السمية الاستثارية

تحدث السمية الاستثارية عندما تتعرض الخلايا العصبية للتلف أو الموت نتيجة ارتفاع مستويات النواقل العصبية الضرورية والآمنة ، مثل الغلوتامات، بشكل مرضي، مما يؤدي إلى فرط تحفيز المستقبلات . ^{[ 2 ]} على سبيل المثال، عندما تتعرض مستقبلات الغلوتامات ، مثل مستقبلات NMDA أو AMPA، لمستويات عالية من الناقل العصبي الاستثاري الغلوتامات، قد يحدث تلف عصبي كبير. قد تؤدي آليات مختلفة إلى زيادة تركيز الغلوتامات خارج الخلية، مثل انخفاض امتصاصها بواسطة ناقلات الغلوتامات (EAATs)، أو فرط نشاط المشابك العصبية، أو إطلاقها بشكل غير طبيعي من أنواع مختلفة من الخلايا العصبية. ^{[ 3 ] [ 4 ]} يسمح فرط الغلوتامات بدخول مستويات عالية من أيونات الكالسيوم (Ca2 ⁺ ) إلى الخلية . يؤدي تدفق Ca2 ⁺ إلى الخلايا إلى تنشيط عدد من الإنزيمات، بما في ذلك الفوسفوليبازات ، والإنزيمات الداخلية ، والبروتيازات مثل الكالبين . تُلحق هذه الإنزيمات الضرر ببنى الخلية، مثل مكونات الهيكل الخلوي والغشاء والحمض النووي. ^{[ 1 ] [ 5 ]} في الأنظمة المتطورة والمعقدة ، كالحياة البيولوجية، يجب إدراك أن الآليات نادراً ما تكون مباشرة وبسيطة. على سبيل المثال، يمكن لـ NMDA، بتركيزات دون السامة، أن يمنع سمية الغلوتامات ويحفز بقاء الخلايا العصبية. ^{[ 6 ] [ 7 ]} بالإضافة إلى التركيزات العالية غير الطبيعية للناقلات العصبية، قد يُساهم ارتفاع تركيز البوتاسيوم خارج الخلية ، والتحمض، وآليات أخرى في سمية الإثارة.

قد يكون التسمم العصبي الناتج عن فرط استثارة الخلايا العصبية عاملاً في الإصابة بالسرطانات ، وإصابات الحبل الشوكي ، والسكتة الدماغية ، وإصابات الدماغ الرضية ، وفقدان السمع (نتيجة التعرض المفرط للضوضاء أو التسمم الأذني )، وفي الأمراض التنكسية العصبية للجهاز العصبي المركزي مثل التصلب المتعدد ، ومرض الزهايمر ، والتصلب الجانبي الضموري (ALS)، ومرض باركنسون ، وإدمان الكحول ، وأعراض انسحاب الكحول ، وفرط أمونيا الدم ، وخاصةً الانسحاب السريع من البنزوديازيبينات ، وكذلك مرض هنتنغتون . ^{[ 8 ] [ 9 ]} ومن الحالات الشائعة الأخرى التي تسبب ارتفاع تركيز الغلوتامات حول الخلايا العصبية نقص سكر الدم . يُعد سكر الدم المصدر الرئيسي للطاقة اللازمة لإزالة الغلوتامات من الفراغات بين المشابك العصبية في مواقع مستقبلات NMDA وAMPA. يجب إعطاء المرضى محلول جلوكوز (دكستروز) بتركيز 5% عن طريق الوريد أثناء الصدمة الناتجة عن فرط استثارة الخلايا العصبية لتجنب تراكم الغلوتامات بشكل خطير. عند عدم توفر محلول الجلوكوز (الدكستروز) بتركيز 5% عن طريق الوريد، تُعطى جرعات عالية من الفركتوز عن طريق الفم. يُعطى العلاج خلال المراحل الحادة من الصدمة السمية العصبية بالتزامن مع مضادات مستقبلات الغلوتامات . يجب تجنب الجفاف لأنه يُساهم في زيادة تركيز الغلوتامات في الشق المشبكي ^{[ 10 ]} ، كما أن "حالة الصرع المستمرة قد تحدث نتيجة تراكم الغلوتامات حول الخلايا العصبية بين المشابك العصبية". ^{[ 11 ]}

رُصدت الآثار الضارة للجلوتامات على الجهاز العصبي المركزي لأول مرة عام 1954 على يد العالم الياباني ت. هاياشي، الذي ذكر أن التطبيق المباشر للجلوتامات يُسبب نوبات صرع ، ^{[ 12 ]} إلا أن هذا التقرير لم يلقَ اهتمامًا يُذكر لسنوات عديدة. وبعد أن لاحظ د. ر. لوكاس وج . ب. نيوهوس أن "جرعات مفردة من [20-30 غرامًا من جلوتامات الصوديوم لدى البشر... قد أُعطيت عن طريق الوريد دون آثار ضارة دائمة"، لاحظا عام 1957 أن جرعة تحت الجلد وُصفت بأنها "أقل بقليل من قاتلة" قد دمرت الخلايا العصبية في الطبقات الداخلية لشبكية العين لدى الفئران حديثة الولادة . ^{[ 13 ]} وفي عام 1969، اكتشف جون أولني أن هذه الظاهرة لا تقتصر على شبكية العين، بل تحدث في جميع أنحاء الدماغ ، وصاغ مصطلح "السمية الاستثارية". كما خلص إلى أن موت الخلايا يقتصر على الخلايا العصبية بعد المشبكية ، وأن منبهات الغلوتامات سامة للأعصاب بقدر كفاءتها في تنشيط مستقبلات الغلوتامات، وأن مضادات الغلوتامات يمكنها إيقاف السمية العصبية. ^{[ 14 ]}

في عام ٢٠٠٢، اكتشف هيلمار بادينغ وزملاؤه أن السمية العصبية الناتجة عن تنشيط مستقبلات NMDA الموجودة خارج نقاط الاتصال المشبكية تنجم عن ذلك. ^{[ ١٥ ]} وفي عام ٢٠٢٠، تم الكشف عن الأساس الجزيئي لإشارات مستقبلات NMDA السامة خارج المشبكية ، عندما وصف هيلمار بادينغ وزملاؤه مُركب إشارات الموت الذي يتكون من مستقبل NMDA خارج المشبكية وقناة TRPM4 . ^{[ ١٦ ]} ويؤدي تعطيل هذا المُركب باستخدام مثبطات واجهة NMDAR/TRPM4 (المعروفة أيضًا باسم "مثبطات الواجهة") إلى جعل مستقبل NMDA خارج المشبكية غير سام.

قد تحدث السمية العصبية نتيجة مواد تُنتج داخل الجسم ( السموم العصبية الداخلية ). يُعد الغلوتامات مثالًا رئيسيًا على السموم العصبية في الدماغ، وهو أيضًا الناقل العصبي الاستثاري الرئيسي في الجهاز العصبي المركزي للثدييات. ^{[ 17 ]} في الظروف الطبيعية، يمكن أن يرتفع تركيز الغلوتامات إلى 1 ملي مولار في الشق المشبكي ، ثم ينخفض ​​بسرعة خلال أجزاء من الثانية. ^{[ 18 ]} عندما يتعذر خفض تركيز الغلوتامات حول الشق المشبكي أو يصل إلى مستويات أعلى، تموت الخلية العصبية بعملية تُسمى الاستماتة الخلوية . ^{[ 19 ] [ 20 ]}

يمكن أن تحدث هذه الظاهرة المرضية أيضًا بعد إصابات الدماغ والحبل الشوكي . ففي غضون دقائق من إصابة الحبل الشوكي، تتسرب الغلوتامات من الخلايا العصبية المتضررة في موضع الإصابة إلى الفراغ خارج الخلوي، حيث تحفز مستقبلات الغلوتامات قبل المشبكية، مما يزيد من إطلاق المزيد منها. ^{[ 21 ]} قد تُسبب إصابات الدماغ أو السكتة الدماغية نقص التروية ، حيث ينخفض ​​تدفق الدم إلى مستويات غير كافية. ويتبع نقص التروية تراكم الغلوتامات والأسبارتات في السائل خارج الخلوي ، مما يؤدي إلى موت الخلايا، ويتفاقم هذا الوضع بسبب نقص الأكسجين والجلوكوز . تُسمى سلسلة التفاعلات الكيميائية الحيوية الناتجة عن نقص التروية ، والتي تتضمن سمية الإثارة، بسلسلة نقص التروية . وبسبب الأحداث الناتجة عن نقص التروية وتنشيط مستقبلات الغلوتامات، قد يحدث غيبوبة كيميائية عميقة لدى مرضى إصابات الدماغ لتقليل معدل الأيض في الدماغ (حاجته للأكسجين والجلوكوز) وتوفير الطاقة لاستخدامها في إزالة الغلوتامات بشكل فعال . (الهدف الرئيسي في الغيبوبة المستحثة هو تقليل الضغط داخل الجمجمة ، وليس استقلاب الدماغ ).

يؤدي ارتفاع مستويات الغلوتامات خارج الخلية إلى تنشيط مستقبلات NMDA المنفذة لأيونات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ على أغلفة الميالين والخلايا الدبقية قليلة التغصنات ، مما يجعل هذه الخلايا عرضة لتدفقات الكالسيوم ^وما يتبعها من سمية استثارية. ^{[ 22 ] [ 23 ]} من النتائج الضارة لزيادة الكالسيوم في السيتوسول بدء عملية موت الخلايا المبرمج (الاستماتة) من خلال معالجة الكاسبيز المنشطر. ^{[ 23 ]} ومن النتائج الضارة الأخرى لزيادة الكالسيوم في السيتوسول فتح مسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا ، وهي مسام في أغشية الميتوكوندريا تنفتح عندما تمتص العضيات كمية كبيرة من الكالسيوم. قد يؤدي فتح هذه المسام إلى انتفاخ الميتوكوندريا وإطلاق أنواع الأكسجين التفاعلية وبروتينات أخرى قد تؤدي إلى الاستماتة . كما يمكن أن يتسبب فتح المسام في إطلاق الميتوكوندريا المزيد من الكالسيوم. بالإضافة إلى ذلك، قد يتوقف إنتاج الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP)، وقد يبدأ إنزيم ATP synthase في الواقع بتحليل ATP بدلاً من إنتاجه، ^{[ 24 ]} وهو ما يُعتقد أنه متورط في الاكتئاب. ^{[ 25 ]}

قد يؤدي نقص إنتاج الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) الناتج عن إصابات الدماغ إلى إزالة التدرجات الكهروكيميائية لبعض الأيونات. تتطلب نواقل الغلوتامات الحفاظ على هذه التدرجات الأيونية لإزالة الغلوتامات من الفضاء خارج الخلوي. لا يؤدي فقدان التدرجات الأيونية إلى توقف امتصاص الغلوتامات فحسب، بل يؤدي أيضًا إلى انعكاس عمل النواقل. يمكن لنواقل الصوديوم ^- غلوتامات الموجودة على الخلايا العصبية والخلايا النجمية أن تعكس نقل الغلوتامات وتبدأ بإفراز الغلوتامات بتركيز قادر على إحداث سمية استثارية. ^{[ 26 ]} ينتج عن ذلك تراكم الغلوتامات وتنشيط مستقبلات الغلوتامات بشكل أكثر ضررًا. ^{[ 27 ]}

على المستوى الجزيئي ، لا يُعد تدفق الكالسيوم العامل الوحيد المسؤول عن موت الخلايا المبرمج الناجم عن السمية الاستثارية. فقد لوحظ مؤخرًا ^{[ 28 ]} أن تنشيط مستقبلات NMDA خارج المشبك العصبي، الناتج عن التعرض للجلوتامات أو نقص الأكسجة/نقص التروية، يُفعّل مسار CREB ( بروتين ربط عنصر استجابة cAMP ) المُثبِّط، مما يؤدي بدوره إلى فقدان جهد غشاء الميتوكوندريا وموت الخلايا المبرمج. من ناحية أخرى، يُفعّل تنشيط مستقبلات NMDA المشبكية مسار CREB فقط ، الذي يُفعّل بدوره عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ ( BDNF )، دون أن يُفعّل موت الخلايا المبرمج. ^{[ 28 ] [ 29 ]}

• الغلوتامات (ناقل عصبي)
• حمض الجلوتاميك (نكهة)
• مضاد مستقبلات NMDA
• ثنائي هيدروبيريدين