PTPN11

إنزيم فوسفاتاز التيروزين البروتيني غير المستقبل من النوع 11 (PTPN11)، المعروف أيضًا باسم فوسفاتاز التيروزين البروتيني 1D (PTP-1D)، أو فوسفاتاز-2 المحتوي على نطاق منطقة التماثل Src 2 (SHP-2)، أو فوسفاتاز التيروزين البروتيني 2C (PTP-2C)، هو إنزيم يُشفَّر في البشر بواسطة جين PTPN11 . ويُصنَّف PTPN11 ضمن فوسفاتاز التيروزين البروتيني (PTP) Shp2. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

يُعدّ PTPN11 أحد أفراد عائلة فوسفاتاز التيروزين البروتيني (PTP). تُعرف فوسفاتازات التيروزين البروتينية بأنها جزيئات إشارة تُنظّم مجموعة متنوعة من العمليات الخلوية، بما في ذلك نمو الخلايا، وتمايزها، ودورة الانقسام الخلوي، والتحوّل السرطاني . يحتوي هذا الفوسفاتاز البروتيني على نطاقين متجاورين من نطاقات Src homology-2، والتي تعمل كنطاقات ربط للفوسفوتيروزين وتتوسط تفاعل هذا الفوسفاتاز البروتيني مع ركائزه. يُعبّر عن هذا الفوسفاتاز البروتيني على نطاق واسع في معظم الأنسجة، ويلعب دورًا تنظيميًا في العديد من أحداث الإشارة الخلوية المهمة لمجموعة متنوعة من وظائف الخلايا، مثل التنشيط الميتوجيني، والتحكم الأيضي، وتنظيم النسخ، وهجرة الخلايا. تُعدّ الطفرات في هذا الجين سببًا لمتلازمة نونان، وكذلك لسرطان الدم النخاعي الحاد . ^{[ 7 ]}

التطور: على الرغم من فقدانها في القوارض والرئيسيات العليا، فإن معظم الفقاريات الفكية، بما في ذلك أسماك القرش، تمتلك جزيئًا قديمًا ثانيًا يشبه إلى حد كبير PTPN11 (SHP-2) وقد سُمي SHP-2L. ^{[ 8 ]} في أسماك الزيبرا، تتداخل القدرات الوظيفية لـ SHP-2 وSHP-2L. ^{[ 9 ]} يختلف SHP-2 وSHP-2L تمامًا عن SHP-1 (PTPN6). ^{[ 8 ]}

يشفر الجين PTPN11 إنزيم فوسفاتاز التيروزين البروتيني SHP2، الذي يتميز ببنية معيارية ضرورية لوظيفته التنظيمية في إشارات الخلية. يتكون SHP2 من نطاقين متتاليين من نطاقات Src homology 2 (SH2) في الطرف الأميني (N-SH2 و C-SH2)، يليهما نطاق فوسفاتاز التيروزين البروتيني المحفز (PTP) وذيل طرفي كربوكسيلي يحتوي على مواقع فسفرة التيروزين. ^{[ 10 ] [ 11 ]} في هيئته غير النشطة ذاتية التثبيط، يرتبط نطاق N-SH2 داخل الجزيء بالنطاق المحفز لـ PTP، مما يمنع وصول الركيزة إلى الموقع النشط. ^{[ 12 ] [ 11 ]} عند ارتباطه ببقايا الفوسفوتيروزيل على البروتينات المستهدفة، يخضع نطاق N-SH2 لتغير في بنيته يؤدي إلى تحرير نطاق PTP، وبالتالي تنشيط الإنزيم. ^{[ 12 ] [ 10 ] [ 11 ]} يتخذ النطاق التحفيزي نفسه طية محفوظة مميزة لبروتينات الفوسفاتاز التيروزينية الكلاسيكية، ويتميز بحلقة تحفيزية (حلقة WPD) تخضع لتغيرات بنيوية أثناء ارتباط الركيزة والتحفيز. ^{[ 12 ]} يسمح هذا الترتيب البنيوي لبروتين SHP2 بتنظيم مسارات الإشارات بدقة عن طريق إزالة الفسفرة بشكل انتقائي من الركائز المشاركة في نمو الخلايا وتمايزها وهجرتها. ^{[ 10 ]} يمكن أن تؤدي الطفرات التي تعطل التفاعل بين نطاقي N-SH2 وPTP إلى تنشيط مستمر أو خلل في بروتين SHP2، مما يؤدي إلى أمراض مثل متلازمة نونان وبعض أنواع اللوكيميا . ^{[ 13 ] [ 10 ]} تم توضيح البنية العامة من خلال دراسات بلورية متعددة، كاشفةً عن كل من حالتي التثبيط الذاتي والنشاط، مما يوفر نظرة ثاقبة لآلية تنظيمه ووظيفته في سياقات خلوية متنوعة. ^{[ 12 ] [ 11 ] [ 10 ]}

PTPN11 encodes SHP2, a ubiquitously expressed protein tyrosine phosphatase that plays an important role in regulating cell signaling pathways, most notably the RAS/MAPK cascade, which controls cell proliferation, differentiation, migration, and survival. SHP2 acts as a positive regulator of signal transduction by dephosphorylating specific phosphotyrosine residues on target proteins, thereby facilitating the propagation of growth factor and cytokine signals.^[12] During embryonic development, SHP2 is essential for the formation of the heart, blood cells, bones, and other tissues.^[13]Germline mutations in PTPN11 cause developmental disorders such as Noonan syndrome and LEOPARD syndrome, while somatic mutations are frequently implicated in hematologic malignancies and solid tumors by promoting aberrant activation of oncogenic pathways.^[14][15] In cancer, SHP2 can function as an oncogenic driver by sustaining RAS/RAF/MAPK signaling and supporting tumor cell growth and survival.^[16] Thus, PTPN11/SHP2 is a critical regulator of both normal cellular processes and disease states, with its dysregulation contributing to developmental syndromes and oncogenesis.

Missense mutations in the PTPN11 locus are associated with both Noonan syndrome and Leopard syndrome. At least 79 disease-causing mutations in this gene have been discovered.^[17]

وقد ثبت أن PTPN11 يتفاعل مع

المثبطات

• باتوبروتافيب
• SHP099 ^{[ 82 ]}
• سيتنيبروتافيب ^{[ 83 ]}
• Vociprotafib (RMC-4630) ^{[ 84 ]}

أوتاك

• SA-8 ^{[ 85 ]}

• GeneReviews/NCBI/NIH/UW دخول على متلازمة نونان