سلاح الجو سي

📅 آخر تحديث: ٢٣ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٣ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

إنزيم كيناز سيرين/ثريونين البروتيني RAF ، المعروف أيضًا باسم كيناز c-RAF الأولي المسرطن أو ببساطة c-Raf أو حتى Raf-1 ، هو إنزيم [ 4 ] يُشفَّر في البشر بواسطة جين RAF1 . [ 5 ] [ 6 ] يُعد بروتين c-Raf جزءًا من مسار ERK1/2 ككيناز MAP (MAP3K) يعمل في اتجاه مجرى عائلة Ras الفرعية من بروتينات GTPases المرتبطة بالغشاء. [ 7 ] ينتمي c-Raf إلى عائلة كيناز Raf من كينازات البروتين المتخصصة في سيرين/ثريونين ، من مجموعة TKL (كيناز شبيه بالتيروسين).

اكتشاف

تم اكتشاف أول جين Raf، وهو v-Raf، عام 1983. وقد عُزل من الفيروس القهقري الفأري الذي يحمل الرقم 3611. وسرعان ما ثبتت قدرته على تحويل الخلايا الليفية للقوارض إلى خطوط خلايا سرطانية ، ولذلك سُمي هذا الجين بـ"الورم الليفي المتسارع الناجم عن الفيروس" (V-RAF). [ 5 ] بعد عام، تم اكتشاف جين مُحوِّل آخر في الفيروس القهقري الطيري MH2، سُمي v-Mil، والذي تبين أنه شديد الشبه بـv-Raf. [ 8 ] تمكن الباحثون من إثبات أن هذه الجينات تُشفِّر إنزيمات ذات نشاط كيناز سيرين-ثريونين. [ 9 ] وسرعان ما تم العثور على نظائر خلوية طبيعية لـv-Raf وv-Mil في جينوم كل من الفأر والدجاج (ومن هنا جاء اسم c-Raf لجين Raf الخلوي الطبيعي )، واتضح أن لهذه النظائر دورًا أيضًا في تنظيم النمو وانقسام الخلايا. [ 10 ] [ 11 ]

يُعدّ c-Raf مكونًا رئيسيًا في مسار إشارات بروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK): ERK1/2 . [ 12 ] يعمل ككيناز MAP3، مُطلقًا سلسلة الكيناز بأكملها. أظهرت تجارب لاحقة أن جينات Raf الخلوية الطبيعية يُمكن أن تتحور لتصبح جينات ورمية، من خلال "تحفيز" نشاط MEK1/2 وERK1/2 بشكل مفرط. [ 13 ] في الواقع، تحتوي جينومات الفقاريات على جينات Raf متعددة. بعد عدة سنوات من اكتشاف c-Raf، وُصفت كينازات أخرى ذات صلة: A-Raf و B-Raf . أصبح الأخير محورًا للبحث في السنوات الأخيرة، نظرًا لأن جزءًا كبيرًا من الأورام البشرية يحمل طفرات "محفزة" ورمية في جين B-Raf. [ 14 ] تُحفز هذه الطفرات نشاطًا عاليًا وغير مُنضبط لإنزيمات Raf. وهكذا، بلغ الاهتمام التشخيصي والعلاجي بكينازات Raf ذروة جديدة في السنوات الأخيرة. [ 15 ]

بناء

يقع جين c-Raf البشري على الكروموسوم 3. وقد وُصفت على الأقل صورتان متماثلتان من الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA ) (ناتجتان عن إضافة أو إزالة إكسون بديل ) لا تظهران سوى اختلافات طفيفة. الصورة المتماثلة الرئيسية الأقصر - المكونة من 17 إكسونًا - تشفر بروتين كيناز مكونًا من 648 حمضًا أمينيًا. [ 16 ]

بنية تخطيطية لبروتين c-Raf البشري

على غرار العديد من بروتينات MAPKKK الأخرى ، يُعدّ c-Raf بروتينًا متعدد المجالات ، إذ يحتوي على عدة مجالات إضافية تُسهم في تنظيم نشاطه التحفيزي . يوجد في الجزء الطرفي الأميني منه مجال ربط Ras (RBD) ومجال متماثل لـ C-kinase 1 (مجال C1) متجاورين. وقد تمّ تحديد بنية كلا المجالين المحفوظين خلال العقود الماضية، مما ساهم في فهم آليات تنظيمهما.

يُظهر نطاق ارتباط Ras بنيةً شبيهةً باليوبيكويتين (مثل العديد من نطاقات ارتباط بروتينات G الصغيرة الأخرى)، ويرتبط بشكل انتقائي ببروتينات Ras المرتبطة بـ GTP فقط. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] (يمكنك رؤية هذا التفاعل بتفصيل دقيق في مربع PDB المرفق بالمقال. يُظهر Rap1 في مركب مع نطاق ارتباط Ras الخاص بـ c-Raf).

يُعد نطاق C1 - الذي يقع مباشرةً بعد نطاق ارتباط Ras - إصبعًا زنكيًا خاصًا ، غنيًا بالسيستين ومُثبَّتًا بأيونين من الزنك. وهو يُشبه نطاقات C1 المرتبطة بثنائي أسيل جليسرول في إنزيمات بروتين كيناز C (PKC). [ 20 ] [ 21 ] ولكن على عكس PKC، فإن نطاقات C1 في كينازات عائلة Raf لا ترتبط بثنائي أسيل جليسرول. [ 22 ] بل تتفاعل مع دهون أخرى، مثل السيراميد [ 22 ] أو حمض الفوسفاتيديك، [ 23 ] بل وتُساعد في التعرّف على Ras المُنشَّط (GTP-Ras). [ 21 ] [ 24 ]

يشير التقارب الشديد بين هذين النطاقين، بالإضافة إلى العديد من البيانات التجريبية، إلى أنهما يعملان كوحدة واحدة لتنظيم نشاط نطاق بروتين كيناز سلبًا، من خلال تفاعل فيزيائي مباشر. [ 25 ] تاريخيًا، سُمّي هذا الحاجز التثبيطي الذاتي بمنطقة CR1 ("المنطقة المحفوظة 1")، وسُمّيت منطقة المفصل CR2، ونطاق الكيناز CR3. مع ذلك، لا يزال التركيب الدقيق للكيناز المُثبَّط ذاتيًا مجهولًا.

بين نطاق التثبيط الذاتي ونطاق الكيناز التحفيزي، توجد قطعة طويلة مميزة لجميع بروتينات Raf. وهي غنية جدًا بأحماض السيرين الأمينية ، لكن تسلسلها الدقيق غير محفوظ بشكل جيد بين جينات Raf ذات الصلة. يبدو أن هذه المنطقة غير منظمة بطبيعتها، ومرنة للغاية. دورها الأرجح هو العمل كمفصل طبيعي بين نطاقي التثبيط الذاتي والتحفيز المطويين بشكل صارم، مما يتيح حركات معقدة وإعادة ترتيبات بنيوية عميقة داخل الجزيء. [ 26 ] تحتوي منطقة المفصل هذه على جزيرة صغيرة محفوظة من الأحماض الأمينية، المسؤولة عن التعرف على بروتين 14-3-3 ، ولكن فقط عند فسفرة سيرين حرج (Ser259 في c-Raf البشري). يوجد نمط ثانٍ مشابه على الطرف الكربوكسيلي (متمركز حول Ser 621 القابل للفسفرة) لجميع إنزيمات Raf، ولكن بعد نطاق الكيناز.

يتشكل النصف الطرفي الكربوكسيلي من c-Raf في نطاق بروتيني واحد، مسؤول عن النشاط التحفيزي. بنية هذا النطاق الكينازية معروفة جيدًا من كلٍ من c-Raf [ 27 ] وB-Raf [ 28 ] . وهو شديد الشبه بكينازات Raf الأخرى وبروتينات KSR، ويشبه بشكل واضح بعض كينازات MAP3 الأخرى، مثل عائلة كيناز السلالة المختلطة (MLK). تشكل هذه الكينازات مجتمعةً مجموعة كينازات البروتين الشبيهة بكيناز التيروسين (TKL). على الرغم من أن بعض الخصائص تجمع نطاقاتها التحفيزية مع كينازات بروتين التيروسين، إلا أن نشاط TKL يقتصر على فسفرة بقايا السيرين والثريونين داخل البروتينات المستهدفة. أهم ركائز كينازات Raf (إلى جانب بروتينها نفسه) هي كينازات MKK1 و MKK2 ، التي يعتمد نشاطها بشكل أساسي على عمليات الفسفرة التي تقوم بها كينازات Raf.

العلاقات التطورية

يُعدّ c-Raf البشري عضوًا في عائلة أكبر من كينازات البروتين ذات الصلة. وينتمي عضوان آخران - موجودان في معظم الفقاريات - إلى نفس العائلة: B-Raf و A-Raf . وبصرف النظر عن اختلاف طول نهايتيهما الطرفيتين N و C غير المحفوظتين، فإنهما يشتركان جميعًا في نفس بنية النطاق والتركيب والتنظيم. وبالمقارنة مع c-Raf و B-Raf المعروفين نسبيًا، لا يُعرف سوى القليل جدًا عن الوظيفة الدقيقة لـ A-Raf، ولكن يُعتقد أيضًا أنه مشابه للعضوين الآخرين في العائلة. ويُعتقد أن جميع هذه الجينات هي نتاج تضاعف كامل للجين أو الجينوم في فجر تطور الفقاريات، من جين Raf سلفي واحد. تمتلك معظم الكائنات الحيوانية الأخرى جين Raf واحدًا فقط. ويُسمى Phl أو Draf في ذبابة الفاكهة [ 29 ] و Lin-45 في الدودة الأسطوانية Caenorhabditis elegans [ 30 ] .

عائلة كينازات Raf (هياكل تخطيطية)

تمتلك الحيوانات متعددة الخلايا نوعًا من الكينازات وثيق الصلة بـ Raf، وهو مثبط كيناز Ras (KSR). تمتلك الفقاريات، كالثدييات، جينين متماثلين لـ KSR بدلًا من جين واحد: KSR1 و KSR2 . يشبه نطاق الكيناز الطرفي C الخاص بهما نطاق Raf (كان يُسمى في الأصل CA5 في KSR وCR3 في Raf)، لكن المنطقة التنظيمية الطرفية N تختلف. على الرغم من احتوائهما على المفصل المرن (CA4 في KSR) ونطاق C1 (CA3 في KSR) قبله، إلا أن KSRs تفتقر تمامًا إلى نطاق ارتباط Ras. بدلًا من ذلك، تمتلك مناطق تنظيمية فريدة على طرفها N، كانت تُسمى في الأصل CA1 ("المنطقة المحفوظة 1") وCA2. لفترة طويلة، ظل تركيب نطاق CA1 لغزًا. مع ذلك، في عام 2012، تم تحديد بنية منطقة CA1 في KSR1: تبين أنها نطاق SAM (نمط ألفا العقيم) متفرع، مُدعّم بحلقات لولبية (CC-SAM): يُفترض أن هذا يُساعد KSRs على الارتباط بالغشاء. [ 31 ] تمتلك KSRs، مثل Rafs، نمطي ارتباط 14-3-3 المزدوجين (اللذين يعتمدان على الفسفرة)، ولكنها تمتلك أيضًا أنماط ارتباط جديدة بـ MAPK في مناطقها المفصلية. بتسلسل نموذجي Phe-x-Phe-Pro (FxFP)، تُعد هذه الأنماط مهمة لتنظيم التغذية الراجعة لكينازات Raf في مسار ERK1/2 . وفقًا لمعرفتنا الحالية، تُشارك KSRs أيضًا في نفس المسار الذي تُشارك فيه Raf، على الرغم من أنها تلعب دورًا مساعدًا فقط. نظرًا لضعف نشاطها الكينيزي الذاتي، فقد اعتُقد لفترة طويلة أنها غير نشطة، إلى أن تم إثبات نشاطها التحفيزي أخيرًا في السنوات الأخيرة. [ 32 ] [ 33 ] ولكن حتى في هذه الحالة، فإن مساهمتها في فسفرة MKK1 و MKK2 ضئيلة للغاية . ويبدو أن الدور الرئيسي لـ KSR هو توفير شريك لتكوين ثنائي غير متجانس لإنزيمات Raf، مما يسهل تنشيطها بشكل كبير عن طريق التعديل التآزري. وقد وُصفت ظواهر مماثلة لكينازات MAP3 الأخرى. على سبيل المثال، يُعد ASK2 إنزيمًا ضعيفًا بمفرده، ويبدو أن نشاطه مرتبط بتكوين ثنائي غير متجانس من ASK1/ASK2. [ 34 ]

تغيب كينازات شبيهة بـ Raf تمامًا عن الفطريات. لكن التسلسل الجيني الحديث لكائنات أخرى من شعبة Opisthokonta (مثل Capsaspora owczarzaki ) كشف عن وجود كينازات Raf حقيقية في حقيقيات النوى وحيدة الخلية. لذلك، من المحتمل أن تكون بروتينات Raf إرثًا قديمًا، وأن أسلاف الفطريات فقدت لاحقًا الإشارات المعتمدة على Raf. يتم تنشيط مسارات كيناز MAP الفطرية ، المتماثلة مع مسار ERK1/2 في الثدييات (Fus3 وKss1 في الخميرة)، بواسطة كينازات مرتبطة بـ MEKK (مثل Ste11 في الخميرة) بدلًا من إنزيمات Raf.

تُشتق كينازات Raf الموجودة في الفيروسات القهقرية (مثل v-Raf الفأري) بشكل ثانوي من جينات الفقاريات المقابلة في مضيفاتها. تُشفّر هذه الجينات بروتينات مُختزلة بشدة، تفتقر إلى نطاق التثبيط الذاتي الطرفي N بالكامل، وإلى وحدات ربط 14-3-3. من المعروف أن هذا الاختزال الشديد يُحفز نشاطًا غير مُنضبط لكينازات Raf، وهو ما قد يحتاجه الفيروس تحديدًا للتكاثر بكفاءة.

تنظيم النشاط

تصور فني لحالة التثبيط الذاتي لبروتين c-Raf، مدعومة بثنائيات بروتين 14-3-3 المرتبطة به، والمرتبطة بالوحدات المزدوجة المفسفرة. [ 35 ] [ 36 ]

كما ذُكر سابقًا، فإن تنظيم نشاط c-Raf معقد. وباعتباره "بوابة" مسار ERK1/2 ، فإنه يخضع لسيطرة العديد من آليات التثبيط، ولا يمكن تنشيطه عادةً في خطوة واحدة. وتتمثل أهم آلية تنظيمية في الارتباط الفيزيائي المباشر للحاجز التثبيطي الذاتي الطرفي N بنطاق الكيناز في c-Raf. ويؤدي ذلك إلى إغلاق الموقع التحفيزي وإيقاف نشاط الكيناز تمامًا. [ 25 ] ولا يمكن فتح هذه الحالة "المغلقة" إلا إذا ارتبط نطاق التثبيط الذاتي لـ Raf بشريك ينافس نطاق الكيناز الخاص به، وأهمها Ras المرتبط بـ GTP. وبالتالي، يمكن للبروتينات G الصغيرة المنشطة أن تُفكك التفاعلات داخل الجزيء: مما يؤدي إلى تغيير في بنية c-Raf ("فتح") [ 37 ] وهو أمر ضروري لتنشيط الكيناز وارتباط الركيزة.

تساهم بروتينات 14-3-3 أيضًا في التثبيط الذاتي. ونظرًا لأن جميع بروتينات 14-3-3 معروفة بتكوينها ثنائيات ثابتة، فإن تجمعاتها تحتوي على موقعي ارتباط. [ 38 ] وبالتالي، يعمل الثنائي كـ"قيد جزيئي"، حيث يُثبّت شركاء الارتباط على مسافة واتجاه ثابتين. عندما يرتبط ثنائي بروتين 14-3-3 واحد (مثل 14-3-3 زيتا) بموقعي الارتباط التوأمين لبروتين 14-3-3، فإنهما يُثبّتان في هيئة تُعزز التثبيط الذاتي ولا تسمح بانفصال نطاقي التثبيط الذاتي والتحفيز. [ 39 ] ويتم التحكم في هذا "التثبيت" لبروتين c-Raf (وغيره من بروتينات Raf بالإضافة إلى KSRs) عن طريق فسفرة الموقع. لا ترتبط وحدات الارتباط 14-3-3 غير المفسفرة بشركائها، بل تحتاج إلى فسفرة أولًا على سيرين محفوظ (Ser 259 وSer 621) بواسطة كينازات بروتينية أخرى. يُعد كيناز TGF-beta المنشط 1 (TAK1) أهم كيناز متورط في هذه العملية، أما الإنزيمات المسؤولة عن إزالة هذه الفوسفاتات فهي معقدات فوسفاتاز البروتين 1 (PP1) وفوسفاتاز البروتين 2A (PP2A). [ 40 ] [ 41 ]

تجدر الإشارة إلى أن ارتباط بروتين 14-3-3 بإنزيمات Raf ليس بالضرورة مثبطًا: فبمجرد أن يصبح Raf مفتوحًا ويتشكل ثنائيًا، يمكن لبروتين 14-3-3 أن يرتبط أيضًا بشكل غير مباشر ، رابطًا بين إنزيمين ومثبتًا إياهما معًا لتعزيز الثنائي، بدلًا من إبعادهما عن بعضهما البعض. [ 42 ] توجد أيضًا أنماط أخرى لتفاعلات بروتين 14-3-3 مع c-Raf، لكن دورها غير معروف جيدًا. [ 43 ]

يُعدّ التضاعف آليةً مهمةً أخرى لتنظيم نشاط c-Raf، وهو ضروريٌّ لفسفرة حلقة تنشيط Raf . في الوضع الطبيعي، تشارك نطاقات الكيناز "المفتوحة" فقط في التضاعف. على عكس B-Raf، الذي يُشكّل بسهولة ثنائيات متجانسة مع نفسه، يُفضّل c-Raf التضاعف غير المتجانس مع B-Raf أو KSR1. تتشابه الثنائيات المتجانسة وغير المتجانسة في سلوكها. [ 33 ] يُظهر تركيب نطاق الكيناز في ثنائي B-Raf المتجانس بوضوح أن حلقات التنشيط (التي تتحكم في النشاط التحفيزي لجميع كينازات البروتين المعروفة) تتخذ وضعيةً شبيهةً بالوضع النشط في الثنائي. ويعود ذلك إلى تأثيرٍ مُغايرٍ للجزيء الآخر المرتبط بالجانب "الخلفي" من الكيناز؛ إذ تكون هذه الثنائيات متناظرةً ولها موقعان تحفيزيان نشطان جزئيًا. في هذه المرحلة، يكون نشاط كينازات Raf منخفضًا وغير مستقر.

دورة تنشيط بروتينات Raf في الثدييات، كما هو موضح في B-Raf (نظرة عامة مبسطة للغاية، لا تُظهر جميع الخطوات). [ 35 ] [ 36 ]

لتحقيق النشاط الكامل واستقرار الحالة النشطة، يجب فسفرة حلقة التنشيط لبروتين c-Raf. الكينازات الوحيدة المعروفة حاليًا بقدرتها على القيام بهذه العملية هي كينازات عائلة Raf نفسها. لكن بعض الكينازات الأخرى، مثل PAK1، يمكنها فسفرة بقايا أخرى قريبة من نطاق الكيناز في c-Raf، إلا أن الدور الدقيق لهذه الكينازات المساعدة غير معروف. في سياق c-Raf، يُعد كل من c-Raf وKSR1 ضروريين لخطوة "الفسفرة المتبادلة". نظرًا لبنية ثنائيات الوحدات، لا يمكن أن تحدث هذه الفسفرة إلا في وضعية " عبر " (أي أن ثنائيًا واحدًا يفسفر الآخر، ضمن مُركب انتقالي رباعي الوحدات). [ 44 ] من خلال التفاعل مع بقايا الأرجينين والليسين المحفوظة في نطاق الكيناز، تُغير حلقات التنشيط المُفسفرة شكلها وتصبح مُنتظمة، مما يُثبت نطاق الكيناز بشكل دائم في حالة نشطة تمامًا حتى تتم إزالة الفسفرة. تُؤدي حلقات التنشيط المُفسفرة أيضًا إلى جعل الكيناز غير حساس لوجود نطاقه المُثبِّط ذاتيًا. [ 45 ] لا تستطيع مُستقبلات الكيناز (KSRs) الخضوع لهذه الخطوة الأخيرة لافتقارها إلى أي بقايا قابلة للفسفرة في حلقات التنشيط الخاصة بها. ولكن بمجرد تنشيط c-Raf بالكامل، لا توجد حاجة إلى ذلك: إذ يُمكن لإنزيمات Raf النشطة الآن الارتباط بركائزها. [ 46 ] ومثل معظم كينازات البروتين، يمتلك c-Raf ركائز متعددة. يتم فسفرة BAD (مُضاد موت الخلايا Bcl2) مباشرةً بواسطة c-Raf، [ 47 ] إلى جانب أنواع عديدة من أدينيلات سيكلاز ، [ 48 ] وفوسفاتاز الميوسين (MYPT)، [ 49 ] وتروبونين T لعضلة القلب (TnTc)، [ 50 ] إلخ. كما تم اقتراح بروتين الورم الأرومي الشبكي (pRb) وفوسفاتاز Cdc25 كركائز مُحتملة. [ 51 ]

يُعدّ كلٌّ من MKK1 (MEK1) و MKK2 (MEK2) أهم أهداف جميع إنزيمات Raf . على الرغم من أن بنية معقد الإنزيم-الركيزة c-Raf:MKK1 غير معروفة، إلا أنه يمكن نمذجتها بدقة على غرار معقد KSR2:MKK1. [ 33 ] لا يحدث هنا أي تحفيز فعلي، ولكن يُعتقد أنه مشابه جدًا لطريقة ارتباط Raf بركائزه. يتم توفير واجهة التفاعل الرئيسية بواسطة الفصوص الطرفية C لكلا نطاقي الكيناز؛ كما تلعب الحلقة الكبيرة غير المنتظمة والغنية بالبرولين، والفريدة من نوعها في MKK1 و MKK2، دورًا مهمًا في تحديد موضعها بالنسبة إلى Raf (وKSR). [ 52 ] تُفسفر هذه الكينازات MKK في موقعين على الأقل في حلقات التنشيط الخاصة بها عند ارتباطها بـ Raf: وهذا بدوره يُنشطها أيضًا. أهداف سلسلة الكيناز هي ERK1 وERK2، اللذان يتم تنشيطهما بشكل انتقائي بواسطة MKK1 أو MKK2. تمتلك ERKs العديد من الركائز في الخلايا؛ كما أنها قادرة على الانتقال إلى النواة لتنشيط عوامل النسخ النووية. وتُعدّ إنزيمات ERK المنشطة عوامل مؤثرة متعددة الوظائف في وظائف الخلية، وتلعب دورًا هامًا في تنظيم التعبير الجيني المُشارك في دورة انقسام الخلية، وهجرة الخلايا، وتثبيط الاستماتة الخلوية، وتمايز الخلايا.

الأمراض البشرية المرتبطة بها

تُعدّ الطفرات الوراثية المُكتسبة للوظيفة في جين c-Raf من العوامل المُسببة لبعض المتلازمات النادرة، ولكنها شديدة. تتضمن معظم هذه الطفرات تغييرات في حمض أميني واحد في أحد موقعي ارتباط بروتين 14-3-3. [ 53 ] [ 54 ] تُعتبر طفرة c-Raf أحد الأسباب المُحتملة لمتلازمة نونان : حيث يُعاني الأفراد المُصابون من عيوب خلقية في القلب، وقصر القامة وتشوهها، بالإضافة إلى العديد من التشوهات الأخرى. كما يُمكن أن تُسبب طفرات مُشابهة في c-Raf حالة مُرتبطة تُسمى متلازمة ليوبارد (النمش، واضطرابات تخطيط القلب الكهربائي، وفرط تباعد العينين، وتضيق الشريان الرئوي، وتشوهات الأعضاء التناسلية، وتأخر النمو، والصمم)، والتي تتميز بمجموعة مُعقدة من العيوب.

دوره في السرطان

على الرغم من أن c-Raf قادر بوضوح على التحول إلى جين ورمي في التجارب المخبرية، وحتى في بعض الأورام البشرية، [ 55 ] [ 56 ] فإن الكيناز الشقيق له B-Raf هو اللاعب الرئيسي الحقيقي في التسرطن لدى البشر. [ 57 ]

طفرات B-Raf

تُظهر حوالي 20% من جميع عينات الأورام البشرية التي تم فحصها طفرة في جين B-Raf. [ 58 ] تتضمن الغالبية العظمى من هذه الطفرات استبدال حمض أميني واحد: فالين 600 إلى غلوتامات، ويمكن تصوير ناتج هذا الجين الشاذ (BRAF-V600E) باستخدام الكيمياء النسيجية المناعية لأغراض التشخيص الجزيئي السريري. [ 59 ] [ 60 ] يمكن لهذا الشذوذ أن يُحاكي فسفرة حلقة التنشيط، ومن خلال تجاوز جميع خطوات التحكم في التنشيط الطبيعي، يجعل نطاق الكيناز نشطًا بالكامل على الفور. [ 61 ] بما أن B-Raf يمكنه أيضًا تنشيط نفسه عن طريق التماثل الثنائي، وc-Raf عن طريق التماثل الثنائي غير المتماثل، فإن هذه الطفرة لها تأثير كارثي من خلال جعل مسار ERK1/2 نشطًا بشكل دائم، مما يؤدي إلى عملية انقسام خلوي غير منضبطة. [ 62 ]

كهدف علاجي

نظراً لأهمية طفرات كل من Ras وB-Raf في تكوين الأورام، طُوِّرت العديد من مثبطات Raf لمكافحة السرطان، وخاصةً ضد B-Raf الذي يحمل طفرة V600E. كان سورافينيب أول دواء يُستخدم سريرياً، حيث وفّر بديلاً دوائياً لعلاج الأورام الخبيثة التي كانت تُعتبر سابقاً غير قابلة للعلاج إلى حد كبير، مثل سرطان الخلايا الكلوية وسرطان الجلد الميلانيني. [ 63 ] وتلتها جزيئات أخرى عديدة، مثل فيمورافينيب ، وريجورافينيب ، ودابرافينيب ، وغيرها.

لسوء الحظ، قد يكون لمثبطات B-Raf التنافسية مع ATP تأثير غير مرغوب فيه في السرطانات المعتمدة على K-Ras: فهي ببساطة شديدة الانتقائية تجاه B-Raf. فبينما تُثبّط نشاط B-Raf بكفاءة تامة في حال كان B-Raf الطافر هو السبب الرئيسي، فإنها تُحفّز أيضًا تكوين ثنائيات متجانسة وغير متجانسة من B-Raf، مع نفسه ومع c-Raf. وهذا بدوره يُعزّز تنشيط c-Raf بدلًا من تثبيطه في حال عدم وجود طفرة في أي من جينات Raf، ولكن البروتين المُنشّط المشترك K-Ras هو المُصاب بالطفرة. [ 27 ] هذا التنشيط "المتناقض" لـ c-Raf يستلزم فحص طفرات B-Raf لدى المرضى (عن طريق التشخيص الجيني) قبل البدء بعلاج مثبطات B-Raf. [ 64 ]

قائمة البروتينات المتفاعلة

ثبت أن C-Raf يتفاعل مع:

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000000441 – Ensembl ، مايو 2017
  2. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  3. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ لي ب، وود ك، مامون هـ، هاسر و، روبرتس ت (فبراير 1991). "Raf-1: كيناز لا يُعرف سببه حاليًا ولكنه لا يخلو من التأثيرات". الخلية . 64 ( 3): 479-82 . doi : 10.1016/0092-8674(91)90228-Q . PMID 1846778. S2CID 37427156 .  
  5. راب يو آر، غولدزبورو إم دي، مارك جي إي، بونر تي آي، غروفن جيه، رينولدز إف إتش، ستيفنسون جيه آر (يوليو 1983). "بنية ونشاط v-raf البيولوجي، وهو جين ورمي فريد من نوعه يتم نقله بواسطة فيروس قهقري" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 80 (14): 4218-22 . Bibcode : 1983PNAS...80.4218R . doi : 10.1073/pnas.80.14.4218 . PMC 384008. PMID 6308607 .  
  6. ↑ بونر تي، أوبراين إس جيه، ناش دبليو جي، راب يو آر، مورتون سي سي، ليدر بي (يناير 1984). "تقع نظائر جين الورم raf (mil) البشري على الكروموسومات البشرية 3 و4". مجلة ساينس . 223 (4631): 71-74 . Bibcode : 1984Sci...223...71B . doi : 10.1126/science.6691137 . PMID 6691137 . 
  7. ↑ "Entrez Gene: RAF1 v-raf-1 murine leukemia viral oncogene homolog 1" .
  8. ↑ سوتراف، ب.، بونر، ت. إ.، راب، أ. ر.، جانسن، هـ. و.، باتشينسكي، ت.، بيستر، ك. (1984). "التسلسل النيوكليوتيدي للجين الورمي الفيروسي القهقري الطيري v-mil: نظير الجين الورمي الفيروسي القهقري الفأري v-raf". مجلة نيتشر . 309 (5963): 85-88 . Bibcode : 1984Natur.309...85S . doi : 10.1038/309085a0 . PMID: 6325930. S2CID : 4357047 .  
  9. ↑ Moelling K, Heimann B, Beimling P, Rapp UR, Sander T (1984). "أنشطة كيناز البروتين الخاصة بالسيرين والثريونين لبروتينات gag-mil وgag-raf المنقاة". Nature . 312 ( 5994): 558–61 . Bibcode : 1984Natur.312..558M . doi : 10.1038/312558a0 . PMID 6438534. S2CID 4269749 .  
  10. ↑ كولش دبليو، هايديكر جي، لويد بي، راب يو آر (يناير 1991). "بروتين كيناز راف-1 ضروري لنمو خلايا NIH/3T3 المحفزة" . نيتشر . 349 ( 6308): 426-428 . Bibcode : 1991Natur.349..426K . doi : 10.1038/349426a0 . PMID 1992343. S2CID 4368936 .  
  11. ↑ مارك جي إي، راب يو آر (أبريل 1984). "البنية الأولية لـ v-raf: علاقته بعائلة src من الجينات الورمية". مجلة ساينس . 224 (4646): 285-289 . Bibcode : 1984Sci...224..285M . doi : 10.1126/science.6324342 . PMID 6324342 . 
  12. ↑ كيرياكيس جيه إم، آب إتش، تشانغ إكس إف، بانيرجي بي، براوتيجان دي إل، راب يو آر، أفروش جيه (يوليو 1992). "Raf-1 يُنشّط كيناز MAP-كيناز". نيتشر . 358 (6385): 417-21 . Bibcode : 1992Natur.358..417K . doi : 10.1038/ 358417a0 . PMID 1322500. S2CID 4335307 .  
  13. ↑ شيميزو ك، ناكاتسو ي، نوموتو س، سيكيجوتشي م (1986). "بنية جين c-raf-1 المنشط من سرطان المعدة البشري". المؤتمر الدولي لصندوق أبحاث سرطان الأميرة تاكاماتسو . 17 : 85-91 . PMID 2843497 . 
  14. ↑ ديفيز إتش، بيجنيل جي آر، كوكس سي، ستيفنز بي، إدكينز إس، كليج إس، تيج جيه، ووفندين إتش، جارنيت إم جيه، بوتوملي دبليو، ديفيس إن، ديكس إي، إيوينج آر، فلويد واي، جراي كيه، هول إس، هاوز آر، هيوز جيه، كوسميدو في، مينزيس إيه، مولد سي، باركر إيه، ستيفنز سي، وات إس، هوبر إس، ويلسون آر، جاياتيلاكي إتش، جوسترسون بي إيه، كوبر سي، شيبلي جيه، هارجريف دي، بريتشارد-جونز كيه، ميتلاند إن، تشينيفيكس-ترينش جي، ريجينز جي جيه، بيجنر دي دي، بالميري جي، كوسو إيه، فلانجان إيه، نيكلسون إيه، هو جيه دبليو، ليونج إس واي، يوين إس تي، ويبر بي إل، سيجلر إتش إف، دارو تي إل، باترسون إتش، ماريه آر، مارشال سي جيه، ووستر آر، ستراتون إم آر، فوتريال بي إيه (يونيو 2002). "طفرات جين BRAF في السرطان البشري" (ملف PDF) . مجلة نيتشر . 417 (6892): 949-954 . Bibcode : 2002Natur.417..949D . doi : 10.1038/nature00766 . PMID: 12068308. S2CID : 3071547 .  
  15. ↑ سريدهار إس إس، هيدلي دي، سيو إل إل (أبريل 2005). "كيناز راف كهدف للعلاجات المضادة للسرطان" . العلاج الجزيئي للسرطان . 4 (4): 677-85 . doi : 10.1158/1535-7163.MCT-04-0297 . PMID 15827342 . 
  16. ↑ دوزير سي، أنسيو إس، فيريرا إي، كول جيه، ستيهلين دي (أغسطس 1991). "يُعبر عن mRNA c-mil/raf المُعالَج بالتضفير البديل بشكل أساسي في الأنسجة العضلية للدجاج، وهو محفوظ بين أنواع الفقاريات". Oncogene . 6 (8): 1307–1311 . PMID 1886707 . 
  17. 1 2 نصار ن، هورن ج، هيرمان س، شيرر أ، مكورميك ف، ويتينغهوفر أ (يونيو 1995). "البنية البلورية بدقة 2.2 أنغستروم لنطاق ارتباط راس لكيناز السيرين/ثريونين c-Raf1 في مركب مع Rap1A ونظير GTP". Nature . 375 ( 6532): 554-60 . Bibcode : 1995Natur.375..554N . doi : 10.1038/375554a0 . PMID 7791872. S2CID 4347807 .  
  18. ↑ إيمرسون إس دي، ماديسون في إس، باليرمو آر إي، ووه دي إس، شيفلر جيه إي، تساو كيه إل، كيفر إس إي، ليو إس بي، فراي دي سي (مايو 1995). "بنية محلول نطاق ارتباط راس لبروتين سي-راف-1 وتحديد سطح تفاعله مع راس". الكيمياء الحيوية . 34 (21): 6911-6918 . doi : 10.1021/bi00021a001 . PMID 7766599 . 
  19. ↑ مودي إس إيه، ويلمسن بي إم، ويبر إم جيه، وولفمان إيه (يونيو 1993). "معقدات Ras.GTP مع Raf-1 وكيناز البروتين المنشط بالميتوجين". مجلة ساينس . 260 (5114): 1658-1661 . Bibcode : 1993Sci...260.1658M . doi : 10.1126/science.8503013 . PMID 8503013 . 
  20. ↑ موت إتش آر، كاربنتر جيه دبليو، تشونغ إس، غوش إس، بيل آر إم، كامبل إس إل (أغسطس 1996). "بنية محلول نطاق Raf-1 الغني بالسيستين: موقع ارتباط جديد لـ ras والفوسفوليبيد" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 93 (16): 8312-7 . Bibcode : 1996PNAS...93.8312M . doi : 10.1073 / pnas.93.16.8312 . PMC 38667. PMID 8710867 .  
  21. 1 2 Daub M, Jöckel J, Quack T, Weber CK, Schmitz F, Rapp UR, Wittinghofer A, Block C (نوفمبر 1998). "يحتوي نطاق RafC1 الغني بالسيستين على العديد من الحواتم التنظيمية المتميزة التي تتحكم في تنشيط Raf المعتمد على Ras" . Mol . Cell. Biol . 18 (11): 6698–710 . doi : 10.1128/mcb.18.11.6698 . PMC 109253. PMID 9774683 .  
  22. 1 2 ين إكس، ظفر الله إم، لي إتش، هايموفيتز-فريدمان إيه، فوكس زد، كوليسنيك آر (2009). " نطاق C1 المرتبط بالسيراميد يُسهّل انتقال مثبط كيناز راس إلى الغشاء" . علم وظائف الخلايا والكيمياء الحيوية . 24 ( 3-4 ): 219-230 . doi : 10.1159/000233248 . PMC 2978518. PMID 19710537 .  
  23. ↑ كرافت، سي. أ.، جاريدو، ج. ل.، فلوهارتي، إ.، ليفا-فيجا، ل.، روميرو، ج. (ديسمبر 2008). "دور حمض الفوسفاتيديك في اقتران سلسلة ERK" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 283 (52): 36636-45 . doi : 10.1074/jbc.M804633200 . PMC 2606017. PMID 18952605 .  
  24. ↑ برتفة تي آر، دروجان جيه كيه، غوش إس، تيريل آر إس، كامبل-بيرك إس، بيل آر إم، دير سي جيه (أبريل 1995). "مجالان متميزان من راف يتوسطان التفاعل مع راس" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 270 (17): 9809-12 . doi : 10.1074/jbc.270.17.9809 . PMID 7730360 . 
  25. 1 2 كتلر، ر. إي.، ستيفنز، ر. م.، ساراسينو، م. ر.، موريسون، د. ك. (أغسطس 1998). " التنظيم الذاتي لكيناز سيرين/ثريونين Raf-1" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 95 (16): 9214-9219 . Bibcode : 1998PNAS...95.9214C . doi : 10.1073/pnas.95.16.9214 . PMC 21318. PMID 9689060 .  
  26. ↑ هميتو، إي.، درويلينيك، إس.، فالويه، أ.، بيسونو، سي.، إيشين، أ. (يناير 2007). " التنظيم التفاضلي لنظائر B-raf بواسطة الفسفرة وآليات التثبيط الذاتي" . بيولوجيا الخلية الجزيئية . 27 (1): 31-43 . doi : 10.1128/MCB.01265-06 . PMC 1800654. PMID 17074813 .  
  27. 1 2 هاتزيفاسيليو جي، سونغ كيه، ين آي، براندوبر بي جيه، أندرسون دي جيه، ألفارادو آر، لودلام إم جيه، ستوكو دي، غلور إس إل، فيجرز جي، موراليس تي، ألياجاس آي، ليو بي، سيديريس إس، هوفليش كيه بي، جايسوال بي إس، سيشاجيري إس، كوبن إتش، بيلفين إم، فريدمان إل إس، مالك إس (مارس 2010). "مثبطات RAF تُهيئ RAF من النوع البري لتنشيط مسار MAPK وتعزيز النمو" . نيتشر . 464 (7287): 431-5 . Bibcode : 2010Natur.464..431H . doi : 10.1038/nature08833 . PMID 20130576 . 
  28. ↑ وان بي تي، غارنيت إم جيه، رو إس إم، لي إس، نيكوليسكو-دوفاز دي، غود في إم، جونز سي إم، مارشال سي جيه، سبرينغر سي جيه، بارفورد دي، ماريه آر (مارس 2004). "آلية تنشيط مسار إشارات RAF-ERK بواسطة الطفرات السرطانية لـ B-RAF" . مجلة Cell . 116 (6): 855-867 . doi : 10.1016/S0092-8674(04)00215-6 . PMID 15035987. S2CID 126161 .  
  29. ↑ مارك جي إي، ماكنتاير آر جيه، ديجان إم إي، أمبروسيو إل، بيريمون إن (يونيو 1987). "نظائر جين الورم raf في ذبابة الفاكهة (دروسوفيلا ميلانوجاستر)" . بيولوجيا الخلية الجزيئية 7 ( 6): 2134-2140 . doi : 10.1128/mcb.7.6.2134 . PMC 365335. PMID 3037346 .  
  30. ↑ تشونغ هـ، فيكيس هـ ج، غوان ك ل (مايو 2003). "آليات تنظيم عائلة كيناز راف". إشارات الخلية . 15 (5): 463-469 . doi : 10.1016/S0898-6568(02)00139-0 . PMID 12639709 . 
  31. ↑ كوفيل د، شو-نوفير ن، ريت د، بيج ر، موريسون دك، بيتي و (ديسمبر 2012). "نطاق CC-SAM، اختصارًا لـ coiled coil-sterile α motif، يستهدف بروتين KSR-1 الهيكلي إلى مواقع محددة في غشاء البلازما" . ساينس سيجنال . 5 (255): ra94. doi : 10.1126/scisignal.2003289 . PMC 3740349. PMID 23250398 .  
  32. ↑ هو جيه، يو إتش، كورنيف إيه بي، تشاو جيه، فيلبرت إي إل، تايلور إس إس، شو إيه إس (أبريل 2011). "طفرة تمنع ارتباط ATP تُنشئ كينازًا زائفًا يُثبّت وظيفة السقالة لمثبط كيناز Ras وCRAF وBRAF" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 108 ( 15): 6067-72 . Bibcode : 2011PNAS..108.6067H . doi : 10.1073/pnas.1102554108 . PMC 3076888. PMID 21441104 .  
  33. 1 2 3 برينان دي إف، دار إيه سي، هيرتز إن تي، تشاو دبليو سي، بورلينغيم إيه إل، شوكات كيه إم، بارفورد دي (أبريل 2011). "يحفز التحول التغايري لـ KSR الناتج عن Raf فسفرة MEK". نيتشر . 472 ( 7343): 366-369 . Bibcode : 2011Natur.472..366B . doi : 10.1038/nature09860 . PMID 21441910. S2CID 18818 .  
  34. ↑ أورتنر إي، مويلينغ ك (أكتوبر 2007). "تكوين معقد غير متجانس من ASK2 وASK1 ينظم الإشارات الناتجة عن الإجهاد". مجلة بحوث الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 362 (2): 454-459 . Bibcode : 2007BBRC..362..454O . doi : 10.1016/j.bbrc.2007.08.006 . PMID 17714688 . 
  35. 1 2 ماتالاناس د، بيرتويستل م، رومانو د، زيبش أ، راوخ ج، فون كريغشيم أ، كولش و (2011). " كينازات عائلة راف: الكلاب القديمة تعلمت حيلًا جديدة" . جينات السرطان . 2 (3): 232-260 . doi : 10.1177/1947601911407323 . PMC 3128629. PMID 21779496 .  
  36. 1 2 أليكسا أ، فارغا ج، ريميني أ (2010). "السقالات هي منظمات 'نشطة' لوحدات الإشارة" . مجلة FEBS . 277 (21): 4376-82 . doi : 10.1111/ j.1742-4658.2010.07867.x . PMID 20883493. S2CID 43848866 .  
  37. ↑ تيراي ك، ماتسودا م (مارس 2005). "ارتباط راس يفتح سي-راف لكشف موقع ارتباط كيناز البروتين المنشط بالميتوجين" . تقارير EMBO . 6 (3): 251-255 . doi : 10.1038/sj.embor.7400349 . PMC 1299259. PMID 15711535 .  
  38. ↑ ليو د، بينكوفسكا ج، بيتوسا س، كولير ر.ج، فو هـ، ليدينغتون ر (يوليو 1995). " البنية البلورية لنظير زيتا من بروتين 14-3-3". نيتشر . 376 (6536): 191-194 . Bibcode : 1995Natur.376..191L . doi : 10.1038/376191a0 . PMID 7603574. S2CID 4366970 .  
  39. ↑ فيشر أ، بالجولز أ، ريندرز ج، نيخوروشكوفا إ، سيبيلسكي س، ميتز ر، ألبرت س، راجالينجام ك، هيكمان م، راب يو آر (يناير 2009). "تنظيم نشاط RAF بواسطة بروتينات 14-3-3: ترتبط كينازات RAF وظيفيًا بكل من الأشكال المتجانسة وغير المتجانسة لبروتينات 14-3-3" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 284 (5): 3183-94 . doi : 10.1074/jbc.M804795200 . PMID 19049963 . 
  40. ↑ رودريغيز-فيسيانا ب، أوسيس-بريتو ج، بورلينغيم أ، فريد م، ماكورميك ف (أبريل 2006). "إنزيم فوسفاتاز كامل يتكون من Shoc2/Sur8 والوحدة الفرعية المحفزة لـ PP1 يعمل كمؤثر M-Ras لتعديل نشاط Raf" . الخلية الجزيئية . 22 (2): 217-30 . doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.027 . PMID 16630891 . 
  41. ↑ جاوموت م، هانكوك جيه إف (يوليو 2001). " تعزز فوسفاتازات البروتين 1 و2A تنشيط Raf-1 من خلال تنظيم تفاعلات 14-3-3" . أونكوجين . 20 (30): 3949-58 . doi : 10.1038/sj.onc.1204526 . PMID 11494123. S2CID 8800975 .  
  42. ↑ تزيفيون ج، لو ز، أفروش ج (يوليو 1998). "بروتين 14-3-3 ثنائي الوحدات هو عامل مساعد أساسي لنشاط كيناز Raf". نيتشر . 394 ( 6688): 88-92 . Bibcode : 1998Natur.394...88T . doi : 10.1038/27938 . PMID 9665134. S2CID 204998340 .  
  43. ↑ مولزان م، أوتمان س (نوفمبر 2012). "الارتباط التآزري لمواقع الارتباط المفسفرة S233 وS259 لبروتين C-RAF بثنائي 14-3-3ζ واحد". مجلة البيولوجيا الجزيئية 423 (4): 486-95 . doi : 10.1016/j.jmb.2012.08.009 . PMID 22922483 . 
  44. ↑ ماكاي إم إم، فريمان إيه كيه، موريسون دي كيه (2011). " تعقيد وظيفة KSR كما كشفته دراسات مثبط Raf وبنية KSR" . البروتينات الصغيرة الرابطة لـ GTP . 2 (5): 276-281 . doi : 10.4161/sgtp.2.5.17740 . PMC 3265819. PMID 22292131 .  
  45. ↑ تشونغ هـ، غوان كيه إل (سبتمبر 2003). "تنظيم بروتين راف من خلال الفسفرة والتفاعل بين الطرف الأميني والطرف الكربوكسيلي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (38): 36269-76 . doi : 10.1074/jbc.M212803200 . PMID 12865432 . 
  46. ↑ شي ف، ليمون إم إيه (مايو 2011). "الكيمياء الحيوية. كيه إس آر يلعب دورًا في CRAF-ty". مجلة ساينس . 332 (6033): 1043-1044 . Bibcode : 2011Sci...332.1043S . doi : 10.1126/science.1208063 . PMID 21617065. S2CID 38639290 .  
  47. ↑ Ye DZ, Jin S, Zhuo Y, Field J (2011). Bauer JA (ed.). "يقوم كيناز p21 المنشط 1 (Pak1) بفسفرة BAD مباشرةً عند سيرين 111 في المختبر وبشكل غير مباشر عبر Raf-1 عند سيرين 112" . PLOS ONE . 6 (11) e27637. Bibcode : 2011PLoSO...627637Y . doi : 10.1371/journal.pone.0027637 . PMC 3214075. PMID 22096607 .  
  48. ↑ دينغ كيو، غروس آر، غراي آي دي، تاوسيغ آر، فيرغسون إس إس، فيلدمان آر دي (أكتوبر 2004) . "تنشيط كيناز راف لأدينيل سيكلاز: تنظيم انتقائي للأيزوفورم". علم الأدوية الجزيئي . 66 (4): 921-928 . doi : 10.1124/mol.66.4.921 . PMID 15385642. S2CID 9876605 .  
  49. ↑ بروستاس سي جي، غراماتيكاكس إن، إيتو إم، دينت بي، براوتيغان دي إل، كاسيد يو (يناير 2002). "فسفرة الوحدة الفرعية الرابطة للميوسين في فوسفاتاز الميوسين بواسطة Raf-1 وتثبيط نشاط الفوسفاتاز" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (4): 3053-3059 . doi : 10.1074/jbc.M106343200 . PMID 11719507 . 
  50. ^ Pfleiderer P، Sumandea MP، Rybin VO، Wang C، Steinberg SF (2009). "Raf-1: رواية تروبونين تي كيناز القلبية" . J. العضلات الدقة. خلية. موتيل . 30 ( 1 – 2): 67 – 72. دوى : 10.1007 / s10974-009-9176-y . بمك 2893395 . بميد 19381846 .  
  51. ↑ هيندلي أ، كولش و (أبريل 2002). "وظائف كينازات Raf المستقلة عن كيناز الإشارة المنظمة خارج الخلية (ERK)/كيناز البروتين المنشط بالميتوجين (MAPK)". مجلة علوم الخلية 115 (الجزء 8): 1575-1581 . doi : 10.1242/jcs.115.8.1575 . PMID 11950876 . 
  52. ↑ كاتلينغ إيه دي، وشيفر إتش جيه، ورويتر سي دبليو، وريدي جي آر، وويبر إم جيه (أكتوبر 1995). " يُعدّ تسلسل غني بالبرولين، خاص بـ MEK1 وMEK2، ضروريًا لارتباط raf وينظم وظيفة MEK" . بيولوجيا الخلية الجزيئية 15 ( 10): 5214-25 . doi : 10.1128/mcb.15.10.5214 . PMC 230769. PMID 7565670 .  
  53. ↑ بانديت ب، ساركوزي أ، بيناتشيو لا، كارتا سي، أويشي ك، مارتينيلي إس، بوجنا إي، شاكويتز دبليو، أوستاشيفسكا أ، لاندستروم أ، بوس جي إم، أومن إس آر، إسبوزيتو جي، ليبري إف، فول سي، مونديل بي، لوبيز سيجويرو جي بي، تينكوني آر، سيليكورني أ، روسي سي، مازانتي إل، تورينتي أنا، مارينو بي، ديجيليو إم سي، زامبينو جي، أكرمان إم جي، دالابيكولا بي، تارتاليا إم، جيلب بي دي (أغسطس 2007). “طفرات اكتساب الوظيفة RAF1 تسبب متلازمات نونان وليوبارد مع اعتلال عضلة القلب الضخامي”. نات. جينيت . 39 (8): 1007– 12. دوى : 10.1038 / ng2073 . PMID 17603483 . S2CID 19335210 .  
  54. ↑ مولزان م، شوماخر ب، أوتمان س، بالجولز أ، بولزين ل، وياند م، ثيل ب، روز ر، روز م، كوهين ب، كايزر م، راب يو آر، كولمان ج، أوتمان س (أكتوبر 2010). "ضعف ارتباط البروتين 14-3-3 بـ C-RAF في متلازمة نونان يشير إلى مناهج جديدة في الأمراض المصحوبة بزيادة إشارات Ras" . بيولوجيا الخلية الجزيئية . 30 (19): 4698-711 . doi : 10.1128/MCB.01636-09 . PMC 2950525. PMID 20679480 .  
  55. ↑ ستورم إس إم، راب يو آر (أبريل 1993). "تنشيط الجينات الورمية: طفرات جين c-raf-1 في الأورام التجريبية والطبيعية" . رسائل علم السموم 67 ( 1-3 ): 201-210 . doi : 10.1016/0378-4274(93)90056-4 . PMID 8451761 . 
  56. ↑ زيبش أ، ستابر ب ب، ديلافار أ، بودنر س، هيدن ك، فيشريدر ك، جاناكيرامان م، لينكيش و، أونر ه و، إمبرغر و، ويندباسينجر س، شيميك م ج، هوفلر ج، تروبماير ج، سيل ه (أبريل 2006). "طفرتان متحولتان في جين C-RAF تم تحديدهما في مرضى ابيضاض الدم النخاعي الحاد المرتبط بالعلاج" . أبحاث السرطان . 66 (7): 3401-3408 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-0115 . PMID 16585161 . 
  57. ↑ إيموس، في.، غارنيت، م.، ماسون، س.، ماريه، ر. (نوفمبر 2005). "طفرات C-RAF نادرة في السرطان البشري لأن C-RAF يتميز بنشاط كيناز قاعدي منخفض مقارنةً بـ B-RAF" . أبحاث السرطان . 65 (21): 9719-26 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-1683 . PMID 16266992 . 
  58. ↑ فوربس إس إيه، بيندال إن، بامفورد إس، كول سي، كوك سي واي، بير دي، جيا إم، شيبرد آر، ليونغ كيه، مينزيس إيه، تيغ جيه دبليو، كامبل بي جيه، ستراتون إم آر، فوتريال بي إيه (يناير 2011). "COSMIC: استخراج بيانات الجينوم السرطاني الكامل من كتالوج الطفرات الجسدية في السرطان" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 39 (عدد قواعد البيانات): D945–50. doi : 10.1093/nar/gkq929 . PMC 3013785. PMID 20952405 .  
  59. ↑ كابر د، بيرغوف أ.س، ماغيرل م، إلهان أ، ووهر أ، هاكل م، بيشلر ج، بوش س، ماير ج، هابل أ، بيتزلباور ب، بيرنر ب، فون دايملينغ أ، برويسر م (2012). "الاختبار المناعي النسيجي الكيميائي لحالة BRAF V600E في 1120 عينة من أنسجة الورم لمرضى مصابين بأورام دماغية ثانوية". مجلة Acta Neuropathol . 123 (2): 223-233 . doi : 10.1007/s00401-011-0887-y . PMID 22012135. S2CID 35623183 .  
  60. ↑ كابر د، برويسر م، هابل أ، سهم ف، أكرمان يو، شيندلر ج، بوش س، ميشترشيمر ج، زينتغراف هـ، فون دايملينغ أ (2011). "تقييم حالة طفرة BRAF V600E باستخدام الكيمياء المناعية النسيجية بواسطة جسم مضاد أحادي النسيلة خاص بالطفرة". مجلة Acta Neuropathol . 122 (1): 11-9 . doi : 10.1007/s00401-011-0841-z . PMID 21638088. S2CID 25647782 .  
  61. ↑ تران إن إتش، وو إكس، فروست جيه إيه (أبريل 2005). "يتم تنظيم B-Raf وRaf-1 بواسطة آليات تنظيم ذاتي متميزة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (16): 16244-53 . doi : 10.1074/jbc.M501185200 . PMID 15710605 . 
  62. ↑ غارنيت إم جيه، رانا إس، باترسون إتش، بارفورد دي، ماريه آر (ديسمبر 2005). "يقوم كل من النوع البري والطافر من B-RAF بتنشيط C-RAF من خلال آليات متميزة تتضمن تكوين ثنائي غير متجانس" . الخلية الجزيئية. 20 ( 6): 963-969 . doi : 10.1016/j.molcel.2005.10.022 . PMID 16364920 . 
  63. ↑ ماورر جي، تاركوفسكي بي، باكاريني إم (أغسطس 2011). "كينازات راف في السرطان - أدوارها وفرصها العلاجية" . أونكوجين . 30 (32): 3477-88 . doi : 10.1038/onc.2011.160 . PMID 21577205 . 
  64. ↑ كيم دي إتش، سيم تي (مارس 2012). "مثبطات جديدة لجزيئات صغيرة من كيناز راف لعلاجات السرطان الموجهة". أرشيف البحوث الصيدلانية . 35 (4): 605-15 . doi : 10.1007/s12272-012-0403-5 . PMID 22553052. S2CID 26714490 .  
  65. ↑ زيمرمان إس، مويلينغ ك (نوفمبر 1999). "فسفرة وتنظيم Raf بواسطة Akt (بروتين كيناز B)". مجلة ساينس . 286 (5445): 1741-1744 . doi : 10.1126/science.286.5445.1741 . PMID 10576742 . 
  66. ↑ تشين جيه، فوجي كيه، تشانغ إل، روبرتس تي، فو إتش (يوليو 2001). "يعزز بروتين Raf-1 بقاء الخلية عن طريق تثبيط كيناز تنظيم إشارة موت الخلايا المبرمج 1 من خلال آلية مستقلة عن MEK-ERK" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 98 (14): 7783-7788 . Bibcode : 2001PNAS...98.7783C . doi : 10.1073/ pnas.141224398 . PMC 35419. PMID 11427728 .  
  67. ↑ وانغ إتش جي، تاكاياما إس، راب يو آر، ريد جيه سي (يوليو 1996). "بروتين BAG-1 المتفاعل مع Bcl-2 يرتبط بإنزيم كيناز Raf-1 وينشطه" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 93 ( 14): 7063-7068 . Bibcode : 1996PNAS...93.7063W . doi : 10.1073/pnas.93.14.7063 . PMC 38936. PMID 8692945 .  
  68. ↑ ويبر سي كيه، سلوبسكي جيه آر، كالميس إتش إيه، راب يو آر (مايو 2001). "يحفز راس النشط تكوين ثنائي غير متجانس من سي راف وبرايف". أبحاث السرطان . 61 (9): 3595-8 . PMID 11325826 . 
  69. ↑ وانغ إتش جي، راب يو آر، ريد جيه سي (نوفمبر 1996). "يستهدف بروتين Bcl-2 بروتين كيناز Raf-1 إلى الميتوكوندريا" . مجلة Cell . 87 (4): 629-38 . doi : 10.1016/s0092-8674(00)81383-5 . PMID 8929532. S2CID 16559750 .  
  70. ↑ غالاكتيونوف ك، جيسوس س، بيتش د (مايو 1995). "تفاعل Raf1 مع فوسفاتاز Cdc25 يربط نقل الإشارة المحفزة للانقسام بتنشيط دورة الخلية" . جينز ديف . 9 (9): 1046-58 . doi : 10.1101/gad.9.9.1046 . PMID 7744247 . 
  71. ↑ هوانغ تي إس، شو سي إتش، يانغ دبليو كيه، وانغ-بينغ جيه (يوليو 1997). "تنشيط فوسفاتاز CDC 25 وكينيز CDC 2 المشاركين في موت الخلايا المبرمج الناتج عن GL331". أبحاث السرطان . 57 (14): 2974-2978 . PMID 9230211 . 
  72. ↑ كاتاكا تي، بود آر سي، هولر إن، ثوم إم، مارتينون إف، إيرملر إم، بيرنز كيه، هان إم، كينيدي إن، كوفاسوفيتش إم، تشوب جيه (يونيو 2000). "مثبط كاسبيز-8، FLIP، يعزز تنشيط مسارات إشارات NF-kappaB وErk" . بيولوجيا حالية . 10 (11): 640-648 . Bibcode : 2000CBio...10..640K . doi : 10.1016/s0960-9822(00)00512-1 . PMID 10837247. S2CID 14819939 .  
  73. 1 2 كليغون، ف.، وموريسون، د.ك. (يوليو 1994). "يتفاعل بروتين Raf-1 مع بروتينَي Fyn وSrc بطريقة لا تعتمد على الفسفوتيروسين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 269 (26): 17749-55 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)32504-8 . PMID 7517401 . 
  74. ↑ نانتيل أ، هوبر م، توماس د.ي. (ديسمبر 1999). "تحديد موقع Grb10 الداخلي في الميتوكوندريا وتفاعله مع مجموعة Raf-1 المرتبطة بالميتوكوندريا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (50): 35719-24 . doi : 10.1074/jbc.274.50.35719 . PMID 10585452 . 
  75. ↑ نانتيل أ، محمد علي ك، شيرك ج، بوسنر بي آي، توماس دي واي (أبريل 1998). "تفاعل بروتين Grb10 المُحَوِّل مع كينازات Raf1 وMEK1" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (17): 10475-84 . doi : 10.1074/jbc.273.17.10475 . PMID 9553107 . 
  76. ↑ ستانغ إس، بوتورف دي، ستون جيه سي (يونيو 1997). "قد يكون تفاعل راس المنشط مع راف -1 وحده كافيًا لتحويل خلايا rat2" . بيولوجيا الخلية الجزيئية 17 ( 6): 3047-55 . doi : 10.1128/MCB.17.6.3047 . PMC 232157. PMID 9154803 .  
  77. ^ Germani A، Prabel A، Mourah S، Podgorniak MP، Di Carlo A، Ehrlich R، Gisselbrecht S، Varin-Blank N، Calvo F، Bruzzoni-Giovanelli H (ديسمبر 2003). "يتفاعل SIAH-1 مع CtIP ويعزز تدهوره عن طريق المسار البروتيني" . الجين الورمي . 22 (55): 8845–51 . دوى : 10.1038/sj.onc.1206994 . بميد 14654780 . 
  78. ↑ ميتين، ن.ي.، راموكي، م.ب.، زولو، أ.ج.، دير، س.ج.، كونيتشني، س.ف.، تاباروفسكي، إ.ج. (مايو 2004). "تحديد وتوصيف بروتين رين، وهو بروتين جديد يتفاعل مع بروتين راس ويتميز بموقع فريد داخل الخلية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 279 (21): 22353-22361 . doi : 10.1074/jbc.M312867200 . PMID 15031288 . 
  79. ↑ فارغيو ب، دي أباخو ر، غارسيا-رانيا ج.أ، فالنسيا أ، سانتيستيبان ب، كريسبو ب، برنال ج (يناير 2004). "بروتين Rhes الصغير الرابط لـ GTP ينظم نقل الإشارة من مستقبلات البروتين G المقترنة" . أونكوجين . 23 (2): 559-68 . doi : 10.1038/sj.onc.1207161 . PMID 14724584 . 
  80. يوريف أ ، وينوجل إل بي (فبراير 2003). "تفاعلات بروتين-بروتين جديدة لكيناز راف تم اكتشافها من خلال تحليل شامل للخميرة ثنائية الهجين". علم الجينوم . 81 (2): 112-125 . doi : 10.1016/s0888-7543(02)00008-3 . PMID 12620389 . 
  81. 1 2 3 4 لي و، هان م، غوان ك ل (أبريل 2000). "بروتين SUR-8 الغني بتكرارات الليوسين يعزز تنشيط كيناز MAP ويشكل معقدًا مع Ras وRaf" . جينز ديف . 14 (8): 895-900 . doi : 10.1101/gad.14.8.895 . PMC 316541. PMID 10783161 .  
  82. 1 2 كيونو م، كاتو ج، كاتاكا ت، كازيرو ي، ساتوه ت (سبتمبر 2000). "تحفيز نشاط تبادل النيوكليوتيدات الغوانينية لـ Ras-GRF1/CDC25(Mm) عند فسفرة التيروزين بواسطة كيناز ACK1 المنظم بواسطة Cdc42" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (38): 29788-93 . doi : 10.1074/jbc.M001378200 . PMID 10882715 . 
  83. ↑ جانويكس-ليروزي، إي.، باشيفا، إي.، دي تاند، إم. إف.، تافيتيان، إيه.، دي غونزبرغ، ج. (مارس 1998). "تحديد مُؤثِّر مُحدَّد للبروتين الصغير الرابط لـ GTP، راب2" . المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية . 252 (2): 290-298 . doi : 10.1046/j.1432-1327.1998.2520290.x . PMID 9523700 . 
  84. ↑ بوتنر ب، جوفيك إي إي، كروس ج، فان آيلست ل (أغسطس 2000). "بروتين AF-6 متعدد المجالات الموجود في الوصلات الخلوية هو شريك ارتباط لإنزيم Rap1A GTPase ويرتبط بمنظم الهيكل الخلوي للأكتين، بروفيلين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 97 (16): 9064-9069 . Bibcode : 2000PNAS...97.9064B . doi : 10.1073 / pnas.97.16.9064 . PMC 16822. PMID 10922060 .  
  85. ↑ كاربونيكزيك م، روبرتسون جي بي، هينسكي إي بي (سبتمبر 2006). "يُثبِّط بروتين Rheb نشاط C-raf وتكوين ثنائي B-raf/C-raf غير المتجانس" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 281 (35): 25447-56 . doi : 10.1074/jbc.M605273200 . PMID 16803888 . 
  86. هان إل ، كوليتشيلي جيه (مارس 1995). "بروتين بشري تم اختياره للتداخل مع وظيفة راس يتفاعل مباشرة مع راس ويتنافس مع راف1" . بيولوجيا الخلية الجزيئية 15 ( 3): 1318-23 . doi : 10.1128/mcb.15.3.1318 . PMC 230355. PMID 7862125 .  
  87. ↑ جيلينك تي، كاتلينج إيه دي، رويتر سي دبليو، مودي إس إيه، وولفمان إيه، ويبر إم جيه (ديسمبر 1994). " يشكل كل من RAS وRAF-1 مُركبًا إشاريًا مع MEK-1 وليس مع MEK-2" . بيولوجيا الخلية الجزيئية 14 ( 12): 8212-8218 . doi : 10.1128/mcb.14.12.8212 . PMC 359360. PMID 7969158 .  
  88. ↑ روميرو ف، مارتينيز-أ س، كامونيس ج، ريبولو أ (يونيو 1999). "يتحكم عامل النسخ أيولوس في موت الخلايا التائية من خلال تنظيم التعبير عن Bcl-2 وتوزعه الخلوي" . مجلة EMBO . 18 (12): 3419-3430 . doi : 10.1093/ emboj /18.12.3419 . PMC 1171421. PMID 10369681 .  
  89. ↑ موركوس ب، ثابار ن، توسنيم ن، ستايسي د، تامانوي ف (مايو 1996). "تحديد طفرات نيوروفيبرومين التي تُظهر خصوصية أليلية أو زيادة في ألفة راس مما يؤدي إلى تثبيط أليلات راس المنشطة" . بيولوجيا الخلية الجزيئية 16 ( 5): 2496-503 . doi : 10.1128/mcb.16.5.2496 . PMC 231238. PMID 8628317 .  
  90. ↑ هو سي دي، كاريا ك، تامادا م، أكاساكا ك، شيروزو م، يوكوياما س، كاتاأوكا ت (ديسمبر 1995). "تتفاعل المنطقة الغنية بالسيستين في Raf-1 مع نطاق التنشيط لـ Ha-Ras المعدل بعد الترجمة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 270 (51): 30274-30277 . doi : 10.1074/jbc.270.51.30274 . PMID 8530446 . 
  91. ↑ رودريغيز-فيسيانا ب، وارن ب.هـ، خواجة أ، مارتي ب.م، بابين د، داس ب، ووترفيلد م.د، ريدلي أ، داونورد ج (مايو 1997). "دور فوسفاتيديل إينوزيتول 3-أو إتش كيناز في تحول الخلايا والتحكم في الهيكل الخلوي للأكتين بواسطة راس" . الخلية . 89 ( 3): 457-67 . doi : 10.1016/s0092-8674(00)80226-3 . PMID 9150145. S2CID 14459536 .  
  92. ↑ هوانغ واي زد، زانغ إم، شيونغ دبليو سي، لوه زد، مي إل (يناير 2003). "يُثبِّط إربين مسار كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (2): 1108-1114 . doi : 10.1074/jbc.M205413200 . PMID 12379659 . 
  93. 1 2 دوغان تي، هارمز جي إس، هيكمان إم، كاريمان سي، أوبيروي تي كي، النمري إي إس، راب يو آر، راجالينغام كي (ديسمبر 2008). "تُعدِّل مثبطات موت الخلايا المبرمج المرتبطة بالكروموسوم X والخلوية استقرار كيناز C-RAF وحركة الخلية". نات . سيل بيول . 10 (12): 1447-55 . doi : 10.1038/ncb1804 . PMID 19011619. S2CID 6553549 .  
  94. ↑ ستانكاتو إل إف، تشاو واي إتش، هاتشيسون كيه إيه، بيرديو جي إتش، جوف آر، برات دبليو بي (أكتوبر 1993). "يوجد بروتين راف في مركب غير متجانس طبيعي مع بروتين الصدمة الحرارية 90 (hsp90) وبروتين p50، ويمكن إعادة تكوينه في نظام خالٍ من الخلايا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 268 (29): 21711-21716 . doi : 10.1016/S0021-9258(20)80600-0 . PMID 8408024 . 
  95. 1 2 3 يونغ ك، يانوش ب، مكفيران ب، روز د.و، ميشاك هـ، سيديفي ج.م، كولش و (مايو 2000). "آلية تثبيط مسار Raf/MEK/كيناز منظم الإشارة خارج الخلية بواسطة بروتين مثبط كيناز Raf" . بيولوجيا الخلية الجزيئية . 20 (9): 3079-85 . doi : 10.1128/mcb.20.9.3079-3085.2000 . PMC 85596. PMID 10757792 .  
  96. ↑ كارانديكار م، شو س، كوب م هـ (ديسمبر 2000). "يرتبط MEKK1 بـ raf-1 ومكونات سلسلة ERK2" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (51): 40120-7 . doi : 10.1074/jbc.M005926200 . PMID 10969079 . 
  97. ↑ إنجلش جيه إم، بيرسون جي، هوكينبيري تي، شيفاكومار إل، وايت إم إيه، كوب إم إتش (أكتوبر 1999). "مساهمة مسار ERK5/MEK5 في إشارات Ras/Raf والتحكم في النمو" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (44): 31588-92 . doi : 10.1074/jbc.274.44.31588 . PMID 10531364 . 
  98. ↑ كوبوكي واي، إيتو إم، تاكاماتسو إن، ياماموتو كي آي، شيبا تي، يوشيوكا كي (ديسمبر 2000). "بروتين داعم في مسارات إشارات كيناز سي-جون الطرفي الأميني يثبط مسارات إشارات كيناز منظم الإشارة خارج الخلية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (51): 39815-39818 . doi : 10.1074/jbc.C000403200 . PMID 11044439 . 
  99. ^ إيتو إم، يوشيوكا ك، أكيتشي إم، ياماشيتا إس، تاكاماتسو إن، سوجياما ك، هيبي إم، ناكابيبو واي، شيبا تي، ياماموتو كي (نوفمبر 1999). "JSAP1، بروتين كيناز (JNK) جديد لبروتين jun N-terminal والذي يعمل كعامل سقالة في مسار إشارات JNK" . مول. خلية. بيول . 19 (11): 7539-48 . دوى : 10.1128/mcb.19.11.7539 . بمك 84763 . بميد 10523642 .  
  100. ↑ زانغ م، هاين س، لوه ز (فبراير 2002). "التفاعل بين Pak1 النشط وRaf-1 ضروري لفسفرة وتنشيط Raf-1" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (6): 4395-405 . doi : 10.1074/jbc.M110000200 . PMID 11733498 . 
  101. 1 2 وانغ إس، ناث إن، فوسارو جي، تشيلابان إس (نوفمبر 1999). "يستهدف كل من Rb وhibitin مناطق متميزة من E2F1 لكبح التعبير الجيني ، ويستجيبان لإشارات مختلفة من المنبع" . بيولوجيا الخلية الجزيئية 19 ( 11): 7447-60 . doi : 10.1128/mcb.19.11.7447 . PMC 84738. PMID 10523633 .  
  102. 1 2 3 4 5 6 Van Der Hoeven PC، Van Der Wal JC، Ruurs P، Van Dijk MC، Van Blitterswijk J (يناير 2000). "الأنماط النظائرية 14-3-3 تسهل اقتران بروتين كيناز C-زيتا بـ Raf-1: التنظيم السلبي بواسطة الفسفرة 14-3-3" . الكيمياء الحيوية. ي . 345 (2): 297-306 . دوى : 10.1042 / 0264-6021:3450297 . بمك 1220759 . بميد 10620507 .  
  103. ↑ هو سي دي، كاريا ك، أوكادا تي، تشي إكس، سونغ سي، كاتاكا تي (يناير 1999). "تأثير الفسفرة على نشاط Rap1A في التفاعل مع Raf-1 وكبح تنشيط Raf-1 المعتمد على Ras" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (1): 48-51 . doi : 10.1074/jbc.274.1.48 . PMID 9867809 . 
  104. ↑ أوكادا تي، هو سي دي، جين تي جي، كاريا كيه، ياماواكي-كاتاوكا واي، كاتاوكا تي (سبتمبر 1999). "قوة التفاعل في نطاق السيستين الغني في بروتين راف هي عامل حاسم في استجابة راف لبروتينات GTPases الصغيرة من عائلة راس" . بيولوجيا الخلية الجزيئية 19 ( 9): 6057-664 . doi : 10.1128/mcb.19.9.6057 . PMC 84512. PMID 10454553 .  
  105. ↑ لونغ إكس، لين واي، أورتيز-فيغا إس، يونيزاوا كيه، أفروش جيه (أبريل 2005). "يرتبط بروتين Rheb بكيناز mTOR وينظمه" . بيولوجيا حالية . 15 (8): 702-13 . Bibcode : 2005CBio...15..702L . doi : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . PMID 15854902. S2CID 3078706 .  
  106. ↑ كاربونيكزيك م، كاش ت، تشيونغ م، روبرتسون ج ب، أسترينيديس أ، هينسكي إي ب (يوليو 2004). "تنظيم نشاط كيناز B-Raf بواسطة تيوبرين وريب مستقل عن هدف الراباميسين في الثدييات (mTOR)" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 279 (29): 29930-7 . doi : 10.1074/jbc.M402591200 . PMID 15150271 . 
  107. ↑ يي دبليو إم، وورلي بي إف (فبراير 1997). "يتفاعل بروتين Rheb مع كيناز Raf-1 وقد يعمل على دمج الإشارات المعتمدة على عامل النمو وكيناز البروتين A" . بيولوجيا الخلية الجزيئية 17 ( 2): 921-933 . doi : 10.1128/mcb.17.2.921 . PMC 231818. PMID 9001246 .  
  108. ↑ موفيلا ن، كريسبو ب، بوستيلو إكس آر (أكتوبر 1999). "عناصر نقل الإشارة لـ TC21، وهو عضو ورمي من عائلة R-Ras الفرعية من البروتينات الرابطة لـ GTP" . Oncogene . 18 (43): 5860-9 . doi : 10.1038/sj.onc.1202968 . PMID 10557073 . 
  109. 1 2 وانغ إس، غوش آر إن، تشيلابان إس بي (ديسمبر 1998). "يتفاعل بروتين Raf-1 فيزيائيًا مع بروتين Rb وينظم وظيفته: صلة بين الإشارات المحفزة للانقسام الخلوي وتنظيم دورة الخلية" . بيولوجيا الخلية الجزيئية 18 ( 12): 7487-98 . doi : 10.1128/mcb.18.12.7487 . PMC 109329. PMID 9819434 .  
  110. ↑ أيرولدي إي، زولو أو، ماكيارولو أ، دي ماركو ب، ماركيتي سي، ريكاردي سي (نوفمبر 2002). " يُثبِّط بروتين سحاب الليوسين المُحفَّز بالجلوكوكورتيكويد مسار كيناز Raf المنظم للإشارات خارج الخلية عن طريق الارتباط بـ Raf-1" . بيولوجيا الخلية الجزيئية 22 (22): 7929-41 . doi : 10.1128/mcb.22.22.7929-7941.2002 . PMC 134721. PMID 12391160 .  
  111. ↑ ترونغ إيه بي، ماسترز إس سي، يانغ إتش، فو إتش (نوفمبر 2002). "دور الحلقة الطرفية C لبروتين 14-3-3 في تفاعل الربيطة". البروتينات . 49 ( 3): 321-325 . doi : 10.1002/prot.10210 . PMID 12360521. S2CID 31480274 .  
  112. ↑ يوريف أ، أونو م، جوف س أ، ماكالوسو ف، وينوجل ل ب (يوليو 2000). "تحديد موقع نظائر A-RAF في الميتوكوندريا" . بيولوجيا الخلية الجزيئية 20 ( 13): 4870-4878 . doi : 10.1128/mcb.20.13.4870-4878.2000 . PMC 85938. PMID 10848612 .  
  113. ١ ٢ ٣ فينسينز سي، ديكسيت في إم (أغسطس ١٩٩٦). "ترتبط بروتينات ١٤-٣-٣ بالبروتين A20 بطريقة خاصة بكل نظير، وتعمل كبروتينات مرافقة وجزيئات محولة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . ٢٧١ (٣٣): ٢٠٠٢٩-٣٤ . doi : 10.1074/jbc.271.33.20029 . PMID 8702721 . 
  114. 1 2 كونكلين دي إس، غالاكتيونوف ك، بيتش دي (أغسطس 1995). "بروتينات 14-3-3 ترتبط بفوسفاتازات cdc25" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 92 (17): 7892-6 . Bibcode : 1995PNAS...92.7892C . doi : 10.1073 / pnas.92.17.7892 . PMC 41252. PMID 7644510 .  
  115. 1 2 إيوينغ آر إم، تشو بي، إليسما إف، لي إتش، تايلور بي، كليمي إس، ماك بروم-سيراجيفسكي إل، روبنسون إم دي، أوكونور إل، لي إم، تايلور آر، دارسي إم، هو واي، هيلبوت إيه، مور إل، تشانغ إس، أورناتسكي أو، بوخمان واي في، إيثيير إم، شينغ واي، فاسيلسكو جيه، أبو فرحة إم، لامبرت جيه بي، دويل إتش إس، ستيوارت آي آي، كويل بي، هوغ كيه، كولويل كيه، جلادويش كيه، موسكات بي، كيناش آر، آدامز إس إل، موران إم إف، مورين جي بي، توبالوغلو تي، فيجيس دي (2007). "رسم خرائط واسعة النطاق لتفاعلات البروتين-بروتين البشري بواسطة مطياف الكتلة" . بيولوجيا الأنظمة الجزيئية . 3 (1) 89. doi : 10.1038/msb4100134 . PMC 1847948 . PMID 17353931 .  
  116. ↑ أوتيري إم في، كاربون سي جيه (يوليو 1999). "يتفاعل البروتين 14-3-3 غاما مع العديد من نظائر بروتين كيناز سي ويتم فسفرته بواسطة هذه النظائر في خلايا العضلات الملساء الوعائية البشرية المحفزة بواسطة عامل نمو الصفائح الدموية". بيولوجيا الخلية والحمض النووي . 18 (7): 555-64 . doi : 10.1089/104454999315105 . PMID 10433554 . 
  117. ↑ إيتشيمورا تي، واكاميا-تسورتا إيه، إيتاغاكي سي، تاوكا إم، هايانو تي، ناتسومي تي، إيسوبي تي (أبريل 2002). "التفاعل المعتمد على الفسفرة بين السلسلة الخفيفة 2 من الكينيسين وبروتين 14-3-3". الكيمياء الحيوية . 41 (17): 5566-72 . doi : 10.1021/bi015946f . PMID 11969417 . 
  118. ↑ ليو واي سي، إيلي سي، يوشيدا إتش، بونفوي-بيرارد إن، ألتمان إيه (يونيو 1996). "ارتباط بروتينات 14-3-3 مع Cbl في الخلايا التائية بتعديل التنشيط" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 271 (24): 14591-14595 . doi : 10.1074/jbc.271.24.14591 . PMID 8663231 . 
  119. ↑ كلارك جي جي، دروجان جي كي، روسمان كي إل، كاربنتر جي دبليو، روجرز-غراهام كي، فو إتش، دير سي جي، كامبل إس إل (أغسطس 1997). "ينظم البروتين 14-3-3 زيتا نشاط راف-1 سلبًا من خلال التفاعلات مع نطاق راف-1 الغني بالسيستين" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 272 ​​(34): 20990-3 . doi : 10.1074/jbc.272.34.20990 . PMID 9261098 . 
  120. ↑ تزيفيون ج، لوه ز ج، أفروش ج (سبتمبر 2000). "يؤدي فسفرة الفيمينتين المحفزة بواسطة الكاليكولين أ إلى عزل البروتين 14-3-3 وإزاحة شركاء البروتين 14-3-3 الآخرين في الجسم الحي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (38): 29772-29778 . doi : 10.1074/jbc.M001207200 . PMID 10887173 . 
  121. ↑ كوياما إس، ويليامز إل تي، كيكوتشي إيه (يوليو 1995). "توصيف تفاعل Raf-1 مع بروتين ras p21 أو 14-3-3 في الخلايا السليمة" . FEBS Lett . 368 (2): 321-325 . Bibcode : 1995FEBSL.368..321K . doi : 10.1016/0014-5793(95)00686-4 . PMID 7628630. S2CID 29625141 .  
  122. ↑ تشاو سي دبليو، ديفيس آر جيه (يناير 2000). "دمج مسارات إشارات الكالسيوم وAMP الحلقي بواسطة 14-3-3" . بيولوجيا الخلية الجزيئية . 20 (2): 702-12 . doi : 10.1128 / MCB.20.2.702-712.2000 . PMC 85175. PMID 10611249 .  

للمزيد من القراءة