بروتين كيناز المنشط بالميتوجين

📅 آخر تحديث: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 6 صور
الموسوعة الحرة

إن كيناز البروتين المنشط بالميتوجين ( MAPK أو كيناز MAP ) هو نوع من كينازات البروتين المتخصصة بالسيرين/ثريونين، ويشارك في توجيه الاستجابات الخلوية لمجموعة متنوعة من المحفزات، مثل الميتوجينات ، والإجهاد الأسموزي ، والصدمة الحرارية ، والسيتوكينات الالتهابية . وهي تنظم وظائف الخلية، بما في ذلك التكاثر ، والتعبير الجيني ، والتمايز ، والانقسام الخلوي ، وبقاء الخلية، والاستماتة الخلوية . [ 1 ]

توجد كينازات MAP في حقيقيات النوى فقط، لكنها متنوعة إلى حد ما وتوجد في جميع الحيوانات والفطريات والنباتات، وحتى في مجموعة من حقيقيات النوى وحيدة الخلية.

تنتمي بروتينات كينازات البروتين المنشطة بالمايتوجين (MAPKs) إلى مجموعة كينازات CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK). أقرب البروتينات صلةً بـ MAPKs هي كينازات البروتين المعتمدة على السيكلين (CDKs). [ 2 ]

اكتشاف

كان ERK1 (MAPK3) أول بروتين كيناز مُنشَّط بالميتوجين يُكتشف في الثدييات. ولأن ERK1 وقريبه ERK2 (MAPK1) يشاركان في إشارات عوامل النمو، فقد أُطلق على هذه العائلة اسم "المُنشَّطة بالميتوجين". ومع اكتشاف أعضاء آخرين، حتى من كائنات حية بعيدة (مثل النباتات)، بات من الواضح أن هذا الاسم غير دقيق، إذ أن معظم بروتينات كيناز MAPK تشارك في الاستجابة لمحفزات الإجهاد اللاأحيائي الضارة المحتملة (مثل فرط التناضح، والإجهاد التأكسدي، وتلف الحمض النووي، وانخفاض التناضح، والعدوى، وغيرها). ولأن النباتات لا تستطيع "الهروب" من الإجهاد، فإن النباتات الأرضية تمتلك أكبر عدد من جينات MAPK لكل كائن حي تم اكتشافه على الإطلاق . وبالتالي، فإن دور كينازات ERK1/2 في الثدييات كمنظمات لتكاثر الخلايا ليس وظيفة عامة، بل وظيفة متخصصة للغاية.

الأنواع

تشترك معظم بروتينات كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين (MAPKs) في عدد من الخصائص، مثل التنشيط المعتمد على حدثي فسفرة ، وبنية مسار ثلاثية المستويات، ومواقع تعرف متشابهة على الركائز. هذه هي بروتينات كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين "الكلاسيكية". ولكن هناك أيضًا بعض الأنواع القديمة الشاذة من المجموعة المذكورة أعلاه، والتي لا تحتوي على مواقع فسفرة مزدوجة، وتشكل مسارات ثنائية المستويات فقط، وتفتقر إلى الخصائص المطلوبة لبروتينات كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين الأخرى لربط الركائز. يُشار إلى هذه الأنواع عادةً باسم بروتينات كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين "غير النمطية". [ 3 ] ولا يزال من غير الواضح ما إذا كانت بروتينات كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين غير النمطية تشكل مجموعة واحدة منفصلة عن بروتينات كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين الكلاسيكية.

تضم عائلة كينازات MAPK لدى الثدييات ثلاث عائلات فرعية:

  1. الكينازات المنظمة للإشارات خارج الخلية (ERKs)
  2. كينازات الطرف الأميني لـ c-Jun (JNKs)
  3. بروتينات كيناز p38 المنشطة بالميتوجين (p38s) [ 4 ] [ 5 ]

بشكل عام، يتم تنشيط ERKs بواسطة عوامل النمو والمحفزات الانقسامية ، بينما تعمل الضغوط الخلوية والسيتوكينات الالتهابية على تنشيط JNKs و p38s. [ 4 ]

التفعيل

بنية كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين ERK2 في شكله النشط، موضحة بالأشعة السينية. تظهر البقايا المفسفرة باللون الأحمر. تم إنشاء هذا الرسم بناءً على مدخل pdb 2ERK.

تكون بروتينات كيناز المنشطة بالميتوجين غير نشطة تحفيزيًا في حالتها الأساسية. ولكي تصبح نشطة، فإنها تتطلب عمليات فسفرة (قد تكون متعددة) في حلقات التنشيط الخاصة بها. ويتم ذلك بواسطة إنزيمات متخصصة من مجموعة بروتينات كيناز STE. وبهذه الطريقة، يمكن لديناميكيات البروتين أن تحفز تغييرًا في بنيته عبر التغاير الفراغي بعيد المدى .

في حالة كينازات MAP الكلاسيكية، تحتوي حلقة التنشيط على نمط TxY (ثريونين-x-تيروسين) المميز (TEY في ERK1 و ERK2 لدى الثدييات ، وTDY في ERK5 ، وTPY في JNKs ، و TGY في كينازات p38 ) الذي يتطلب فسفرة كل من بقايا الثريونين والتيروسين لتثبيت نطاق الكيناز في هيئة تحفيزية فعالة. في الجسم الحي وفي المختبر ، غالبًا ما تسبق فسفرة التيروسين فسفرة الثريونين، على الرغم من إمكانية حدوث فسفرة أي من البقايا في غياب الأخرى.

تُنفَّذ عملية الفسفرة الحلقية المزدوجة هذه (التي اقتُرح أن تكون توزيعية أو متتابعة، اعتمادًا على البيئة الخلوية) بواسطة أفراد عائلة بروتين كيناز Ste7، المعروفة أيضًا باسم كينازات MAP2 . وتُنشَّط كينازات MAP2 بدورها عن طريق الفسفرة، بواسطة عدد من كينازات السيرين-ثريونين المختلفة ( كينازات MAP3 ). ونظرًا لأن كينازات MAP2 تُظهر نشاطًا ضئيلًا جدًا على الركائز الأخرى غير كيناز MAPK الخاص بها، فإن مسارات MAPK الكلاسيكية تُشكِّل مسارات متعددة المستويات، ولكنها خطية نسبيًا. ويمكن لهذه المسارات نقل المحفزات بكفاءة من غشاء الخلية (حيث يتم تنشيط العديد من كينازات MAP3) إلى النواة (حيث لا يُسمح بدخول سوى كينازات MAPK) أو إلى العديد من الأهداف الخلوية الأخرى.

بالمقارنة مع مسارات MAPK الكلاسيكية ثلاثية المستويات، يبدو أن بعض كينازات MAPK غير النمطية تمتلك نظامًا أقدم ثنائي المستويات. وقد تبين مؤخرًا أن ERK3 (MAPK6) و ERK4 (MAPK4) يتم فسفرتهما مباشرةً، وبالتالي تنشيطهما بواسطة كينازات PAK (المرتبطة بكينازات MAP3 الأخرى). [ 6 ] وعلى عكس كينازات MAPK الكلاسيكية، لا تتطلب هذه الكينازات غير النمطية سوى بقايا واحدة في حلقات التنشيط الخاصة بها ليتم فسفرتها. ولا تزال تفاصيل تنشيط NLK و ERK7 (MAPK15) غير معروفة.

يتم تعطيل بروتينات كينازات البروتين المنشطة بالمايتوجين (MAPKs) بواسطة عدد من الفوسفاتازات . ومن بين هذه الفوسفاتازات، تُعدّ فوسفاتازات كينازات البروتين المنشطة بالمايتوجين (MKPs) عائلةً محفوظةً للغاية من الفوسفاتازات المتخصصة، وهي مجموعة فرعية من الفوسفاتازات ثنائية التخصص (DUSPs). [ 7 ] وكما يوحي اسمها، فإن هذه الإنزيمات قادرة على تحليل الفوسفات من كلٍّ من بقايا الفوسفوتيروسين والفوسفوتريونين. ولأن إزالة أيٍّ من مجموعتي الفوسفات تُقلّل بشكلٍ كبير من نشاط MAPK، مما يُؤدي فعليًا إلى إيقاف الإشارات، فإن بعض فوسفاتازات التيروسين تُشارك أيضًا في تعطيل كينازات البروتين المنشطة بالمايتوجين (مثل فوسفاتازات HePTP و STEP و PTPRR في الثدييات).

سلسلة الإشارات

مثال على الآليات الداخلية لكيناز MAP3: دورة تنشيط بروتينات Raf في الثدييات (نظرة عامة مبسطة للغاية) [ 8 ] [ 9 ]

كما ذُكر سابقًا، تُشكّل بروتينات كينازات البروتين المنشطة بالمايتوجين (MAPKs) عادةً مسارات متعددة المستويات، حيث تتلقى إشارات من مستويات أعلى من مستوى كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين نفسه. وعلى النقيض من آلية التنشيط البسيطة نسبيًا لبروتينات كينازات البروتين المنشطة بالمايتوجين (MAPKs) وبروتينات كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين 2 (MAP2Ks) والتي تعتمد على الفسفرة، فإن تنظيم بروتينات كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين 3 (MAP3Ks) معقد للغاية. تتطلب العديد من بروتينات كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين 3 ( MAP3Ks) المعروفة ، مثل c-Raf و MEKK4 و MLK3، خطوات متعددة لتنشيطها. عادةً ما تكون هذه الإنزيمات خاضعة للتحكم التغايري، حيث تبقى في حالة غير نشطة بفعل آليات متعددة. تتمثل الخطوة الأولى في تنشيطها في إزالة تثبيطها الذاتي بواسطة ربيطة أصغر (مثل Ras لـ c-Raf ، أو GADD45 لـ MEKK4 [ 10 ] ، أو Cdc42 لـ MLK3 [ 11 ] ). يحدث هذا عادةً (ولكن ليس دائمًا) على غشاء الخلية، حيث ترتبط معظم مُنشطاتها (تجدر الإشارة إلى أن البروتينات G الصغيرة ترتبط بالغشاء بشكل دائم بسبب عملية البرينيل ). تلي هذه الخطوة عملية تكوين ثنائيات متجانسة وغير متجانسة من جانب إلى آخر لنطاقات الكيناز المتاحة الآن. تكشف البنى المعقدة التي تم تحديدها مؤخرًا أن الثنائيات تتشكل في اتجاه يترك منطقتي ارتباط الركيزة حرتين. [ 12 ] ومن المهم أن عملية تكوين الثنائيات هذه تجبر نطاقات كيناز MAP3 على اتخاذ هيئة نشطة جزئيًا. لا يتحقق النشاط الكامل إلا بعد أن تقوم هذه الثنائيات بفسفرة بعضها البعض على حلقات التنشيط الخاصة بها. يمكن أيضًا تحقيق هذه الخطوة الأخيرة أو تسهيلها بواسطة كينازات بروتينية مساعدة (كينازات MAP4، وهي من عائلة Ste20). بمجرد أن يصبح كيناز MAP3 نشطًا تمامًا، فإنه قد يفسفر كينازات MAP2 الركيزة له، والتي بدورها ستفسفر ركائز كيناز MAP الخاصة بها.

في الحيوانات

نظرة عامة مبسطة على مسارات MAPK في الثدييات، منظمة في ثلاث وحدات إشارات رئيسية (ERK1/2، JNK/p38 و ERK5).

يُعد مسار ERK1/2 في الثدييات على الأرجح أفضل أنظمة MAPK دراسةً. أهم المنشطات الأولية لهذا المسار هي بروتينات Raf ( A-Raf ، B-Raf، أو c-Raf )، وهي الوسائط الرئيسية للاستجابة لعوامل النمو ( EGF ، FGF ، PDGF ، وغيرها)؛ ولكن يمكن لـ MAP3Ks الأخرى، مثل c-Mos و Tpl2/Cot، أن تؤدي الدور نفسه. تقوم جميع هذه الإنزيمات بفسفرة وتنشيط كينازات MKK1 و/أو MKK2 ، وهي منشطات عالية التخصص لـ ERK1 و ERK2 . تقوم هذه الأخيرة بفسفرة عدد من الركائز المهمة لتكاثر الخلايا ، وتقدم دورة الخلية ، وانقسام الخلايا ، وتمايزها ( كينازات RSK ، وعامل النسخ Elk-1 ، وغيرها).

على عكس مسار ERK1/2 المعزول نسبيًا ، تشترك كينازات p38 و JNK في الثدييات في معظم مُنشطاتها على مستوى MAP3K ( MEKK1 ، MEKK4 ، ASK1 ، TAK1 ، MLK3 ، TAOK1 ، إلخ). إضافةً إلى ذلك، قد تُنشط بعض إنزيمات MAP2K كلاً من p38 وJNK ( MKK4 )، بينما يكون البعض الآخر أكثر تخصصًا إما لـJNK ( MKK7 ) أو لـp38 ( MKK3 و MKK6 ). نتيجةً لهذه الروابط، يكاد ينعدم وجود مُحفزات قادرة على تنشيط JNK دون تنشيط p38 في الوقت نفسه، أو العكس. [ 13 ] يستجيب كل من مساري إشارات JNK وp38 لمُحفزات الإجهاد، مثل السيتوكينات ، والأشعة فوق البنفسجية ، والصدمة الحرارية ، والصدمة الأسموزية ، ويشاركان في التكيف مع الإجهاد ، والاستماتة الخلوية ، أو تمايز الخلايا . تمتلك JNKs عددًا من الركائز المخصصة التي يمكنها فقط فسفرتها ( c-Jun ، NFAT4 ، إلخ)، بينما تمتلك p38s أيضًا بعض الأهداف الفريدة (مثل كينازات MAPKAP MK2 و MK3 )، مما يضمن الحاجة إلى كليهما من أجل الاستجابة للمحفزات المجهدة.

يُعدّ ERK5 جزءًا من مسارٍ مُنفصلٍ نسبيًا في الثدييات. ويتم تنشيط مُنشّطه الوحيد المُحدد في الجزء العلوي ، MKK5، استجابةً لكينازات MAP3، MEKK2 و MEKK3 . وتُوفّر البنية الفريدة لـ MKK5 وMEKK2/3 خصوصية هذه التفاعلات، إذ يحتوي كلاهما على نطاقات PB1 في الطرف الأميني، مما يُتيح تكوين ثنائي غير متجانس مُباشر بينهما. [ 14 ] كما يُساهم نطاق PB1 الخاص بـ MKK5 في تفاعل ERK5-MKK5: فهو يُوفّر واجهةً خاصة (بالإضافة إلى النمط D الموجود في MKK5) يُمكن من خلالها لـ MKK5 التعرّف بشكلٍ مُحدد على ركيزته ERK5. [ 15 ] وعلى الرغم من أن التفاصيل على المستوى الجزيئي غير معروفة بشكلٍ كافٍ، إلا أن MEKK2 وMEKK3 يستجيبان لبعض الإشارات التطورية لتوجيه تكوين البطانة الوعائية وتكوين القلب . على الرغم من تورطها أيضًا في نمو الدماغ، فإن موت الأجنة الناتج عن تعطيل ERK5 بسبب تشوهات القلب يؤكد دورها المحوري في تكوين الأوعية الدموية لدى الثدييات . [ 16 ] ومن الجدير بالذكر أن تعطيل ERK5 المشروط في الحيوانات البالغة يؤدي أيضًا إلى الموت، نظرًا للاضطراب الواسع النطاق في الحواجز البطانية . [ 17 ] يُعتقد أن الطفرات في المكونات الأولية لمسار ERK5 (مركب CCM) هي السبب الكامن وراء التشوهات الكهفية الدماغية لدى البشر.

في الفطريات

نظرة عامة على مسارات MAPK في الخميرة. المكونات غير التقليدية للوحدات الخمس المعروفة (التزاوج، والتكوين الخيطي، وفرط التناضح، وسلامة جدار الخلية، ومسارات التبوغ) ملونة باللون الأزرق.

تُعدّ مسارات MAPK في الفطريات من المسارات المدروسة جيدًا. في الخميرة، يُعدّ بروتين Fus3 MAPK مسؤولًا عن توقف دورة الخلية والتزاوج استجابةً لتحفيز الفيرومون. يتم استشعار عامل ألفا الفيرومون بواسطة مستقبل ذي سبعة نطاقات غشائية . يعتمد استقطاب وتفعيل مكونات مسار Fus3 بشكلٍ أساسي على تفعيل بروتين G غير المتجانس ثلاثي الوحدات . يتكون مسار MAPK الخاص بالتزاوج من ثلاث طبقات (Ste11-Ste7-Fus3)، ولكن كينازات MAP2 وMAP3 مشتركة مع مسار آخر، وهو مسار Kss1 أو مسار النمو الخيطي. على الرغم من أن Fus3 وKss1 كينازات من نوع ERK وثيقة الصلة، إلا أن خلايا الخميرة قادرة على تفعيلها بشكلٍ منفصل، بمساعدة بروتين داعم Ste5 يتم استقطابه بشكلٍ انتقائي بواسطة بروتينات G الخاصة بمسار التزاوج. يكمن السر في أن Ste5 يمكنه الارتباط بـ Fus3 و"فتح" له كركيزة لـ Ste7 في مركب ثلاثي، بينما لا يفعل الشيء نفسه مع Kss1، مما يجعل مسار النمو الخيطي لا يتم تنشيطه إلا في غياب تجنيد Ste5. [ 18 ]

تمتلك الفطريات أيضًا مسارًا مشابهًا لإشارات JNK/p38 في الثدييات. هذا هو مسار Hog1: يُنشط بفعل الأسمولية العالية (في خميرة Saccharomyces cerevisiae ) أو عدد من الضغوطات اللاأحيائية الأخرى (في فطر Schizosaccharomyces pombe ). يُسمى كيناز MAP2 لهذا المسار Pbs2 (وهو مُرتبط بكينازات MKK3/4/6/7 في الثدييات)، أما كينازات MAP3 المُخصصة والمُشاركة في التنشيط فهي Ssk2 وSSk22. يُنشط النظام في خميرة S. cerevisiae بواسطة وحدة استشعار أسموزية مُعقدة تتكون من بروتيني Sho1 وSln1، ولكن لا يزال من غير الواضح كيف يُمكن لمُحفزات أخرى أن تُثير تنشيط Hog1. تُظهر الخميرة أيضًا عددًا من مسارات MAPK الأخرى التي لا توجد لها نظائر قريبة في الحيوانات، مثل مسار سلامة جدار الخلية (Mpk1/Slt2) أو مسار التبوغ (Smk1). [ 19 ]

في النباتات

على الرغم من العدد الكبير لجينات MAPK، إلا أن مسارات MAPK في النباتات العليا حظيت بدراسة أقل مقارنةً بالحيوانات أو الفطريات. ورغم أن إشاراتها تبدو معقدة للغاية، فإن كينازات MPK3 وMPK4 وMPK6 في نبات رشاد أذن الفأر (Arabidopsis thaliana) تُعدّ وسائط رئيسية للاستجابات للصدمة الأسموزية ، والإجهاد التأكسدي ، والاستجابة للبرد، كما أنها تُشارك في الاستجابات المضادة لمسببات الأمراض. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] ويُشير نموذج Asai et al. 2002 للمناعة التي تتوسطها MAPK إلى أن إشارة التعرف على المؤثر تنتقل من FLS2 ⇨ MEKK1 ⇨ MKK4 أو MKK5 ⇨ MPK3 وMPK6 ⇨ WRKY22 أو WRKY29. [ 22 ] ومع ذلك، فإن أعمال Mészáros et al. 2006 وSuarez-Rodriguez et al. في عام 2007، تم تحديد مسارات أخرى لهذا المسار، ومن المحتمل أن تكون هذه مسارات متوازية تعمل في وقت واحد. [ 22 ] كما أنها تشارك في عملية التكوين الشكلي ، حيث تُظهر طفرات MPK4 تقزمًا شديدًا . [ 23 ]

العلاقات التطورية

الأصول التطورية لبروتينات كيناز المنشطة بالميتوجين البشري (MAPKs) [ 15 ] [ 24 ]

توجد أفراد عائلة MAPK في جميع الكائنات حقيقية النواة التي دُرست حتى الآن. وعلى وجه الخصوص، يمكن تتبع أصول كل من كينازات MAPK الكلاسيكية وغير الكلاسيكية إلى أصل تفرع المجموعات الرئيسية من حقيقيات النوى. تحتوي النباتات الأرضية على أربع مجموعات من كينازات MAPK الكلاسيكية (MAPK-A، MAPK-B، MAPK-C، وMAPK-D) التي تشارك في الاستجابة للعديد من الضغوطات اللاأحيائية. [ 25 ] ومع ذلك، لا يمكن مساواة أي من هذه المجموعات مباشرةً بمجموعات كينازات MAPK الكلاسيكية الموجودة في الكائنات الخلفية السوطية (الفطريات والحيوانات). في هذه الأخيرة، تشكل المجموعات الفرعية الرئيسية من كينازات MAPK الكلاسيكية فرع ERK/Fus3 (الذي ينقسم بدوره في الحيوانات متعددة الخلايا إلى مجموعتين فرعيتين هما ERK1/2 وERK5)، وكينازات p38/Hog1 (التي انقسمت أيضًا إلى مجموعتي p38 وJNK الفرعيتين في الحيوانات متعددة الخلايا). [ 26 ] إضافةً إلى ذلك، توجد العديد من بروتينات كينازات البروتين المنشطة بالمايتوجين (MAPKs) في كلٍّ من الفطريات والحيوانات، والتي لا تزال أصولها غير واضحة، إما بسبب التباين الكبير (مثل NLK)، أو لاحتمالية كونها فرعًا مبكرًا من عائلة MAPK بأكملها (ERK3، ERK4، ERK7). في الفقاريات، ونظرًا لتضاعف الجينوم الكامل مرتين بعد انفصال رأسيات الحبل عن الفقاريات، [ 27 ] توجد العديد من الجينات المتماثلة في كل مجموعة. وهكذا، فإن كلاً من ERK1 وERK2 يُقابلان كيناز rolled في ذبابة الفاكهة ، بينما JNK1 وJNK2 وJNK3 جميعها متماثلة مع جين basket في ذبابة الفاكهة . على الرغم من أن p38 ألفا وبيتا ضمن مجموعة p38 تُعتبران زوجين متماثلين بوضوح، وكذلك p38 غاما ودلتا في الفقاريات، إلا أن توقيت انقسام القاعدة أقل وضوحًا، نظرًا لأن العديد من الحيوانات متعددة الخلايا تمتلك بالفعل العديد من نظائر p38 (هناك ثلاثة كينازات من نوع p38 في ذبابة الفاكهة ، وهي Mpk2 ( p38a ) و p38b و p38c ). ويبدو أن بروتين ERK5 الوحيد يؤدي دورًا متخصصًا للغاية (ضروريًا لتطور الأوعية الدموية في الفقاريات) أينما وُجد. وقد حُذف هذا السلالة في الأوليات الفمية ، جنبًا إلى جنب مع مكونات مسارها العلوي (MEKK2/3، MKK5)، على الرغم من أنها موجودة بوضوح في اللاسعات والإسفنجيات وحتى في بعض الكائنات وحيدة الخلية (مثل السوطيات الطوقية Monosiga brevicollis ) المرتبطة ارتباطًا وثيقًا بأصول الحيوانات متعددة الخلايا. [ 28 ]

حدث الانقسام بين كينازات البروتين المنشطة بالمايتوجين الكلاسيكية وبعض الكينازات غير النمطية في وقت مبكر. ويُستدل على ذلك ليس فقط من خلال التباين الكبير بين الجينات الموجودة، بل أيضًا من خلال الاكتشافات الحديثة لكينازات البروتين المنشطة بالمايتوجين غير النمطية في حقيقيات النوى البدائية. كشف تسلسل جينوم الجيارديا اللمبلية عن وجود جينين لكينازات البروتين المنشطة بالمايتوجين، أحدهما مشابه لكينازات البروتين المنشطة بالمايتوجين المعروفة جيدًا في الثدييات (ERKs، وp38s، وما إلى ذلك)، والآخر يُظهر أوجه تشابه مع بروتين ERK7 في الثدييات. [ 29 ] الوضع مشابه في الأميبا متعددة الخلايا Dictyostelium discoideum ، حيث يبدو أن بروتين ddERK1 هو كيناز بروتين منشط بالمايتوجين كلاسيكي، بينما يُشبه ddERK2 بروتينات ERK7 وERK3/4 لدينا بشكل أوثق. [ 30 ] يمكن أيضًا العثور على كينازات البروتين المنشطة بالمايتوجين غير النمطية في النباتات العليا، على الرغم من أنها غير معروفة بشكل كافٍ. على غرار الوضع في الثدييات، فإن معظم جوانب بروتينات كينازات البروتين المنشطة بالميتوجين غير النمطية غير موصوفة بسبب نقص التركيز البحثي على هذا المجال.

التعرف على الركيزة والشريك

نظرة عامة على تفاعلات MAPK المعتمدة على النمط D والتعرف على الركيزة. [ 31 ] تشير جميع الأمثلة المذكورة إلى تفاعلات بروتين ERK2 في الثدييات.

كما هو معتاد في مجموعة كينازات CMGC، يتميز الموقع التحفيزي لكينازات MAP بتسلسل توافقي غير دقيق للركائز . ومثل جميع نظائرها، لا تتطلب سوى أن يتبع حمض السيرين / الثريونين الأميني المستهدف حمض أميني صغير، ويفضل أن يكون برولين ("كينازات موجهة بالبرولين"). ولكن نظرًا لأن مواقع SP/TP شائعة للغاية في جميع البروتينات، فقد تطورت آليات إضافية للتعرف على الركائز لضمان دقة الإشارة. [ 31 ] على عكس أقرب أقربائها، وهي كينازات السيكلين المعتمدة (CDKs)، حيث تتعرف وحدة السيكلين الفرعية على الركائز ، ترتبط كينازات MAPK بركائزها عبر مناطق ربط مساعدة على نطاقات الكيناز الخاصة بها. تتكون أهم هذه المناطق من أخدود الالتحام الكاره للماء ومنطقة CD سالبة الشحنة. وتتعرف هذه المناطق معًا على ما يسمى بنمط التحام MAPK أو نمط D (يسمى أيضًا نمط تفاعل الكيناز / KIM). تتكون أنماط D بشكل أساسي من حمض أميني واحد أو اثنين موجب الشحنة، يليهما بقايا كارهة للماء بالتناوب (معظمها من الليوسين)، وعادةً ما تكون هذه البقايا قبل موقع الفسفرة بمسافة تتراوح بين 10 و50 حمضًا أمينيًا. [ 32 ] تحتوي العديد من ركائز MAPK المعروفة على أنماط D هذه، والتي لا تقتصر وظيفتها على الارتباط ببعض أنواع MAPK فحسب، بل توفر أيضًا تعرفًا نوعيًا من خلالها. ولا تقتصر أنماط D على الركائز فقط، إذ تحتوي كينازات MAP2 أيضًا على هذه الأنماط في نهاياتها الأمينية ، وهي ضرورية تمامًا لتفاعل MAP2K-MAPK وتنشيط MAPK. [ 33 ] وبالمثل، ترتبط كل من فوسفاتازات كيناز MAP ثنائية التخصص وفوسفاتازات التيروسين الخاصة بـ MAP بكينازات MAP من خلال موقع الارتباط نفسه. [ 34 ] [ 35 ] يمكن العثور على أنماط D حتى في منظمات مسار MAPK والسقالات (على سبيل المثال في بروتينات JIP الثديية).

توجد أيضًا مواقع أخرى لربط الركائز، أقل وضوحًا. أحد هذه المواقع (موقع DEF) يتكون من حلقة التنشيط (عندما يكون البروتين في هيئته النشطة) والجزء المُدرج الخاص بكيناز MAP أسفلها. يمكن لهذا الموقع استيعاب الببتيدات التي تحتوي على تسلسل توافقي FxFP، عادةً ما يكون في اتجاه مجرى موقع الفسفرة. [ 36 ] تجدر الإشارة إلى أن هذا الموقع الأخير لا يوجد إلا في البروتينات التي تحتاج إلى التعرف بشكل انتقائي على كينازات MAP النشطة، وبالتالي فهو موجود بشكل حصري تقريبًا في الركائز. قد تتعاون أنماط مختلفة مع بعضها البعض، كما هو الحال في عائلة عوامل النسخ Elk، التي تمتلك كلاً من نمط D ونمط FxFP. كما أن وجود نمط FxFP في بروتين KSR1 السقالي يجعله ركيزة لـ ERK1/2، مما يوفر آلية تغذية راجعة سلبية لضبط قوة تنشيط ERK1/2 بشكل صحيح.

بروتينات السقالة

منذ اكتشاف بروتين Ste5 في الخميرة، سعى العلماء لاكتشاف عناصر مماثلة غير إنزيمية في مسارات الإشارات الخلوية لدى الثدييات. يوجد بالفعل عدد من البروتينات المشاركة في إشارات ERK، والتي يمكنها الارتباط بعناصر متعددة من هذا المسار: يرتبط بروتين MP1 بكل من MKK1/2 وERK1/2، بينما يرتبط كل من KSR1 و KSR2 بـ B-Raf أو c-Raf، وMKK1/2، وERK1/2. كما تم اكتشاف بروتينات مماثلة لمسار JNK: فقد ثبت أن عائلتي البروتينات JIP1 / JIP2 و JIP3 /JIP4 ترتبطان بـ MLKs وMKK7 وأي كيناز JNK. لسوء الحظ، وعلى عكس بروتين Ste5 في الخميرة، فإن الآليات التي تنظم بها هذه البروتينات تنشيط MAPK لا تزال غير مفهومة بشكل كامل. فبينما يشكل Ste5 في الواقع مركبًا ثلاثيًا مع Ste7 وFus3 لتعزيز فسفرة الأخير، يبدو أن بروتينات السقالات المعروفة لدى الثدييات تعمل بآليات مختلفة تمامًا. على سبيل المثال، يُعدّ كلٌّ من KSR1 وKSR2 من كينازات MAP3، وهما مرتبطان ببروتينات Raf. [ 37 ] ورغم أن نشاط كيناز MAP3 لدى KSRs وحدها ضئيل، إلا أن بروتينات KSR قادرة على المشاركة في تنشيط كينازات Raf من خلال تكوين ثنائيات غير متجانسة جنبًا إلى جنب معها، مما يوفر زوجًا مُعدِّلًا لتنشيط كل إنزيم. [ 38 ] من ناحية أخرى، يبدو أن JIPs هي بروتينات ناقلة، مسؤولة عن إثراء مكونات إشارات MAPK في بعض حجيرات الخلايا المستقطبة. [ 39 ] في هذا السياق، يوفر فسفرة JIP1 (وربما JIP2) المعتمدة على JNK إشارةً لـ JIPs لتحرير مكونات المسار العلوي غير النشطة والمرتبطة بـ JIP، مما يؤدي إلى حلقة تغذية راجعة إيجابية محلية قوية. [ 40 ] تربط هذه الآلية المعقدة النقل المعتمد على الكينيسين بتنشيط JNK المحلي، ليس فقط في الثدييات، بل أيضًا في ذبابة الفاكهة Drosophila melanogaster . [ 41 ]

كأهداف علاجية

بما أن مسار إشارات ERK يشارك في كلٍ من تكاثر الخلايا الفيزيولوجي والمرضي، فمن الطبيعي أن تُمثل مثبطات ERK1/2 فئةً مرغوبةً من العوامل المضادة للأورام . في الواقع، يرتبط العديد من الطفرات "المحفزة" للأورام الأولية بإشارات ERK1/2، مثل مستقبلات التيروزين كيناز النشطة باستمرار (الطافرة) ، أو بروتينات Ras أو Raf . على الرغم من عدم تطوير أي مثبطات لـ MKK1/2 أو ERK1/2 للاستخدام السريري، فإن مثبطات الكيناز التي تُثبط أيضًا كينازات Raf (مثل سورافينيب ) تُعد عوامل مضادة للأورام ناجحة ضد أنواع مختلفة من السرطان. [ 42 ] [ 43 ] وقد دُرِسَ مثبط MEK ، كوبيميتينيب، في نماذج ما قبل السريرية لسرطان الرئة بالاشتراك مع تثبيط مسار PI3K ، حيث أدى الدواءان إلى استجابة تآزرية. [ 44 ] [ 45 ]

تُساهم كينازات JNK في تطور مقاومة الأنسولين لدى الأفراد المصابين بالسمنة [ 46 ] ، وكذلك في سمية النواقل العصبية بعد حالات نقص التروية. يُحسّن تثبيط JNK1 مقاومة الأنسولين في بعض النماذج الحيوانية. تُظهر الفئران المُعدّلة وراثيًا لتفتقر إلى جين JNK3 الوظيفي - وهو النظير الرئيسي في الدماغ - تحملًا مُحسّنًا لنقص التروية وتعافيًا أفضل من السكتة الدماغية. [ 47 ] على الرغم من أن مثبطات JNK الجزيئية الصغيرة قيد التطوير، إلا أنه لم يثبت أي منها فعاليته في التجارب البشرية حتى الآن. كما يخضع مثبط JNK قائم على الببتيد (AM-111، وهو ببتيد D-motif معكوس من JIP1، المعروف سابقًا باسم XG-102) للتطوير السريري لعلاج فقدان السمع الحسي العصبي . [ 48 ]

كان يُعتقد سابقًا أن بروتين p38 هدف مثالي للأدوية المضادة للالتهابات. إلا أن فشل أكثر من اثني عشر مركبًا مختلفًا كيميائيًا في المرحلة السريرية يشير إلى أن كينازات p38 قد لا تكون أهدافًا علاجية فعالة في أمراض المناعة الذاتية . وقد وُجد أن العديد من هذه المركبات سامة للكبد بدرجات متفاوتة، كما تطورت مقاومة للتأثير المضاد للالتهابات في غضون أسابيع. [ 49 ] يتمثل أحد البدائل في تقييم إمكانية استهداف كينازات البروتين المنشطة بالمايتوجين (MAPKs) الموجودة في المراحل الأولية، مثل ASK1 . [ 50 ] وقد أسفرت الدراسات التي أُجريت على نماذج حيوانية لالتهاب المفاصل عن نتائج واعدة، كما وُجد مؤخرًا أن ASK1 فريد من نوعه بين كينازات البروتين المنشطة بالمايتوجين (MAPKs) من حيث قابليته للتحفيز بواسطة السيتوكينات الالتهابية مثل عامل نخر الورم ألفا (TNF-α) . [ 50 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ بيرسون جي، روبنسون إف، بيرز جيبسون تي، شو بي إي، كارانديكار إم، بيرمان كيه، كوب إم إتش (أبريل 2001). "مسارات كيناز البروتين المنشط بالميتوجين (MAP): التنظيم والوظائف الفيزيولوجية" . مراجعات الغدد الصماء . 22 (2): 153-183 . doi : 10.1210/edrv.22.2.0428 . PMID 11294822 . 
  2. ↑ مانينغ جي، وايت دي بي، مارتينيز آر، هنتر تي، سودارسنام إس (ديسمبر 2002). "مجموعة بروتينات الكيناز في الجينوم البشري". مجلة ساينس . 298 (5600): 1912-1934 . رمز Bibcode : 2002Sci...298.1912M . doi : 10.1126/science.1075762 . PMID 12471243. S2CID 26554314 .  
  3. ↑ كولومب، ب.، وميلوش، س. (أغسطس 2007). "كينازات البروتين المنشطة بالميتوجين غير النمطية: التركيب والتنظيم والوظائف" . مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - أبحاث الخلية الجزيئية . 1773 (8): 1376-1387 . doi : 10.1016/j.bbamcr.2006.11.001 . PMID 17161475 . 
  4. يو جيه ، صن إكس، غوي جيه، تشانغ واي (2020). "تنظيم الاستجابات المناعية للمضيف ضد عدوى فيروس الإنفلونزا أ بواسطة بروتينات كيناز المنشطة بالميتوجين (MAPKs)" . الكائنات الدقيقة . 8 (7): 1067. doi : 10.3390/microorganisms8071067 . PMC 7409222. PMID 32709018 .  
  5. ↑ شي جيه، صن إس (2018). "تنظيم عامل مستقبل عامل نخر الورم لمسارات العامل النووي كابا بي وبروتين كيناز المنشط بالميتوجين" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 9 1849. doi : 10.3389/fimmu.2018.01849 . PMC 6094638. PMID 30140268 .  
  6. ↑ ديليريس ب، تروست م، توبيسيروفيتش إ، تانغواي ب ل، بوردن ك ل، ثيبو ب، ميلوش س (فبراير 2011). "فسفرة حلقة التنشيط لـ ERK3/ERK4 بواسطة كينازات المجموعة الأولى المنشطة بـ p21 (PAKs) تحدد مسار إشارات جديد لكيناز البروتين 5 المنشط بـ PAK-ERK3/4-MAPK" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 286 (8): 6470-6478 . doi : 10.1074/jbc.M110.181529 . PMC 3057823. PMID 21177870 .  
  7. ↑ ثيودوسيو أ، آش وورث أ (يونيو 2002). "فوسفاتازات كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين" . علم الأحياء الجينومي . 3 (7): reviews3009.1–reviews3009.10. doi : 10.1186/gb-2002-3-7-reviews3009 . PMC 139386. PMID 12184814 .  
  8. ↑ ماتالاناس د، بيرتويستل م، رومانو د، وآخرون (مارس 2011). "كينازات عائلة راف: الكلاب القديمة تعلمت حيلًا جديدة" . جينات السرطان . 2 (3): 232-260 . doi : 10.1177/1947601911407323 . PMC 3128629. PMID 21779496 .   
  9. ↑ أليكسا أ، فارغا ج، ريميني أ (نوفمبر 2010). "السقالات هي منظمات ' نشطة ' لوحدات الإشارة" . مجلة FEBS . 277 (21): 4376-82 . doi : 10.1111/j.1742-4658.2010.07867.x . PMID 20883493. S2CID 43848866 .  
  10. ↑ مياكي ز، تاكيكاوا م، جي كيو، سايتو هـ (أبريل 2007). "تنشيط MTK1/MEKK4 بواسطة GADD45 من خلال تفكك NC المُستحث والفسفرة الذاتية العابرة لنطاق كيناز MTK1 بوساطة التضاعف" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 27 (7): 2765-76 . doi : 10.1128/MCB.01435-06 . PMC 1899887. PMID 17242196 .  
  11. ↑ دو واي، بوك بي سي، شاختر كيه إيه، تشاو إم، غالو كيه إيه (ديسمبر 2005). "يحفز Cdc42 فسفرة حلقة التنشيط واستهداف غشاء كيناز السلالة المختلطة 3" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (52): 42984-93 . doi : 10.1074/jbc.M502671200 . PMID 16253996 . 
  12. ↑ راجاكوليندران تي، سهمي إم، ليفرانسوا إم، سيشيري إف، ثيرين إم (سبتمبر 2009). "آلية تعتمد على التضاعف تُحفز التنشيط التحفيزي لـ RAF". نيتشر . 461 ( 7263): 542-545 . Bibcode : 2009Natur.461..542R . doi : 10.1038/nature08314 . PMID 19727074. S2CID 427603 .  
  13. ↑ كارغنيلو م، رو ب ب (مارس 2011). "تنشيط ووظيفة بروتينات كينازات البروتين المنشطة بواسطة MAPK وركائزها" . مراجعات علم الأحياء الدقيقة والبيولوجيا الجزيئية . 75 (1): 50-83 . doi : 10.1128/MMBR.00031-10 . PMC 3063353. PMID 21372320 .  
  14. ↑ ناكامورا ك، جونسون جي إل (سبتمبر 2003). "تتفاعل نطاقات PB1 الخاصة بـ MEKK2 وMEKK3 مع نطاق PB1 الخاص بـ MEK5 لتنشيط مسار ERK5" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (39): 36989-92 . doi : 10.1074/jbc.C300313200 . PMID 12912994 . 
  15. 1 2 غلاتز، جي، غوغل، جي، أليكسا، أ، ريميني، أ (مارس 2013). "الآلية البنيوية للتجميع والتنشيط المحددين لوحدة كيناز الإشارة المنظمة خارج الخلية 5 (ERK5)" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 288 (12): 8596-609 . doi : 10.1074/jbc.M113.452235 . PMC 3605678. PMID 23382384 .  
  16. ↑ ريغان سي بي، لي دبليو، بوشيه دي إم، سباتز إس، سو إم إس، كويدا كيه (يوليو 2002). "تُظهر الفئران المُفتقرة لجين Erk5 عيوبًا وعائية متعددة خارج الجنين وعيوبًا قلبية وعائية جنينية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 99 (14): 9248-53 . Bibcode : 2002PNAS...99.9248R . doi : 10.1073 / pnas.142293999 . PMC 123126. PMID 12093914 .  
  17. ↑ هاياشي م، لي جيه دي (ديسمبر 2004). "دور مسار إشارات BMK1/ERK5: دروس مستفادة من الفئران المعدلة وراثيًا". مجلة الطب الجزيئي . 82 (12): 800-808 . doi : 10.1007/s00109-004-0602-8 . PMID 15517128. S2CID 8499230 .  
  18. ↑ غود م، تانغ ج، سينغلتون ج، ريميني أ، ليم و.أ. (مارس 2009). "يوجه هيكل Ste5 إشارات التزاوج عن طريق التحفيز التحفيزي لكيناز Fus3 MAP للتنشيط" . الخلية . 136 ( 6): 1085-97 . doi : 10.1016/j.cell.2009.01.049 . PMC 2777755. PMID 19303851 .  
  19. ↑ غوستين إم سي، ألبرتين جيه، ألكسندر إم، دافنبورت كيه (ديسمبر 1998). "مسارات كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين في خميرة ساكاروميسيس سيريفيسيا" . مراجعات علم الأحياء الدقيقة والبيولوجيا الجزيئية . 62 (4): 1264-1300 . doi : 10.1128/MMBR.62.4.1264-1300.1998 . PMC 98946. PMID 9841672 .  
  20. ↑ سينها إيه كيه، جاغي إم، راغورام بي، توتيجا إن (فبراير 2011). "إشارات بروتين كيناز المنشط بالميتوجين في النباتات تحت الإجهاد اللاأحيائي" . إشارات وسلوك النبات . 6 (2): 196-203 . Bibcode : 2011PlSiB...6..196S . doi : 10.4161/psb.6.2.14701 . PMC 3121978. PMID 21512321 .  
  21. ↑ رودريغيز، إم سي، بيترسن، إم، موندي، جيه (2010). "إشارات بروتين كيناز المنشط بالميتوجين في النباتات". المراجعة السنوية لبيولوجيا النبات . 61 (1): 621-49 . Bibcode : 2010AnRPB..61..621C . doi : 10.1146/annurev-arplant-042809-112252 . PMID 20441529 . 
  22. 1 2 3 غوهري ف، روباتزيك س (2008-09-01). "كسر الحواجز: جزيئات المؤثرات الميكروبية تُخِلّ بمناعة النبات". المراجعة السنوية لعلم أمراض النبات . 46 (1). المراجعات السنوية : 189-215 . Bibcode : 2008AnRvP..46..189G . doi : 10.1146/annurev.phyto.46.120407.110050 . hdl : 11858/00-001M-0000-0012-36D1-A . ISSN 0066-4286 . PMID 18422429 .  
  23. ↑ كوسيتسو ك، ماتسوناغا س، ناكاجامي هـ، كولكومبيت ج، ساسابي م، سويانو ت، تاكاهاشي ي، هيرت هـ، ماتشيدا ي (نوفمبر 2010). "إنزيم كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين MPK4 ضروري لانقسام السيتوبلازم في نبات رشاد أذن الفأر" . خلية النبات . 22 (11): 3778-90 . Bibcode : 2010PlanC..22.3778K . doi : 10.1105/tpc.110.077164 . PMC 3015120. PMID 21098735 .  
  24. ↑ لي م، ليو ج، تشانغ س (2011). "التاريخ التطوري لعائلة بروتينات كيناز المنشطة بالميتوجين في الفقاريات" . PLOS ONE . 6 (10) e26999. Bibcode : 2011PLoSO...626999L . doi : 10.1371 / journal.pone.0026999 . PMC 3202601. PMID 22046431 .  
  25. ↑ مجموعة MAPK (يوليو 2002). "سلاسل كيناز البروتين المنشط بالميتوجين في النباتات: تسمية جديدة". اتجاهات في علوم النبات . 7 (7): 301-308 . Bibcode : 2002TPS.....7..301M . doi : 10.1016/S1360-1385(02)02302-6 . PMID 12119167 . 
  26. ↑ كافري، د. ر.، أونيل، ل. أ.، شيلدز، د. س. (نوفمبر 1999). "تطور مسارات كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين: يؤدي التضاعف المشترك للبروتينات المتفاعلة إلى ظهور مسارات إشارات جديدة". مجلة التطور الجزيئي . 49 (5): 567-582 . Bibcode : 1999JMolE..49..567C . doi : 10.1007/PL00006578 . PMID: 10552038. S2CID : 2992439 .  
  27. ↑ بوتنام، ن. هـ.، بوتس، ت.، فيرير، د. إ.، فورلونغ، ر. ف.، هيلستين، يو.، كاواشيما، ت.، وآخرون . (يونيو 2008). "جينوم الرميح وتطور النمط النووي للحبليات" (ملف PDF) . مجلة نيتشر . 453 (7198): 1064-1071 . Bibcode : 2008Natur.453.1064P . doi : 10.1038/nature06967 . PMID 18563158 .  
  28. ↑ كينغ ن، ويستبروك إم جيه، يونغ إس إل، كو إيه، عابدين إم، تشابمان جيه، وآخرون . (فبراير 2008). "جينوم السوطيات الطوقية مونوسيغا بريفيكوليس وأصل الحيوانات متعددة الخلايا" . نيتشر . 451 (7180): 783-788 . Bibcode : 2008Natur.451..783K . doi : 10.1038/ nature06617 . PMC 2562698. PMID 18273011 .   
  29. ↑ إليس، جي جي، دافيلا، إم، تشاكرابارتي، آر (يناير 2003). "الدور المحتمل لكيناز الإشارة الخارجية المنظمة 1 و2 في تكيس حقيقيات النوى البدائية، جيارديا لامبليا. التنشيط الخاص بالمرحلة والتوطين داخل الخلايا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (3): 1936-1945 . doi : 10.1074/jbc.M209274200 . PMID 12397063 . 
  30. ↑ هادويجر، جيه إيه، ونغوين، إتش إن (أبريل 2011). "بروتينات كينازات البروتين المنشطة بالمايتوجين في النمو: رؤى من مسارات الإشارات في دكتيوستيليوم" . مفاهيم الجزيئات الحيوية . 2 ( 1-2 ): 39-46 . doi : 10.1515/BMC.2011.004 . PMC 3110071. PMID 21666837 .  
  31. 1 2 Garai Á، Zeke A، Gógl G، Törő I، Fördős F، Blankenburg H، Bárkai T، Varga J، Alexa A، Emig D، Albrecht M، Reményi A (أكتوبر 2012). "نوعية الزخارف الخطية التي ترتبط بأخدود إرساء بروتين كيناز منشط للميتوجين" . إشارات العلوم . 5 (245): ra74. دوى : 10.1126/scisignal.2003004 . بمك 3500698 . بميد 23047924 .  
  32. ↑ ريميني أ، وجود إم سي، وباتاتشاريا آر بي، وليم دبليو إيه (ديسمبر 2005). "دور تفاعلات الالتحام في التوسط في إدخال الإشارات وإخراجها والتمييز بينها في شبكة MAPK في الخميرة" . الخلية الجزيئية . 20 (6): 951-962 . doi : 10.1016/j.molcel.2005.10.030 . PMID 16364919 . 
  33. ↑ باردويل إيه جيه، فرانكسون إي، باردويل إل (مايو 2009). "انتقائية مواقع الالتحام في كينازات MAPK" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 284 (19): 13165-13173 . doi : 10.1074/jbc.M900080200 . PMC 2676048. PMID 19196711 .  
  34. ↑ جولدسميث إي جيه (ديسمبر 2011). "الالتحام ثلاثي الأبعاد في بروتين كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين p38α". ساينس سيجنالينج . 4 (204): pe47. doi : 10.1126/scisignal.2002697 . PMID 22375047. S2CID 206671310 .  
  35. ↑ هوانغ ز، تشو ب، تشانغ زي واي (ديسمبر 2004). "المحددات الجزيئية للتعرف على الركيزة في فوسفاتاز بروتين التيروسين المكون للدم" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 279 (50): 52150-9 . doi : 10.1074/jbc.M407820200 . PMID 15466470 . 
  36. ↑ شيريدان دي إل، كونغ واي، باركر إس إيه، دالبي كيه إن، تورك بي إي (يوليو 2008). "التمييز بين الركائز في كينازات البروتين المنشطة بالميتوجين من خلال أنماط تسلسل الالتحام المتميزة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 283 (28): 19511-20 . doi : 10.1074/jbc.M801074200 . PMC 2443660. PMID 18482985 .  
  37. ↑ ماكاي إم إم، فريمان إيه كيه، موريسون دي كيه (سبتمبر 2011). "تعقيد وظيفة KSR كما كشفته دراسات مثبط Raf وبنية KSR" . البروتينات الصغيرة الرابطة لـ GTP . 2 (5): 276-281 . doi : 10.4161/sgtp.2.5.17740 . PMC 3265819. PMID 22292131 .  
  38. ↑ برينان دي إف، دار إيه سي، هيرتز إن تي، تشاو دبليو سي، بورلينغيم إيه إل، شوكات كيه إم، بارفورد دي (أبريل 2011). "يحفز التحول التغايري لـ KSR الناتج عن Raf فسفرة MEK". نيتشر . 472 ( 7343): 366-369 . Bibcode : 2011Natur.472..366B . doi : 10.1038/nature09860 . PMID 21441910. S2CID 18818 .  
  39. ↑ كوشيكا إس بي (يناير 2008). ""التنقل عبر المحاور العصبية: الأدوار المعقدة للبروتينات الناقلة عبر المحاور العصبية في النقل المحوري". BioEssays . 30 (1): 10-4 . doi : 10.1002/bies.20695 . PMID 18081006 . 
  40. ↑ نيهالاني د، وونغ هـ ن، هولزمان ل ب (أغسطس 2003). "استقطاب JNK إلى JIP1 وفسفرة JIP1 المعتمدة على JNK تنظم ديناميكيات وحدة JNK وتفعيلها" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (31): 28694-702 . doi : 10.1074/jbc.M304212200 . PMID 12756254 . 
  41. ↑ هوريوكي د، كولينز سي إيه، بهات ب، باركوس آر في، ديانتونيو أ، ساكستون دبليو إم (أغسطس 2007). " التحكم في آلية ربط الكينيسين بالحمولة بواسطة كينازات مسار JNK" . علم الأحياء الحالي . 17 (15): 1313-1317 . Bibcode : 2007CBio...17.1313H . doi : 10.1016/j.cub.2007.06.062 . PMC 2041807. PMID 17658258 .  
  42. ↑ كيم دي إتش، سيم تي (مارس 2012). "مثبطات جديدة لجزيئات صغيرة من كيناز راف لعلاجات السرطان الموجهة". أرشيف البحوث الصيدلانية . 35 (4): 605-15 . doi : 10.1007/s12272-012-0403-5 . PMID 22553052. S2CID 26714490 .  
  43. ↑ ماتسودا واي، فوكوموتو إم (ديسمبر 2011). "سورافينيب: الكشف عن تعقيدات الإشارات المعتمدة على Raf وغير المعتمدة عليه". علم التشكل الجزيئي الطبي . 44 (4): 183-189 . doi : 10.1007/s00795-011-0558-z . PMID 22179180. S2CID 23677733 .  
  44. ↑ هيفي إس، كوف إس، فين إس، يونغ في، رايان آر، نيكلسون إس، وآخرون (نوفمبر 2016). "سعياً وراء التآزر: دراسة لاستراتيجية التثبيط المشترك لـ PI3K/mTOR/MEK في سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة" . أونكوتارجت . 7 ( 48): 79526-79543 . doi : 10.18632/oncotarget.12755 . PMC 5346733. PMID 27765909 .   
  45. ↑ هيفي إس، أوبيرن كيه جيه، غيتلي كيه (أبريل 2014). "استراتيجيات الاستهداف المشترك لمسار PI3K/AKT/mTOR في سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة". مراجعات علاج السرطان . 40 (3): 445-456 . doi : 10.1016/j.ctrv.2013.08.006 . PMID 24055012 . 
  46. ↑ هيروسومي ج، تونجمان ج، تشانغ ل، غورغون س ز، أويسال ك ت، مايدا ك، كارين م، هوتاميسليجيل ج س (نوفمبر 2002). "دور محوري لـ JNK في السمنة ومقاومة الأنسولين". نيتشر . 420 (6913): 333-336 . Bibcode : 2002Natur.420..333H . doi : 10.1038 / nature01137 . PMID 12447443. S2CID 1659156 .  
  47. ↑ بوغويفيتش، إم. أ.، بوهم، آي.، أوكلي، أ.، كيترمان، أ. ج.، بار، ر. ك. (مارس 2004). "استهداف مسار JNK MAPK للتثبيط: العلوم الأساسية والإمكانات العلاجية". مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - البروتينات والبروتيوميات . 1697 ( 1-2 ): 89-101 . doi : 10.1016/j.bbapap.2003.11.016 . PMID 15023353 . 
  48. ↑ وانغ جيه، فان دي ووتر تي آر، بوني سي، دي ريبوبيير إف، بويل جيه إل، زين إيه (سبتمبر 2003). "مثبط ببتيدي لكيناز سي-جون الطرفي N يحمي من موت الخلايا الشعرية السمعية وفقدان السمع الناجمين عن كل من الأمينوغليكوزيد والصدمة الصوتية" . مجلة علم الأعصاب . 23 (24): 8596-607 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.23-24-08596.2003 . PMC 6740364. PMID 13679429 .  
  49. ↑ جينوفيز، م. س. (فبراير 2009). "تثبيط p38: هل انتهى الأمر؟". التهاب المفاصل والروماتيزم . 60 (2): 317-320 . doi : 10.1002/art.24264 . PMID 19180514 . 
  50. 1 2 نيغارد جي، دي باولو جيه إيه، هاماكر دي، بويل دي إل، بوداس جي، نوت جي تي، وآخرون . (مايو 2018). "تنظيم ووظيفة كيناز تنظيم إشارة موت الخلايا المبرمج 1 في التهاب المفاصل الروماتويدي". علم الأدوية الكيميائية الحيوية . 151 : 282-290 . doi : 10.1016 / j.bcp.2018.01.041 . PMID 29408488. S2CID 4863537 .