CDC42

بروتين تنظيم انقسام الخلية 42 المتماثل (Cdc42 أو CDC42) هو بروتين يُشفّر في الإنسان بواسطة جين CDC42 . يشارك Cdc42 في تنظيم دورة الخلية . وقد تم التعرف عليه لأول مرة في الخميرة ( S. cerevisiae ) كوسيط لانقسام الخلية ، ^{[ 5 ] [ 6 ]} ومن المعروف الآن أنه يؤثر على مجموعة متنوعة من إشارات الخلية والعمليات الخلوية في العديد من الكائنات الحية، بدءًا من الخميرة وصولًا إلى الثدييات.

يُعدّ Cdc42 البشري بروتينًا صغيرًا من عائلة Rho GTPase ، يُنظّم مسارات الإشارات التي تتحكم في وظائف خلوية متنوعة، بما في ذلك شكل الخلية ، وهجرتها ، والبلعمة الخلوية، واستقطابها ، وتقدّم دورة الخلية. [ ^{7 ] تُعتبر} بروتينات Rho GTPase أساسيةً في التجميع الديناميكي للهيكل الخلوي للأكتين وإعادة ترتيبه، وهو أساس الالتصاق بين الخلايا وهجرتها. يُنشّط Cdc42 المُنشّط عن طريق إحداث تغييرات بنيوية ^{[ 8 ]} في كينازات PAK1 و PAK2 المُنشّطة بواسطة p21 ، والتي بدورها تُحفّز إعادة تنظيم الأكتين وتُنظّم الالتصاق الخلوي، والهجرة، والغزو. ^{[ 9 ]}

بروتين Cdc42 هو ثنائي متجانس يتكون من سلسلتين A وB. ^{[ 10 ]} يبلغ طوله الإجمالي 191 حمضًا أمينيًا، ووزنه النظري 21.33  كيلو دالتون. ^{[ 10 ]} تشمل نطاقاته التسلسلية حلقة P تحتوي على إنزيم هيدرولاز ثلاثي فوسفات النيوكليوزيد، ونطاق بروتين صغير رابط لـ GTP. ^{[ 10 ]}

يتناوب بروتين Cdc42 بين حالة نشطة مرتبطة بـ GTP وحالة غير نشطة مرتبطة بـ GDP. تُنظَّم هذه العملية بواسطة عوامل تبادل النيوكليوتيدات الغوانينية (GEFs) التي تُعزز استبدال GDP المرتبط بـ GTP الحر، وبروتينات تنشيط GTPase (GAPs) التي تزيد من نشاط تحلل GTP، ومثبطات انفصال GDP التي تمنع انفصال النيوكليوتيد عن GTPase. ^{[ 11 ]}

أظهرت الدراسات الحديثة أن بروتين Cdc42 يساهم بشكل فعال في تطور السرطان. وقد أرست العديد من الدراسات الأساس لذلك، وافترضت الآليات الكامنة وراءه.

يُفرط في التعبير عن بروتين Cdc42 في سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة، وسرطان القولون والمستقيم الغدي، والورم الميلانيني، وسرطان الثدي، وسرطان الخصية. ^{[ 12 ]} وقد رُبطت المستويات المرتفعة من هذا البروتين بانخفاض معدل بقاء المرضى على قيد الحياة. كما ثبت أن Cdc42 ضروري لكل من تقدم دورة الخلية من المرحلة G1 إلى المرحلة S والانقسام الخلوي، كما أنه يُعدِّل عوامل النسخ SRF وSTAT3 وNFkB. ^{[ 12 ]} وقد طُرحت فرضية مفادها أن استهداف Cdc42 بالتزامن مع العلاج الكيميائي قد يكون استراتيجية فعالة لعلاج السرطان.

في إحدى الدراسات التي تناولت دور بروتين Cdc42 في سرطان عنق الرحم، استُخدمت تقنية الكيمياء النسيجية المناعية للكشف عن تعبير Cdc42 في ثلاثة أنواع من الأنسجة: أنسجة عنق الرحم الطبيعية، والورم داخل الظهارة العنقية (CIN) من الدرجة الأولى أو أقل، والورم داخل الظهارة العنقية من الدرجة الثانية أو أعلى، وأنسجة سرطان عنق الرحم. ^{[ 13 ]} وقد لوحظ ازدياد تدريجي في تعبير Cdc42، مع وجود فرق معنوي، وكان أعلى بشكل ملحوظ في خلايا هيلا مقارنةً بالخلايا الطبيعية. كما كانت قدرة خلايا هيلا المُعدّلة وراثيًا ببروتين Cdc42 على الهجرة أعلى من قدرة الخلايا غير المُعدّلة. ^{[ 13 ]} وقد اقتُرح أن الإفراط في التعبير عن Cdc42 يُعزز تكوين الأرجل الخيطية في خلايا هيلا. وقد حسّن الإفراط في التعبير عن Cdc42 بشكل ملحوظ قدرة خلايا سرطان عنق الرحم على الهجرة، ربما نتيجةً لتحسين تكوين الأرجل الكاذبة . ^{[ 13 ]}

أظهرت دراسة أخرى أن بروتين Cdc42 يُحفز عملية بدء الورم النقيلي في نسيج جديد عن طريق تعزيز التعبير عن إنتغرين β1 ، وهو مستقبل التصاق معروف بدوره في عملية النقائل السرطانية. ^{[ 14 ]} وقد انخفضت مستويات إنتغرين β1 في الخلايا التي تفتقر إلى Cdc42. يُعد إنتغرين β1 مهمًا للالتصاق بالمادة خارج الخلوية ، وقد يكون مهمًا أيضًا للالتصاق الأولي بالخلايا البطانية. أدى تثبيط إنتغرين β1 إلى منع هجرة الخلايا السرطانية، بينما أدى الإفراط في التعبير عن الإنتغرين في الخلايا التي تفتقر إلى Cdc42 إلى استعادة غزو الخلايا البطانية . ^{[ 14 ]} عزز Cdc42 التعبير عن إنتغرين β1 عن طريق تنشيط عامل نسخ يُسمى SRF. كما أن الشكل النشط باستمرار لعامل النسخ قادر على استعادة انغراس الخلايا السرطانية التي تفتقر إلى Cdc42 في الخلايا البطانية.

تمت مقارنة الخلايا السرطانية الطبيعية والخلايا السرطانية التي تفتقر إلى بروتين Cdc42 في الجسم الحي. عند حقن كلا النوعين من الخلايا في أوردة ذيل الفأر، انتشرت الخلايا الطبيعية بشكل أكبر على بطانة الأوعية الدموية في غضون دقائق، مما يشير إلى أن بروتين Cdc42 يساعد في هجرة الخلايا. ^{[ 14 ]} بعد ستة أسابيع، أنتجت الخلايا الطبيعية نقائل أكثر من الخلايا التي تفتقر إلى بروتين Cdc42. تُرسل الخلايا السرطانية الغازية نتوءات تمتد بين الخلايا البطانية المجاورة لتلامس الغشاء القاعدي. ثم تنتشر الخلايا السرطانية على هذه المادة خارج الخلوية، مما يؤدي إلى انكماش الخلايا البطانية، والسماح للخلايا الغازية بالاندماج بينها. ^{[ 14 ]} في غياب بروتين Cdc42، فشلت الخلايا السرطانية في الانتشار على الغشاء القاعدي، وأظهرت الخلايا التي تفتقر إلى بروتين Cdc42 انخفاضًا في الالتصاق بالشرائح الزجاجية المغطاة بالمادة خارج الخلوية. ^{[ 14 ]} لذلك يعزز Cdc42 التصاق الخلايا السرطانية بكل من الخلايا البطانية والغشاء القاعدي الأساسي أثناء الهجرة عبر الخلايا البطانية.

استُخدم مثبط الجزيئات الصغيرة AZA197 لتثبيط Cdc42 في علاج سرطان القولون والمستقيم ذي الطفرة KRAS. ^{[ 15 ]} وقد أظهرت الأدلة أن تثبيط Cdc42 بواسطة AZA197 يُثبط مسارات الإشارات التكاثرية والبقاءية عبر مسار إشارات PAK1-ERK، ويُقلل من هجرة خلايا سرطان القولون وغزوها. ^{[ 15 ]} في الفئران، أدى العلاج الجهازي بـ AZA197 في الجسم الحي إلى تقليل نمو الورم الأولي وإطالة أمد البقاء. ^{[ 15 ]} قد يكون العلاج الذي يستهدف مسارات إشارات Rho GTPase Cdc42 فعالًا في علاج المرضى المصابين بسرطان القولون المتقدم الذي يُفرط في التعبير عن Cdc42، وخاصةً أولئك المصابين بالمرض ذي الطفرة KRAS.

تُعدّ الطفرات في جين CDC42 مسؤولة عن متلازمة تاكينوتشي-كوساكي ، وهي اضطراب وراثي سائد معقد في النمو الخلقي، يرتبط بنقص الصفيحات الدموية . ^{[ 16 ]} تشمل المتغيرات الأليلية المرتبطة بالمتلازمة طفرات في جين CDC42 تُعبّر عنها على مستوى البروتين على النحو التالي: Ile21Thr، Tyr64Cys، Arg66Gly، Cys81Phe، Ser83Pro، أو Glu171Lys. ^{[ 17 ]}

وقد ثبت أن CDC42 يتفاعل مع:

• ROP GTPase

• بروتين ربط GTP cdc42+ في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• معلومات CDC42 مع روابط في بوابة ترحيل الخلايا
• موقع جينوم CDC42 البشري وصفحة تفاصيل جين CDC42 في متصفح جينوم UCSC .