلى الخلايا التائية والبائية عند تنشيط مستقبلات الخلايا التائية والبائية، بينما في الفئران غير المحفزة، يمكن الكشف عن mRNA الخاص بـ PD-L1 في القلب والرئة والغدة الزعترية والطحال والكلى. [ 20 ] [ 22 ] يُعبر عن PD-L1 على جميع سلالات الخلايا السرطانية تقريبًا في الفئران، بما في ذلك ورم النخاع العظمي PA1، وورم الخلايا البدينة P815، وورم الميلانوما B16 عند المعالجة بـ IFN-γ . [ 23 ] [ 24 ] أما التعبير عن PD-L2 فهو أكثر تحديدًا، ويُعبر عنه بشكل رئيسي بواسطة الخلايا المتغصنة وعدد قليل من سلالات الخلايا السرطانية. [ 21 ]

وظيفة

تشير عدة أدلة إلى أن PD-1 وروابطه تُثبّط الاستجابات المناعية. فقد أظهرت الدراسات أن الفئران المُعدّلة وراثيًا التي تفتقر إلى PD-1 تُصاب بالتهاب كبيبات الكلى الشبيه بالذئبة واعتلال عضلة القلب التوسعي على التوالي، وذلك في سلالتي الفئران C57BL/6 وBALB/c. [ 25 ] [ 26 ] في المختبر، يؤدي علاج الخلايا التائية المُحفّزة بمضاد CD3 باستخدام PD-L1-Ig إلى انخفاض تكاثر الخلايا التائية وإفراز الإنترفيرون غاما (IFN-γ). [ 20 ] يُعدّ IFN-γ سيتوكينًا رئيسيًا مُحفّزًا للالتهاب، يُعزّز النشاط الالتهابي للخلايا التائية. كما ارتبط انخفاض تكاثر الخلايا التائية بانخفاض إفراز الإنترلوكين-2 (IL-2)، وتشير هذه البيانات مجتمعةً إلى أن PD-1 يُثبّط استجابات الخلايا التائية. [ 27 ]

تشير التجارب التي استخدمت الخلايا المتغصنة المحولة وراثيًا بـ PD-L1 وخلايا CD4 + و CD8 + التائية المعدلة وراثيًا (Tg) التي تعبر عن PD-1 إلى أن خلايا CD8 + التائية أكثر عرضة للتثبيط بواسطة PD-L1، على الرغم من أن هذا قد يعتمد على قوة إشارات مستقبلات الخلايا التائية (TCR). وتماشيًا مع دورها في التنظيم السلبي لاستجابات خلايا CD8 + التائية، أظهرت مجموعة رافي أحمد، باستخدام نموذج ناقل فيروسي لعدوى مزمنة بفيروس التهاب السحايا اللمفاوي المشيمي (LCMV) ، أن تفاعل PD-1-PD-L1 يثبط تنشيط وتكاثر واكتساب وظائف فعالة لخلايا CD8 + التائية النوعية للفيروس، وهو ما يمكن عكسه عن طريق حجب تفاعل PD-1-PD-L1. [ 28 ]

يُثبّط التعبير عن PD-L1 على الخلايا السرطانية النشاط المضاد للأورام من خلال ارتباطه بـ PD-1 على الخلايا التائية الفعالة. [ 23 ] [ 24 ] يرتبط التعبير عن PD-L1 على الأورام بانخفاض معدل البقاء على قيد الحياة في سرطان المريء والبنكرياس وأنواع أخرى من السرطانات، مما يُبرز هذا المسار كهدف للعلاج المناعي. [ 7 ] [ 29 ] يُحفّز تنشيط PD-1، المُعبَّر عنه على الخلايا الوحيدة والذي يزداد تعبيره عند تنشيطها، بواسطة الرابط الخاص به PD-L1، إنتاج IL-10 الذي يُثبّط وظيفة الخلايا التائية CD4. [ 30 ]

في الفئران، يُحفَّز التعبير عن هذا الجين في الغدة الزعترية عند حقن الأجسام المضادة لـ CD3، وتخضع أعداد كبيرة من الخلايا التائية للموت المبرمج . وقد أصيبت الفئران التي تفتقر إلى هذا الجين، والتي تم تربيتها على خلفية BALB/c، باعتلال عضلة القلب التوسعي ، ونفقت نتيجة قصور القلب الاحتقاني . تشير هذه الدراسات إلى أن ناتج هذا الجين قد يكون مهمًا أيضًا في وظيفة الخلايا التائية، ويساهم في الوقاية من أمراض المناعة الذاتية . [ 6 ]

يُعدّ فرط التعبير عن PD1 على الخلايا التائية CD8+ أحد مؤشرات استنفاد الخلايا التائية (كما في حالات العدوى المزمنة أو السرطان). [ 7 ] [ 31 ]

الأهمية السريرية

سرطان

التعبير عن PD-L1 بواسطة الكيمياء المناعية الكروموجينية في حالات سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة ، مما يدل على مستويات بروتين PD-L1 السلبية (A) والمنخفضة (B) والعالية (C) [ 32 ].

يُعبر عن PD-L1، وهو ربيطة مثبطة للمناعة لـ PD-1، بكثافة في العديد من أنواع السرطان؛ ودور PD-1 في التهرب المناعي للسرطان راسخ. [ 33 ] [ 34 ] [ 7 ] ويجري تطوير أجسام مضادة وحيدة النسيلة تستهدف PD-1 لتعزيز جهاز المناعة ، وذلك لعلاج السرطان . [ 7 ] [ 35 ] ويمكن لتثبيط التفاعل بين PD-1 وPD-L1 أن يعزز استجابات الخلايا التائية في المختبر ، وأن يُسهم في النشاط المضاد للأورام في الدراسات قبل السريرية. ويُعرف هذا بحصار نقاط التفتيش المناعية .

يُعبَّر عن PD-1 بشكل طبيعي في بعض الخلايا السرطانية، مثل خلايا سرطان الجلد، حيث يُعزز نمو الورم بشكل مستقل عن الجهاز المناعي. ويؤدي تثبيط PD-1 الموجود في الخلايا السرطانية إلى كبح نمو الورم، بينما يؤدي فرط التعبير عنه أو ارتباطه بـ PD-L1 إلى تعزيز قدرة الخلايا السرطانية على تكوين الأورام. [ 36 ]

برز العلاج المركب باستخدام كلٍ من مضادات PD-1 ومضادات CTLA4 كعلاج مهم للأورام في مجال تثبيط نقاط التفتيش المناعية . وقد ثبت أن تأثير كلا الجسمين المضادين أكثر فعالية من تأثير أي منهما على حدة، ولا يبدو أن هناك تكرارًا بينهما. [ 7 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] يؤدي العلاج بمضادات CTLA4 إلى تعزيز الاستجابة المناعية المعتمدة على الخلايا التائية النوعية للمستضد، بينما يبدو أن مضادات PD-1 تعيد تنشيط قدرة الخلايا التائية CD8+ على تحليل الخلايا السرطانية. [ 7 ] [ 40 ] [ 41 ]

أظهرت التجارب السريرية فعالية العلاج المركب في تقليص حجم الورم لدى المرضى الذين لا يستجيبون للعلاج الأحادي بمثبطات مشتركة، على الرغم من ازدياد مستويات السمية الناتجة عن العلاج بمضادات CTLA-4. [ 42 ] وقد أدى الجمع بين PD-1 وCTLA-4 إلى زيادة عدد خلايا CD8+ T التي تتسلل بنشاط إلى نسيج الورم بما يصل إلى عشرة أضعاف. [ 40 ] افترض الباحثون أن ارتفاع مستويات تسلل خلايا CD8+ T يعود إلى أن مضادات CTLA-4 تثبط تحول خلايا CD4 T إلى خلايا T التنظيمية، كما أنها تقلل من تثبيط الخلايا التنظيمية بواسطة مضادات PD-1. وقد عزز هذا المزيج استجابة التهابية أقوى للورم، مما أدى إلى تقليص حجم السرطان. ومؤخرًا، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في أكتوبر 2015 على علاج مركب يجمع بين مضادات CTLA-4 ( إيبيليموماب ) ومضادات PD-1 ( نيفولوماب ). [ 43 ]

لا تزال العوامل الجزيئية والمستقبلات اللازمة لجعل الورم متقبلاً للعلاج المضاد لـ PD-1 غير معروفة. يلعب التعبير عن PD-L1 على سطح الخلايا السرطانية دورًا هامًا. كانت الأورام الإيجابية لـ PD-L1 أكثر عرضة للاستجابة للعلاج المركب بمقدار الضعف. [ 43 ] [ 42 ] ومع ذلك، فإن المرضى الذين يعانون من أورام سلبية لـ PD-L1 لديهم أيضًا استجابة محدودة للعلاج المضاد لـ PD-1، مما يدل على أن التعبير عن PD-L1 ليس عاملًا حاسمًا في فعالية العلاج. [ 43 ]

يرتبط ارتفاع معدل الطفرات في الورم بزيادة فعالية العلاج المضاد لـ PD-1. في التجارب السريرية، كان لدى المرضى الذين استفادوا من هذا العلاج أنواع من السرطان، مثل سرطان الجلد وسرطان المثانة وسرطان المعدة، والتي كان متوسط ​​عدد الطفرات فيها أعلى من المرضى الذين لم يستجيبوا للعلاج. مع ذلك، لا تزال العلاقة بين ارتفاع معدل الطفرات في الورم والفعالية السريرية لحجب المناعة PD-1 غير مؤكدة. [ 43 ]

تم منح جائزة نوبل في الطب لعام 2018 إلى جيمس بي أليسون وتاسوكو هونجو "لاكتشافهما علاج السرطان عن طريق تثبيط التنظيم المناعي السلبي".

العلاجات المضادة لـ PD-1

تم تطوير عدد من عوامل العلاج المناعي للسرطان التي تستهدف مستقبل PD-1.

أظهر أحد هذه الأدوية المضادة لـ PD-1، وهو نيفولوماب (أوبديفو - بريستول مايرز سكويب )، استجابات كاملة أو جزئية في سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة، وسرطان الجلد، وسرطان الخلايا الكلوية، وذلك في تجربة سريرية شملت 296 مريضًا. [ 44 ] ولم يُظهر سرطان القولون والبنكرياس أي استجابة. تمت الموافقة على نيفولوماب (أوبديفو، بريستول مايرز سكويب) في اليابان في يوليو 2014، ومن قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في ديسمبر 2014 لعلاج سرطان الجلد النقيلي .

حصل دواء بيمبروليزوماب (كيترودا، MK-3475، من إنتاج شركة ميرك)، الذي يستهدف أيضًا مستقبلات PD-1، على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في سبتمبر 2014 لعلاج سرطان الجلد النقيلي . وأصبح بيمبروليزوماب متاحًا لمرضى سرطان الجلد المتقدم في المملكة المتحدة عبر برنامج الوصول المبكر للأدوية (EAMS) في مارس 2015. ويُستخدم حاليًا في التجارب السريرية في الولايات المتحدة لعلاج سرطان الرئة، وسرطان الغدد الليمفاوية، وورم المتوسطة. وقد حقق نجاحًا ملحوظًا مع آثار جانبية قليلة. [ 7 ] ويقع على عاتق الشركة المصنعة للدواء تقديم طلب إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للحصول على الموافقة على استخدامه في هذه الأمراض. وفي 2 أكتوبر 2015، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على بيمبروليزوماب لعلاج مرضى سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المتقدم (النقيل) الذين تفاقم مرضهم بعد تلقي علاجات أخرى. [ 45 ]

توريباليماب هو جسم مضاد أحادي النسيلة بشري من نوع IgG4 ضد PD-1 تمت الموافقة عليه في الصين عام 2018 وفي الولايات المتحدة عام 2023. [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ]

تشمل الأدوية التي لا تزال قيد التطوير في المراحل المبكرة والتي تستهدف مستقبلات PD-1 ( مثبطات نقاط التفتيش المناعية ) دواء بيديليزوماب (CT-011، من شركة كيور تك) ودواء BMS-936559 (من شركة بريستول مايرز سكويب). ويستهدف كل من دواء أتيزوليزوماب (MPDL3280A، من شركة روش) ودواء أفيلوماب ( من شركة ميرك كيه جي إيه إيه، دارمشتات، ألمانيا، وشركة فايزر ) مستقبل PD-L1 المماثل.

دراسات على الحيوانات

فيروس العوز المناعي البشري

قد تُعزز الأدوية التي تستهدف PD-1، بالاشتراك مع مستقبلات نقاط التفتيش المناعية السلبية الأخرى، مثل ( TIGIT )، الاستجابات المناعية و/أو تُسهّل القضاء على فيروس نقص المناعة البشرية . [ 49 ] [ 50 ] تُظهر الخلايا اللمفاوية التائية ارتفاعًا في التعبير عن PD-1 في حالات العدوى المزمنة بفيروس نقص المناعة البشرية. [ 51 ] يتوافق ارتفاع مستوى مستقبلات PD-1 مع استنفاد مجموعات الخلايا التائية السامة CD8+ والخلايا التائية المساعدة CD4+ الخاصة بفيروس نقص المناعة البشرية، والتي تُعدّ حيوية في مكافحة الفيروس. وقد أدى الحصار المناعي لـ PD-1 إلى استعادة النمط الظاهري الالتهابي للخلايا التائية، وهو ضروري لمكافحة تطور المرض. [ 51 ]

مرض الزهايمر

يؤدي تثبيط PD-1 إلى تقليل لويحات الأميلويد بيتا الدماغية وتحسين الأداء الإدراكي لدى الفئران. [ 52 ] وقد أدى التثبيط المناعي لـ PD-1 إلى استجابة مناعية تعتمد على الإنترفيرون غاما، والتي استقطبت البلاعم المشتقة من الخلايا الوحيدة إلى الدماغ، والتي كانت قادرة بدورها على إزالة لويحات الأميلويد بيتا من الأنسجة. وتبين أن تكرار إعطاء مضادات PD-1 ضروري للحفاظ على التأثيرات العلاجية. تُعد ألياف الأميلويد مثبطة للمناعة، وقد تأكدت هذه النتيجة بشكل منفصل من خلال دراسة تأثيرات هذه الألياف في الأمراض العصبية الالتهابية. [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] يُعاكس PD-1 تأثيرات هذه الألياف عن طريق تعزيز النشاط المناعي وتحفيز مسار مناعي يسمح بإصلاح الدماغ. [ 52 ]

مراجع

  1. 1 2 3 ENSG00000276977 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000188389، ENSG00000276977 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000026285 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ^ شينوهارا تي، تانيواكي إم، إيشيدا واي، كاوايتشي إم، هونجو تي (أكتوبر 1994). “البنية والتوطين الصبغي لجين PD-1 البشري (PDCD1)”. علم الجينوم . 23 (3): 704–6 . دوى : 10.1006/geno.1994.1562 . بميد 7851902 . 
  6. 1 2 3 "Entrez Gene: PDCD1 موت الخلايا المبرمج 1" .
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 سين إن إل، تينغ إم دبليو، موك تي إس، سو آر إيه (ديسمبر 2017). "المقاومة المكتسبة والجديدة لاستهداف نقاط التفتيش المناعية". مجلة لانسيت للأورام . 18 (12): e731 –e741. doi : 10.1016/s1470-2045(17)30607-1 . PMID 29208439 . 
  8. ↑ فرانسيسكو إل إم، سيج بي تي، شارب إيه إتش (يوليو 2010). " مسار PD-1 في التحمل المناعي والمناعة الذاتية" . مراجعات المناعة . 236 : 219-242 . doi : 10.1111/j.1600-065X.2010.00923.x . PMC 2919275. PMID 20636820 .  
  9. ↑ فايف بي تي، بوكن كي إي (يناير 2011). "دور مسار PD-1 في المناعة الذاتية والتسامح المحيطي". حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 1217 (1): 45-59 . Bibcode : 2011NYASA1217...45F . doi : 10.1111/j.1749-6632.2010.05919.x . PMID 21276005. S2CID 23843848 .  
  10. ↑ لوفتوس ب (16 نوفمبر 2014). "دواء جديد من بريستول-مايرز ساعد مرضى سرطان الجلد في تجربة سريرية على العيش لفترة أطول" . صحيفة وول ستريت جورنال . تم الاطلاع عليه بتاريخ 24 نوفمبر 2014 .
  11. 1 2 3 إيشيدا واي، أغاتا واي، شيباهارا كيه، هونجو تي (نوفمبر 1992). "التعبير المُستحث عن PD-1، وهو عضو جديد في عائلة جينات الغلوبولين المناعي، عند موت الخلايا المبرمج" . مجلة EMBO . 11 (11): 3887-95 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1992.tb05481.x . PMC 556898. PMID 1396582 .  
  12. 1 2 باردهان ك، أناغنوستو ت، بوسيوتيس ف.أ. (2016). " مسار PD1:PD-L1/2 من الاكتشاف إلى التطبيق السريري" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 7 : 550. doi : 10.3389/fimmu.2016.00550 . PMC 5149523. PMID 28018338 .  
  13. ↑ كوندو ر، كوندو ك، نابيشيما ك، نيشيكيمي أ، إيشيدا ي، شيجيوكا ت، وآخرون . (28-05-2025). "يُحفظ PD-1 من أسماك القرش إلى البشر: رؤى جديدة حول تطور PD-1 وPD-L1 وPD-L2 وSHP-2" . مجلة فرونتيرز إن إيمونولوجي . 16 1573492. doi : 10.3389/fimmu.2025.1573492 . PMC 12151841. PMID 40503235 .   
  14. ↑ هو سي بي، هوانغ سي، وانغ جيه، هونغ واي، فان دي دي، تشين واي، وآخرون . (سبتمبر 2023). "استغلال محور نقطة التفتيش PD-L1/BTLA للهروب المناعي البكتيري عن طريق كبح المناعة التكيفية التي تبدأها الخلايا التائية CD8+ في أسماك الزيبرا". مجلة علم المناعة . 211 (5): 816-835 . doi : 10.4049/jimmunol.2300217 . PMID 37486225 .  
  15. ↑ كوينيو إس إم، كلارك تي، بينغتين إي، راست جيه بي، أوتا واي، فلاينيك إم، وآخرون . (13 نوفمبر 2024). " تنوع استثنائي لعائلة CD28/CTLA4 عبر الفقاريات الفكية" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 15 1501934. doi : 10.3389/fimmu.2024.1501934 . PMC 11599192. PMID 39606244 .   
  16. ↑ بلانك سي، ماكينسن أ (مايو 2007). "مساهمة مسار PD-L1/PD-1 في استنزاف الخلايا التائية: تحديث حول الآثار المترتبة على العدوى المزمنة وتهرب الورم" . علم المناعة السرطانية، العلاج المناعي . 56 (5): 739-45 . doi : 10.1007/s00262-006-0272-1 . PMC 11030209. PMID 17195077. S2CID 11384162 .   
  17. ↑ كارواكز ك، بريكوجن س، ماكدونالد د، آرس ف، بينيت س ل، كولينز م، وآخرون . (أكتوبر 2011). "يساهم التحفيز المشترك لـ PD-L1 في خفض تنظيم مستقبلات الخلايا التائية CD8+ الناتج عن ارتباط الربيطة" . مجلة EMBO للطب الجزيئي . 3 (10): 581-92 . doi : 10.1002/emmm.201100165 . PMC 3191120. PMID 21739608 .   
  18. ↑ غافالي إس، ليو جيه، لي إكس، باولينو إم (أكتوبر 2021). "اليوبيكويتين في تنشيط الخلايا التائية وتثبيط نقاط التفتيش: آفاق جديدة للعلاج المناعي الموجه للسرطان" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 22 (19) 10800. doi : 10.3390/ijms221910800 . PMC 8509743. PMID 34639141 .  
  19. ↑ أغاتا واي، كاواساكي إيه، نيشيمورا إتش، إيشيدا واي، تسوباتا تي، ياغيتا إتش، وآخرون (مايو 1996). "التعبير عن مستضد PD-1 على سطح الخلايا اللمفاوية التائية والبائية المحفزة في الفئران". علم المناعة الدولي . 8 (5): 765-772 . doi : 10.1093/intimm/8.5.765 . PMID 8671665 .  
  20. 1 2 3 فريمان جي جي، لونغ إيه جيه، إيواي واي، بورك كيه، تشيرنوفا تي، نيشيمورا إتش، وآخرون . (أكتوبر 2000). "يؤدي ارتباط مستقبل PD-1 المثبط للمناعة بعضو جديد من عائلة B7 إلى تنظيم سلبي لتنشيط الخلايا اللمفاوية" . مجلة الطب التجريبي . 192 (7): 1027-34 . doi : 10.1084/jem.192.7.1027 . PMC 2193311. PMID 11015443 .   
  21. 1 2 لاتشمان واي، وود سي آر، تشيرنوفا تي، تشودري دي، بورد إم، تشيرنوفا آي، وآخرون (مارس 2001). "PD-L2 هو ربيطة ثانية لـ PD-1 ويُثبط تنشيط الخلايا التائية". علم المناعة الطبيعي . 2 (3): 261-268 . doi : 10.1038/85330 . PMID 11224527. S2CID 27659586 .   
  22. ^ يامازاكي تي، أكيبا إتش، إيواي إتش، ماتسودا إتش، أوكي إم، تانو واي، وآخرون . (نوفمبر 2002). "التعبير عن الموت المبرمج 1 بروابط بواسطة الخلايا التائية الفأرية و APC" . مجلة علم المناعة . 169 (10): 5538– 45. دوى : 10.4049/جيمونول.169.10.5538 . بميد 12421930 .  
  23. 1 2 إيواي واي، إيشيدا إم، تاناكا واي، أوكازاكي تي، هونجو تي، ميناتو إن (سبتمبر 2002). "دور PD-L1 على الخلايا السرطانية في الهروب من الجهاز المناعي المضيف والعلاج المناعي للأورام عن طريق حجب PD-L1" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 99 (19): 12293-7 . Bibcode : 2002PNAS...9912293I . doi : 10.1073/pnas.192461099 . PMC 129438. PMID 12218188 .  
  24. 1 2 بلانك سي، براون آي، بيترسون إيه سي، سبيوتو إم، إيواي واي، هونجو تي، وآخرون . (فبراير 2004). "يُثبِّط PD-L1/B7H-1 المرحلة الفعالة من رفض الورم بواسطة الخلايا التائية CD8+ المعدلة وراثيًا لمستقبلات الخلايا التائية (TCR)" . أبحاث السرطان . 64 (3): 1140-1145 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-03-3259 . PMID 14871849 .  
  25. ↑ نيشيمورا هـ، نوز م، هياي هـ، ميناتو ن، هونجو ت (أغسطس 1999). "تطور أمراض المناعة الذاتية الشبيهة بالذئبة نتيجة تعطيل جين PD-1 الذي يرمز لمستقبل مناعي يحمل وحدة ITIM" . المناعة . 11 (2): 141-151 . doi : 10.1016/S1074-7613(00)80089-8 . PMID 10485649 . 
  26. ↑ نيشيمورا هـ، أوكازاكي ت، تاناكا ي، ناكاتاني ك، هارا م، ماتسوموري أ، وآخرون . (يناير 2001). "اعتلال عضلة القلب التوسعي المناعي الذاتي في الفئران التي تعاني من نقص مستقبلات PD-1". مجلة ساينس . 291 (5502): 319-322 . Bibcode : 2001Sci...291..319N . doi : 10.1126/science.291.5502.319 . PMID 11209085 .  
  27. ↑ كارتر إل، فوسر إل إيه، جوسيف جيه، فيتز إل، دينغ بي، وود سي آر، وآخرون . (مارس 2002). "يؤثر مسار تثبيط PD-1:PD-L على كل من الخلايا التائية CD4(+) وCD8(+) ويتم التغلب عليه بواسطة IL-2" . المجلة الأوروبية لعلم المناعة . 32 (3): 634-43 . doi : 10.1002/1521-4141(200203)32:3 < 634::AID-IMMU634 > 3.0.CO ; 2-9 . PMID 11857337 .  
  28. ↑ باربر دي إل، ويري إي جيه، ماسوبست دي، تشو بي، أليسون جيه بي، شارب إيه إتش، وآخرون . (فبراير 2006) . "استعادة وظيفة الخلايا التائية CD8 المستنفدة أثناء العدوى الفيروسية المزمنة". نيتشر . 439 (7077): 682-7 . Bibcode : 2006Natur.439..682B . doi : 10.1038/nature04444 . PMID 16382236. S2CID 205210800 .   
  29. ↑ أوهيغاشي واي، شو إم، يامادا واي، تسوروي واي، هامادا كيه، إيكيدا إن، وآخرون (أبريل 2005). "الأهمية السريرية لتعبير الليجاند 1 للموت المبرمج-1 والليجاند 2 للموت المبرمج-1 في سرطان المريء البشري" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 11 (8): 2947-53 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-04-1469 . PMID 15837746 .  
  30. ↑ سعيد إي. أ.، دوبوي إف. ب.، تراوتمان ل.، تشانغ ي.، شي ي.، الفار م.، وآخرون . (أبريل 2010). "إنتاج الإنترلوكين-10 بواسطة الخلايا الوحيدة المحفز بواسطة بروتين الموت المبرمج-1 يُضعف تنشيط الخلايا التائية المساعدة CD4+ أثناء الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية" . مجلة نيتشر الطبية . 16 (4): 452-459 . doi : 10.1038/nm.2106 . PMC 4229134. PMID 20208540 .   
  31. ↑ باوكن، ك. إي.، وويري ، إي. جيه. (2015). "التغلب على استنزاف الخلايا التائية في العدوى والسرطان" . اتجاهات في علم المناعة . 36 (4): 265-276 . doi : 10.1016/j.it.2015.02.008 . PMC 4393798. PMID 25797516 .  
  32. ↑ مولر تي، براون إم، ديتريش دي، أكتكين إس، هوفت إس، كريستيانسن جي، وآخرون . (أغسطس 2017). "PD-L1: مؤشر حيوي جديد للتنبؤ بسير المرض في سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة" . أونكوتارجت . 8 (32): 52889-52900 . doi : 10.18632/oncotarget.17547 . PMC 5581079. PMID 28881780 .   - "الشكل 1 - متاح بموجب ترخيص: Creative Commons Attribution 3.0 Unported"
  33. ↑ وانغ إكس، تينغ إف، كونغ إل، يو جيه (أغسطس 2016). "تعبير PD-L1 في السرطانات البشرية وعلاقته بالنتائج السريرية" . OncoTargets and Therapy . 9 : 5023-39 . doi : 10.2147/OTT.S105862 . PMC 4990391. PMID 27574444 .  
  34. ↑ غانديني إس، ماسي دي، ماندالا إم (أبريل 2016). "تعبير PD-L1 لدى مرضى السرطان الذين يتلقون أجسامًا مضادة لـ PD-1/PD-L1: مراجعة منهجية وتحليل تجميعي". المراجعات النقدية في علم الأورام/أمراض الدم . 100 : 88-98 . doi : 10.1016/j.critrevonc.2016.02.001 . PMID 26895815 . 
  35. ↑ ويبر ج (أكتوبر 2010). "بروتينات نقاط التفتيش المناعية: نموذج علاجي جديد للسرطان - خلفية ما قبل السريرية: حجب CTLA-4 وPD-1". ندوات في علم الأورام . 37 (5): 430-439 . doi : 10.1053/j.seminoncol.2010.09.005 . PMID 21074057 . 
  36. ↑ كليفيل إس، بوش سي، بارثيل إس آر، مولر إتش، شلابباخ سي، غينوفا إي، وآخرون . (سبتمبر 2015). "وظائف مستقبل PD-1 الذاتية في خلايا الورم الميلانيني تعزز نمو الورم" . مجلة Cell . 162 (6): 1242-1256 . doi : 10.1016/j.cell.2015.08.052 . PMC 4700833. PMID 26359984 .   
  37. ↑ هيربست آر إس، وسوريا جيه سي، وكوانيتز إم، وفاين جي دي، وحميد أو، وغوردون إم إس، وآخرون . (نوفمبر 2014). "المؤشرات التنبؤية للاستجابة للأجسام المضادة لـ PD-L1، MPDL3280A، لدى مرضى السرطان" . مجلة نيتشر . 515 (7528): 563-567 . Bibcode : 2014Natur.515..563H . doi : 10.1038/nature14011 . PMC 4836193. PMID 25428504 .   
  38. ↑ سنايدر أ، ماكاروف ف، مرغوب ت، يوان ج، زاريتسكي ج م، ديشارد أ، وآخرون . (ديسمبر 2014). " الأساس الجيني للاستجابة السريرية لحصار CTLA-4 في سرطان الجلد" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 371 (23): 2189-99 . doi : 10.1056/nejmoa1406498 . PMC 4315319. PMID 25409260 .   
  39. ↑ بوخبيندر إي آي، ديساي أ (فبراير 2016). "مسارات CTLA-4 وPD-1: أوجه التشابه والاختلاف وآثار تثبيطها" . المجلة الأمريكية لعلم الأورام السريري . 39 (1): 98-106 . doi : 10.1097/COC.0000000000000239 . PMC 4892769. PMID 26558876 .  
  40. 1 2 كوران إم إيه، مونتالفو دبليو، ياغيتا إتش، أليسون جيه بي (مارس 2010). "يؤدي الحصار المشترك لـ PD-1 وCTLA-4 إلى زيادة الخلايا التائية المتسللة وتقليل الخلايا التائية التنظيمية والخلايا النخاعية داخل أورام سرطان الجلد B16" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (9): 4275-80 . Bibcode : 2010PNAS..107.4275C . doi : 10.1073/pnas.0915174107 . PMC 2840093. PMID 20160101 .  
  41. ↑ سليوكوفسكي إم إكس، ميلمان آي (سبتمبر 2013). "العلاج بالأجسام المضادة في السرطان". مجلة ساينس . 341 (6151): 1192-1198 . رمز Bibcode : 2013Sci...341.1192S . doi : 10.1126/science.1241145 . PMID 24031011. S2CID 29830409 .  
  42. 1 2 تشين دي إس، ميلمان آي (يوليو 2013). "علم الأورام يلتقي بعلم المناعة: دورة السرطان والمناعة" . المناعة . 39 (1): 1-10 . doi : 10.1016/j.immuni.2013.07.012 . PMID 23890059 . 
  43. توباليان إس إل، تاوب جيه إم، أندرس آر إيه، باردول دي إم (مايو 2016). "المؤشرات الحيوية الموجهة بالآلية لتوجيه حجب نقاط التفتيش المناعية في علاج السرطان" . مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 16 ( 5): 275-287 . doi : 10.1038/nrc.2016.36 . PMC 5381938. PMID 27079802 .  
  44. ↑ توباليان إس إل، هودي إف إس، برامر جيه آر، جيتينجر إس إن، سميث دي سي، ماكديرموت دي إف، وآخرون . (يونيو 2012). "السلامة والفعالية والارتباطات المناعية للأجسام المضادة لـ PD-1 في علاج السرطان" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 366 (26): 2443-2454 . doi : 10.1056/NEJMoa1200690 . PMC 3544539. PMID 22658127 .   
  45. ↑ « إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على دواء كيترودا لعلاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المتقدم» . بيان صحفي صادر عن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . 2 أكتوبر 2015. مؤرشف من الأصل في 4 أكتوبر 2015.
  46. ↑ "توريباليماب - شركة شانغهاي جونشي للعلوم الحيوية - أديس إنسايت" . adisinsight.springer.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 25 أغسطس 2019 .
  47. ↑ كيم، إس جيه (2019). "توريباليماب: أول موافقة عالمية" . الأدوية . 79 (5): 573-578 . doi : 10.1007/s40265-019-01076-2 . PMID 30805896 . 
  48. ↑ «إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على استخدام توريباليماب-تي بي زد آي لعلاج سرطان البلعوم الأنفي» . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. 27 أكتوبر 2023.
  49. ↑ بوريتشيس ف، كوفمان دي إي (مارس 2012). "دور PD-1 في إمراضية فيروس نقص المناعة البشرية وكهدف للعلاج" . تقارير فيروس نقص المناعة البشرية/الإيدز الحالية . 9 (1): 81-90 . doi : 10.1007/s11904-011-0106-4 . PMC 3731769. PMID 22198819 .  
  50. ↑ تشيو جي إم، فوجيتا تي، ويب جي إم، بورويتز بي جيه، وو إتش إل، ريد جيه إس، وآخرون . (يناير 2016). "يُشير TIGIT إلى الخلايا التائية المُنهكة، ويرتبط بتطور المرض، ويُعد هدفًا لاستعادة المناعة في عدوى فيروس نقص المناعة البشرية وفيروس نقص المناعة القردي" . مجلة PLOS Pathogens . 12 (1) e1005349. doi : 10.1371/journal.ppat.1005349 . PMC 4704737. PMID 26741490 .   
  51. 1 2 فيلو، في.، شيتي، ر.د.، لارسون، م.، شانكار، إ.م. (فبراير 2015). "دور مسار التثبيط المشترك لـ PD-1 في عدوى فيروس نقص المناعة البشرية والخيارات العلاجية المحتملة" . علم الفيروسات الرجعية . 12 14. doi : 10.1186/s12977-015-0144-x . PMC 4340294. PMID 25756928 .  
  52. ١ ٢ باروخ ك، ديتشكوفسكا أ، روزنزويغ ن، تسيتسو-كامبيلي أ، شريف أ.م، ماتكوفيتش-ناتان أ، وآخرون . (فبراير ٢٠١٦). "حجب نقطة التفتيش المناعية PD-1 يقلل من الأمراض ويحسن الذاكرة في نماذج الفئران المصابة بمرض الزهايمر". مجلة نيتشر الطبية . ٢٢ (٢): ١٣٥-١٣٧ . doi : 10.1038/nm.4022 . PMID 26779813. S2CID 20699898 .   
  53. ↑ كورنيلاس إم بي، آدامز سي إم، سوبيل آر إيه، شتاينمان إل، روثبارد جيه بي (أبريل 2013). "ألياف الأميلويد المكونة من ببتيدات سداسية تُخفف الالتهاب العصبي" . مجلة ساينس ترانسليشنال ميديسين . 5 (179): 179ra42. doi : 10.1126/scitranslmed.3005681 . PMC 3684024. PMID 23552370 .  
  54. ↑ كورنيلاس إم بي، غصن إي إي، شارتنر جيه إم، بيكر جيه، روثبارد جيه جيه، نيغرين آر إس، وآخرون . (ديسمبر 2015). "تنشط ألياف الأميلويد الخلايا اللمفاوية B-1a لتخفيف أمراض الدماغ الالتهابية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 112 (49): 15016-23 . Bibcode : 2015PNAS..11215016K . doi : 10.1073 / pnas.1521206112 . PMC 4679000. PMID 26621719 .   
  55. ↑ كورنيلاس إم بي، شارتنر جيه إم، فاثمان سي جي، جاغر إيه، شتاينمان إل، روثبارد جيه بي (أغسطس 2014). " آليات عمل الببتيدات السداسية العلاجية المولدة للأميلويد في تحسين أمراض الدماغ الالتهابية" . مجلة الطب التجريبي . 211 (9): 1847-1856 . doi : 10.1084/jem.20140107 . PMC 4144739. PMID 25073790 .  

للمزيد من القراءة

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .