GTPase

📅 آخر تحديث: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

تُعدّ بروتينات GTPases عائلة كبيرة من الإنزيمات المحللة التي ترتبط بالنيوكليوتيد غوانوزين ثلاثي الفوسفات (GTP) وتحلله إلى غوانوزين ثنائي الفوسفات (GDP) . [ 1 ] يحدث ارتباط GTP وتحلله في نطاق "G" المحفوظ للغاية في حلقة P، وهو نطاق بروتيني شائع في العديد من بروتينات GTPases. [ 1 ]

الوظائف

تعمل بروتينات GTPases كمفاتيح أو مؤقتات جزيئية في العديد من العمليات الخلوية الأساسية. [ 2 ]

ومن أمثلة هذه الأدوار ما يلي:

تكون بروتينات GTPases نشطة عند ارتباطها بـ GTP وغير نشطة عند ارتباطها بـ GDP. [ 2 ] [ 3 ] في نموذج الإشارة العام للمستقبل-المحول-المؤثر لمارتن رودبيل ، تعمل بروتينات GTPases الإشارية كمحولات لتنظيم نشاط البروتينات المؤثرة. [ 3 ] يعود هذا التبديل بين حالتي النشاط وعدم النشاط إلى تغيرات بنيوية في البروتين تميز هاتين الحالتين، وخاصة في مناطق "التبديل" التي تكون قادرة في الحالة النشطة على تكوين روابط بروتين-بروتين مع البروتينات الشريكة التي تغير وظيفة هذه المؤثرات. [ 1 ]

الآلية

يؤدي تحلل جزيء GTP المرتبط بإنزيم GTPase ذي النطاق G النشط إلى تعطيل وظيفة الإشارة/التوقيت لهذا الإنزيم. [ 2 ] [ 3 ] ويحدث تحلل مجموعة الفوسفات الثالثة (γ) من GTP لإنتاج ثنائي فوسفات الغوانوزين (GDP) والفوسفات غير العضوي (Pi) عبر آلية SN2 ( انظر الاستبدال النيوكليوفيلي ) من خلال حالة انتقالية خماسية التناسق، ويعتمد ذلك على وجود أيون المغنيسيوم Mg2 + . [ 2 ] [ 3 ]

يُعد نشاط GTPase بمثابة آلية إيقاف لأدوار الإشارة التي تؤديها بروتينات GTPases، وذلك بإعادة البروتين النشط المرتبط بـ GTP إلى حالته غير النشطة المرتبطة بـ GDP. [ 2 ] [ 3 ] تمتلك معظم بروتينات GTPases نشاط GTPase وظيفيًا، مما يسمح لها بالبقاء نشطة (أي مرتبطة بـ GTP) لفترة قصيرة فقط قبل أن تُعطّل نفسها بتحويل GTP المرتبط إلى GDP مرتبط. [ 2 ] [ 3 ] مع ذلك، تستخدم العديد من بروتينات GTPases أيضًا بروتينات مساعدة تُسمى بروتينات تنشيط GTPase أو GAPs لتسريع نشاطها. وهذا يُحدّ من عمر بروتينات GTPases الإشارية النشطة. [ 4 ] بعض بروتينات GTPases لديها نشاط GTPase ذاتي ضئيل أو معدوم، وتعتمد كليًا على بروتينات GAP لتعطيلها (مثل عامل ADP-ribosylation أو عائلة ARF من البروتينات الصغيرة المرتبطة بـ GTP والتي تُشارك في النقل بوساطة الحويصلات داخل الخلايا). [ 5 ]

لكي تُفعَّل إنزيمات GTPases، يجب أن ترتبط بجزيء GTP. ولأن آليات تحويل GDP المرتبط مباشرةً إلى GTP غير معروفة، يتم تحفيز إنزيمات GTPases غير النشطة على إطلاق GDP المرتبط بها بفعل بروتينات تنظيمية مميزة تُسمى عوامل تبادل النيوكليوتيدات الغوانينية (GEFs). [ 2 ] [ 3 ] يعيد بروتين GTPase الخالي من النيوكليوتيدات الارتباط بـ GTP بسرعة، والذي يتواجد بوفرة كبيرة في الخلايا السليمة مقارنةً بـ GDP، مما يسمح لـ GTPase بالدخول في حالة التكوين النشط وتعزيز تأثيراته على الخلية. [ 2 ] [ 3 ] بالنسبة للعديد من إنزيمات GTPases، يُعد تنشيط GEFs آلية التحكم الأساسية في تحفيز وظائف إشارات GTPase، على الرغم من أن GAPs تلعب أيضًا دورًا مهمًا. بالنسبة لبروتينات G غير المتجانسة ثلاثية الوحدات والعديد من البروتينات الصغيرة المرتبطة بـ GTP، يتم تحفيز نشاط GEF بواسطة مستقبلات سطح الخلية استجابةً للإشارات خارج الخلية (بالنسبة لبروتينات G غير المتجانسة ثلاثية الوحدات، فإن مستقبلات البروتين G المقترنة هي نفسها GEFs، بينما بالنسبة لبروتينات GTP الصغيرة المنشطة بواسطة المستقبلات، فإن GEFs الخاصة بها تختلف عن مستقبلات سطح الخلية).

ترتبط بعض بروتينات GTPases أيضًا ببروتينات مساعدة تسمى مثبطات تفكك النيوكليوتيدات الغوانينية أو GDIs التي تعمل على تثبيت الحالة غير النشطة المرتبطة بـ GDP. [ 6 ]

يمكن تغيير كمية GTPase النشط بعدة طرق:

  1. يؤدي تسريع تفكك GDP بواسطة GEFs إلى تسريع تراكم GTPase النشط.
  2. يؤدي تثبيط تفكك GDP بواسطة مثبطات تفكك النيوكليوتيدات الغوانينية (GDIs) إلى إبطاء تراكم GTPase النشط.
  3. يؤدي تسريع تحلل GTP بواسطة GAPs إلى تقليل كمية GTPase النشط.
  4. يمكن لنظائر GTP الاصطناعية مثل GTP-γ-S و β,γ-methylene-GTP و β,γ-imino-GTP التي لا يمكن تحللها أن تحبس GTPase في حالته النشطة.
  5. يمكن أن تؤدي الطفرات (مثل تلك التي تقلل من معدل تحلل GTP الداخلي) إلى تثبيت GTPase في الحالة النشطة، وتُعد هذه الطفرات في GTPase Ras الصغير شائعة بشكل خاص في بعض أنواع السرطان. [ 7 ]

نطاق G GTPases

في معظم بروتينات GTPases، تُحدد خصوصية الارتباط بقاعدة الجوانين دون غيرها من النيوكليوتيدات بواسطة وحدة التعرف على القاعدة، والتي تحمل التسلسل المتفق عليه [N/T]KXD. يعتمد التصنيف التالي على السمات المشتركة؛ إذ تحتوي بعض الأمثلة على طفرات في وحدة التعرف على القاعدة تُغير خصوصية ارتباطها بالركيزة، وغالبًا ما يكون ذلك تجاه ATP. [ 8 ]

فئة TRAFAC

سميت فئة بروتينات نطاق G التابعة لـ TRAFAC نسبةً إلى العضو النموذجي فيها، وهو بروتينات عامل الترجمة G. وتلعب هذه البروتينات أدوارًا في الترجمة، ونقل الإشارات، وحركة الخلايا. [ 8 ]

عائلة عوامل الترجمة الفائقة

تؤدي العديد من بروتينات GTPases التابعة لعائلة عوامل الترجمة الكلاسيكية أدوارًا مهمة في بدء واستطالة وإنهاء عملية تخليق البروتين . ونظرًا لتشابه آلية ارتباطها بالريبوسوم بفضل نطاق β-EI الذي يلي بروتين GTPase، فإن أشهر أعضاء هذه العائلة هي EF-1A / EF-Tu و EF-2 / EF-G ، [ 9 ] وعوامل الإطلاق من الفئة 2. وتشمل الأعضاء الأخرى EF-4 (LepA) و BipA (TypA)، [ 10 ] وSelB (نظير EF-Tu في البكتيريا، وهو نظير tRNA السيلينوسيستيني)، و Tet ( بروتين مقاومة التتراسيكلين عن طريق حماية الريبوسوم)، [ 11 ] و HBS1L ( بروتين إنقاذ الريبوسوم في حقيقيات النوى، وهو مشابه لعوامل الإطلاق).

وتشمل هذه العائلة الفائقة أيضًا عائلة Bms1 من الخميرة. [ 8 ]

بروتينات G غير المتجانسة ثلاثية الوحدات

تتكون معقدات بروتين G غير المتجانسة ثلاثية الوحدات من ثلاث وحدات بروتينية متميزة تُسمى ألفا (α) وبيتا (β) وجاما (γ) . [ 12 ] تحتوي وحدات ألفا على نطاق ربط GTP/GTPase محاط بمناطق تنظيمية طويلة، بينما تُشكل وحدات بيتا وجاما معقدًا ثنائيًا مستقرًا يُشار إليه باسم معقد بيتا-جاما . [ 13 ] عند التنشيط، يتفكك بروتين G غير المتجانس ثلاثي الوحدات إلى وحدة ألفا مُنشطة مرتبطة بـ GTP ووحدة بيتا-جاما منفصلة، ​​حيث يمكن لكل منهما أداء أدوار إشارات متميزة. [ 2 ] [ 3 ] يتم تعديل وحدات ألفا وجاما بواسطة روابط دهنية لزيادة ارتباطها بالطبقة الداخلية للغشاء البلازمي. [ 14 ]

تعمل بروتينات G غير المتجانسة ثلاثية الوحدات كناقلات إشارة لمستقبلات البروتين G المقترنة ، حيث تربط تنشيط المستقبل بمؤثرات الإشارة اللاحقة والرسل الثانويين . [ 2 ] [ 3 ] [ 15 ] في الخلايا غير المحفزة، تتجمع بروتينات G غير المتجانسة ثلاثية الوحدات على شكل ثلاثي غير نشط مرتبط بـ GDP ( مركب Gα-GDP-Gβγ). [ 2 ] [ 3 ] عند تنشيط المستقبل ، يعمل النطاق داخل الخلوي للمستقبل المنشط كعامل تبادل نيوكليوتيدات الغوانين (GEF) لتحرير GDP من مركب بروتين G وتعزيز ارتباط GTP مكانه. [ 2 ] [ 3 ] يخضع المركب المرتبط بـ GTP لتحول بنيوي منشط يؤدي إلى انفصاله عن المستقبل، كما يكسر المركب إلى مكوناته من وحدات بروتين G الفرعية ألفا وبيتا-غاما. [ 2 ] [ 3 ] في حين أن وحدات البروتين G المنشطة هذه حرة الآن لتنشيط المؤثرات الخاصة بها، فإن المستقبل النشط حرٌّ أيضًا لتنشيط بروتينات G إضافية - وهذا يسمح بالتنشيط التحفيزي والتضخيم حيث يمكن لمستقبل واحد تنشيط العديد من بروتينات G. [ 2 ] [ 3 ]

تتوقف إشارات بروتين G عن طريق تحلل GTP المرتبط إلى GDP مرتبط. [ 2 ] [ 3 ] يمكن أن يحدث هذا من خلال نشاط GTPase الذاتي للوحدة الفرعية α، أو يتم تسريعه بواسطة بروتينات تنظيمية منفصلة تعمل كبروتينات مُنشِّطة لـ GTPase (GAPs)، مثل أفراد عائلة مُنظِّم إشارات بروتين G (RGS). [ 4 ] تعمل سرعة تفاعل التحلل المائي كساعة داخلية تحد من مدة الإشارة. بمجرد عودة Gα إلى الارتباط بـ GDP، يعود جزآ البروتين الثلاثي غير المتجانس إلى حالتهما الأصلية غير النشطة. [ 2 ] [ 3 ]

يمكن تصنيف بروتينات G غير المتجانسة ثلاثية الوحدات، بناءً على تشابه تسلسل الوحدة α وأهدافها الوظيفية، إلى أربع عائلات: عائلة Gs، وعائلة Gi ، وعائلة Gq ، وعائلة G12 . [ 12 ] تحتوي كل عائلة من عائلات بروتينات Gα هذه على أعضاء متعددة، بحيث تمتلك الثدييات 16 جينًا مختلفًا للوحدة الفرعية α . [ 12 ] وبالمثل، تتكون عائلتا Gβ و Gγ من أعضاء عديدة، مما يزيد من التنوع البنيوي والوظيفي لبروتينات G غير المتجانسة ثلاثية الوحدات. [ 12 ] من بين الجزيئات المستهدفة لبروتينات G المحددة، إنزيمات توليد الرسائل الثانوية، مثل أدينيل سيكلاز وفوسفوليباز C ، بالإضافة إلى قنوات أيونية متنوعة . [ 16 ]

حزم GT صغيرة

تعمل بروتينات GTPases الصغيرة كجزيئات أحادية، ويبلغ وزنها الجزيئي حوالي 21 كيلودالتون، وتتكون بشكل أساسي من نطاق GTPase. [ 17 ] تُعرف أيضًا باسم البروتينات التنظيمية الصغيرة أو الأحادية الرابطة للنيوكليوتيدات الغوانينية، أو البروتينات الصغيرة أو الأحادية الرابطة لـ GTP، أو بروتينات G الصغيرة أو الأحادية، ونظرًا لتشابهها الكبير مع أول بروتين من هذا النوع تم تحديده، والذي يُسمى Ras ، فإنها تُعرف أيضًا باسم بروتينات GTPases من عائلة Ras الفائقة . تعمل بروتينات GTPases الصغيرة عمومًا كمفاتيح جزيئية ومحولات إشارة لمجموعة واسعة من أحداث الإشارات الخلوية، والتي غالبًا ما تشمل الأغشية أو الحويصلات أو الهيكل الخلوي. [ 18 ] [ 17 ] وفقًا لتسلسل الأحماض الأمينية الأساسية وخصائصها الكيميائية الحيوية، تُقسم بروتينات GTPases الصغيرة العديدة من عائلة Ras الفائقة إلى خمس عائلات فرعية ذات وظائف متميزة: Ras و Rho (المتشابهة مع Ras) و Rab و Arf و Ran . [ 17 ] في حين يتم تنشيط العديد من GTPases الصغيرة بواسطة GEFs الخاصة بها استجابة للإشارات داخل الخلايا المنبعثة من مستقبلات سطح الخلية (وخاصة مستقبلات عامل النمو )، يتم تنشيط GEFs التنظيمية للعديد من GTPases الصغيرة الأخرى استجابة لإشارات الخلية الداخلية، وليس إشارات سطح الخلية (الخارجية).

عائلة الميوسين-كينيسين الفائقة

تتميز هذه الفئة بفقدان اثنين من خيوط بيتا وخيوط إضافية في الطرف الأميني. وقد تحول كل من الميوسين والكينيسين ، وهما البروتينان اللذان يحملان نفس الاسم في هذه العائلة الفائقة، إلى استخدام الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP). [ 8 ]

سيارات GTPases الكبيرة

انظر إلى الدينامين كنموذج أولي لبروتينات GTPases أحادية الوحدة الكبيرة.

فصل سيميبي

يتم تنشيط معظم بروتينات فئة SIMIBI من GTPases عن طريق التضاعف. [ 8 ] سُميت هذه الفئة نسبةً إلى جسيم التعرف على الإشارة (SRP) وMinD وBioD، وتشارك في تحديد موقع البروتين، وتقسيم الكروموسوم، والنقل عبر الأغشية. وقد تغير تخصص بعض أعضاء هذه الفئة، بما في ذلك MinD وGet3، في الركيزة ليصبحوا ATPases. [ 19 ]

عوامل الانتقال

للاطلاع على مناقشة عوامل الانتقال ودور GTP، انظر جسيم التعرف على الإشارة (SRP).

خدمات GTPases الأخرى

بينما يرتبط التوبولين والبروتينات الهيكلية ذات الصلة أيضًا بـ GTP ويحلله كجزء من وظيفتها لتكوين الأنابيب داخل الخلايا، فإن هذه البروتينات تستخدم نطاقًا مميزًا للتوبولين لا يرتبط بنطاق G الذي تستخدمه بروتينات GTPases الإشارية. [ 20 ]

توجد أيضًا بروتينات محللة لـ GTP تستخدم حلقة P من فئة فائقة أخرى غير تلك التي تحتوي على نطاق G. ومن الأمثلة على ذلك بروتينات NACHT من فئتها الفائقة وبروتين McrB من الفئة الفائقة AAA+ . [ 8 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 ستوتن، ب. ف.؛ ساندر، س.؛ ويتينغهوفر، أ.؛ فالنسيا، أ. (1993). "كيف تعمل منطقة التبديل الثانية في نطاقات G؟". رسائل FEBS . 320 (1): 1-6 . Bibcode : 1993FEBSL.320....1S . doi : 10.1016/0014-5793(93)81644-f . PMID 8462668 . 
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 جيلمان، أ. ج. (1987). "بروتينات ج: محولات الإشارات الناتجة عن المستقبلات". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 56 : 615-649 . doi : 10.1146/annurev.bi.56.070187.003151 . PMID 3113327 . 
  3. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ ١٢ ١٣ ١٤ ١٥ ١٦ رودبيل، م. (١٩٩٥). " محاضرة نوبل: نقل الإشارة: تطور فكرة" . تقارير العلوم البيولوجية . ١٥ (٣): ١١٧-١٣٣ . doi : 10.1007/bf01207453 . PMC 1519115. PMID 7579038. S2CID 11025853 .   
  4. 1 2 بيرمان، د.م.؛ جيلمان، أ.ج. (1998). "بروتينات RGS في الثدييات: برابرة على البوابة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (3): 1269-1272 . doi : 10.1074/jbc.273.3.1269 . PMID 9430654 . 
  5. ↑ كان، ر. أ.؛ جيلمان، أ. ج. (1986). "العامل المساعد البروتيني الضروري لعملية إضافة مجموعة ADP-ribose إلى Gs بواسطة ذيفان الكوليرا هو نفسه بروتين رابط لـ GTP" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 261 (17): 7906-7911 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)57489-0 . PMID 3086320 . 
  6. ↑ ساساكي، ت؛ تاكاي، ي (1998). "نظام عائلة بروتينات رو الصغيرة G - نظام رو GDI كمحدد زمني ومكاني للتحكم في الهيكل الخلوي". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 245 (3): 641-645 . Bibcode : 1998BBRC..245..641S . doi : 10.1006/bbrc.1998.8253 . PMID 9588168 . 
  7. ↑ موروجان، أ.ك.؛ جريكو، م.؛ تسوتشيدا، ن. (2019). "طفرات RAS في السرطانات البشرية: أدوارها في الطب الدقيق". ندوات في بيولوجيا السرطان . 59 : 23-35 . doi : 10.1016/j.semcancer.2019.06.007 . PMID 31255772. S2CID 195761467 .  
  8. 1 2 3 4 5 6 لايبي دي دي؛ وولف واي آي؛ كونين إي في؛ وأرافيند إل. (2002). "تصنيف وتطور بروتينات GTPases ذات حلقة P وبروتينات ATPases ذات الصلة" . مجلة البيولوجيا الجزيئية . 317 (1): 41-72 . doi : 10.1006/jmbi.2001.5378 . PMID 11916378 . 
  9. ↑ بارميجياني، أ؛ ساندر، ج (1981). "خصائص وتنظيم أنشطة GTPase لعوامل الاستطالة Tu وG، وعامل البدء 2". الكيمياء الحيوية الجزيئية والخلوية . 35 (3): 129-158 . doi : 10.1007/BF02357085 . PMID 6113539. S2CID 1388090 .  
  10. ↑ جيبس، إم آر؛ فريدريك، ك (2018). "أدوار بروتينات GTPases الترجمية المراوغة تتضح وتُسهم في فهم عملية تكوين الريبوسومات في البكتيريا" . علم الأحياء الدقيقة الجزيئي . 107 (4): 445-454 . doi : 10.1111/mmi.13895 . PMC 5796857. PMID 29235176 .  
  11. ↑ مارغوس، تونو؛ ريم، مايدو؛ تينسون، تانيل (ديسمبر 2007). " التوزيع التطوري لبروتينات GTPases الترجمية في البكتيريا" . BMC Genomics . 8 (1): 15. doi : 10.1186/1471-2164-8-15 . PMC 1780047. PMID 17214893 .  
  12. ١ ٢ ٣ ٤ هورويتز إي إتش، ميلنيك جيه إم، تشين واي جيه، كوروس-مهر إتش، سيمون إم آي، شيزويا إتش (أبريل ٢٠٠٠). "التوصيف الجينومي لجينات الوحدات الفرعية ألفا وبيتا وجاما لبروتين جي البشري غير المتجانس ثلاثي الوحدات" . أبحاث الحمض النووي . ٧ (٢): ١١١-٢٢٠ . doi : 10.1093/dnares/7.2.111 . PMID 10819326 . 
  13. ↑ كلافام دي إي، نير إي جيه (1997). "وحدات بيتا غاما الفرعية لبروتين جي". المراجعة السنوية لعلم الأدوية والسموم . 37 : 167-203 . doi : 10.1146/annurev.pharmtox.37.1.167 . PMID 9131251 . 
  14. ↑ تشين، سي إيه؛ مانينغ، دي آر (2001). "تنظيم بروتينات جي عن طريق التعديل التساهمي" . أونكوجين . 20 (13): 1643-1652 . doi : 10.1038/sj.onc.1204185 . PMID 11313912 . 
  15. ↑ بيرس، ك. ل.؛ بريمونت، ر. ت.؛ ليفكوفيتز، ر. ج. (2002). "مستقبلات ذات سبعة نطاقات غشائية". مجلة نيتشر ريفيوز لعلم الأحياء الخلوي الجزيئي . 3 (9): 639-650 . doi : 10.1038/nrm908 . PMID 12209124. S2CID 23659116 .  
  16. ↑ نيفيس، إس آر؛ رام ، بي تي؛ إيينغار، آر (2002). "مسارات بروتين جي". مجلة ساينس . 296 (5573): 1636-1639 . رمز Bibcode : 2002Sci...296.1636N . doi : 10.1126/science.1071550 . PMID 12040175. S2CID 20136388 .  
  17. 1 2 3 تاكاي، واي؛ ساساكي، تي؛ ماتوزاكي، تي (2001). "بروتينات صغيرة مرتبطة بـ GTP". المراجعات الفيزيولوجية . 81 (1): 153-208 . doi : 10.1152/physrev.2001.81.1.153 . PMID 11152757 . 
  18. ↑ هول، أ. (1990). "الوظائف الخلوية للبروتينات الصغيرة الرابطة لـ GTP". مجلة ساينس . 249 (4969): 635-640 . Bibcode : 1990Sci...249..635H . doi : 10.1126/science.2116664 . PMID 2116664 . 
  19. ↑ شان، إس أو (ديسمبر 2016). "تفاعلات ATPase وGTPase تحفز نقل البروتين داخل الخلايا" . اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 41 (12): 1050-1060 . doi : 10.1016/j.tibs.2016.08.012 . PMC 5627767. PMID 27658684 .  
  20. ↑ نوغاليس إي، داونينغ كيه إتش، آموس إل إيه، لوي جيه (يونيو 1998). "يشكل التوبولين وFtsZ عائلة متميزة من GTPases". نات . ستراكت. بيول . 5 (6): 451-458 . doi : 10.1038/nsb0698-451 . PMID 9628483. S2CID 5945125 .