يوهاز

بروتين 14-3-3 زيتا/دلتا ( 14-3-3ζ ) هو بروتين يُشفَّر في الإنسان بواسطة جين YWHAZ على الكروموسوم 8. ^{[ 5 ] [ 6 ]} يُعدّ هذا البروتين عضوًا في عائلة بروتينات 14-3-3، وبروتينًا محوريًا للعديد من مسارات نقل الإشارة . ^{[ 6 ] [ 7 ]} يُعتبر 14-3-3ζ منظمًا رئيسيًا لمسارات الاستماتة الخلوية ، وهي مسارات بالغة الأهمية لبقاء الخلية، ويلعب دورًا رئيسيًا في عدد من أنواع السرطان والأمراض التنكسية العصبية . ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}

تُشكّل بروتينات 14-3-3 عادةً ثنائيات متجانسة أو غير متجانسة بطول 30 كيلو دالتون تقريبًا . ^{[ 12 ] [ 13 ]} يتكون كل مونومر من 9 حلزونات ألفا متوازية عكسيًا . تُشكّل أربعة حلزونات ألفا (αC، αE، αG، وαI) أخدودًا أمفيباثيًا يعمل كموقع ارتباط للرابط ، والذي يمكنه التعرّف على ثلاثة أنواع من أنماط الارتباط المتفق عليها : RXX(pS/pT)XP، وRXXX(pS/pT)XP، و(pS/pT)X1-2-COOH (حيث يُمثّل pS/pT السيرين/الثريونين المُفسفر ). بالإضافة إلى هذه التفاعلات الأولية، يمكن للبروتين المستهدف أيضًا الارتباط خارج الأخدود عبر تفاعلات ثانوية. على وجه الخصوص، يُشكّل التركيب البلوري لبروتين 14-3-3ζ ثنائيًا على شكل كأس عند ارتباطه بـ CBY. ^{[ 13 ]} يشفر جين YWHAZ نوعين من النسخ يختلفان في منطقة 5' غير المترجمة ولكنهما ينتجان نفس البروتين. ^{[ 6 ]}

يُعدّ البروتين 14-3-3ζ أحد أفراد عائلة بروتينات 14-3-3 السبعة، وهي عائلة بروتينات واسعة الانتشار ومحفوظة بدرجة عالية بين النباتات والثدييات. ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 11 ] [ 12 ]} تُعرف هذه العائلة البروتينية بتنظيم مسارات نقل الإشارة بشكل أساسي من خلال الارتباط ببروتينات الفوسفوسيرين، مع قدرتها أيضًا على الارتباط ببروتينات الفوسفوتريونين والبروتينات غير المفسفرة. ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 11 ] [ 14 ]} وبناءً على ذلك، تُشارك بروتينات 14-3-3 في نطاق واسع من العمليات البيولوجية، بما في ذلك الأيض ، والنسخ ، والاستماتة الخلوية، ونقل البروتين ، وتنظيم دورة الخلية . ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 15 ]} ينتج عن هذا المزيج من الاعتماد على الفسفرة والتأثير البيولوجي الواسع النطاق تنظيم ديناميكي لمسارات إشارات متعددة، مما يسمح بتكيف الخلايا مع التغيرات البيئية. ^{[ 8 ]}

يُعدّ البروتين 14-3-3ζ، على وجه الخصوص، عنصرًا أساسيًا في تنظيم بقاء الخلية، ويتفاعل مع العديد من البروتينات المُحفّزة للموت الخلوي المبرمج، بما في ذلك كينازات Raf ، و BAX ، و BAD ، و NOXA ، وكاسبيز-2 . ^{[ 8 ] [ 9 ]} في الغالب، يُثبّط البروتين 14-3-3ζ عملية الموت الخلوي المبرمج عن طريق الارتباط بـBAD وBAX وعزلهما في السيتوبلازم، مما يمنع بشكل فعّال تنشيط Bcl-2 وBcl-XL المُحفّزين للموت الخلوي المبرمج، وكذلك عن طريق منع NOXA من تثبيط MCL1 المُضاد للموت الخلوي المبرمج . ^{[ 9 ]} ونتيجةً لذلك، يعمل البروتين 14-3-3ζ على حماية الخلية من الضغوط البيئية، مثل الموت الناجم عن العلاج الكيميائي، والموت الخلوي المبرمج الناتج عن فقدان الالتصاق ، ونقص عوامل النمو ، ونقص الأكسجين . كمثال على نشاطه الديناميكي، يُفعّل البروتين 14-3-3ζ عملية الالتهام الذاتي في ظروف نقص الأكسجين عن طريق الارتباط بـ ATG9A ، بينما يمنعها في ظروف ارتفاع سكر الدم عن طريق الارتباط بـ Vps34 . ^{[ 8 ]} علاوة على ذلك، قد ينظم البروتين 14-3-3ζ حركة مستقبلات الجلوكوز استجابةً لمستويات الأنسولين من خلال تفاعله مع IRS1 . ^{[ 6 ] [ 8 ]}

إضافةً إلى دوره في بقاء الخلية، ينظم البروتين 14-3-3ζ تقدم دورة الخلية عبر روابط وعمليات متنوعة. فعلى سبيل المثال، يتحكم هذا البروتين في شيخوخة الخلية من خلال الارتباط بـ BIS لتوجيه طي بروتين STAT3 وتفعيل مسار الإشارات الخلوية. ^{[ 16 ]} كما يمكنه تثبيط نقطة تفتيش طور G2-M عن طريق الارتباط بالكينازات المعتمدة على السيكلين وعزلها في السيتوبلازم، وبالتالي تثبيط نشاطها. ^{[ 17 ]} ونظرًا لوجوده بشكل رئيسي في السيتوبلازم وارتباطه بالعديد من البروتينات النووية ، فمن المرجح أنه يمنع دخول البروتينات المستهدفة إلى النواة عن طريق حجب إشارة التموضع النووي . ^{[ 12 ]} كما يشير وجوده في كل من السيتوبلازم والنواة إلى دوره في التعبير الجيني ، ربما من خلال تنظيم نشاط عوامل النسخ . ^{[ 9 ]}

بروتين 14-3-3 زيتا/دلتا (14-3-3ζ) هو بروتين (يُشفّر في البشر بواسطة جين YWHAZ على الكروموسوم 8) يحتوي على مكونات مهمة في عملية الاستماتة الخلوية. خلال العمليات الجنينية الطبيعية ، أو أثناء إصابة الخلايا (مثل إصابة نقص التروية وإعادة التروية أثناء النوبات القلبية والسكتات الدماغية )، أو أثناء تطور السرطان وعملياته ، تخضع الخلية المستميتة لتغيرات هيكلية تشمل انكماش الخلية، وتبرعم غشاء البلازما، وتكثف النواة، وتفتت الحمض النووي والنواة . يتبع ذلك تفتت الخلية إلى أجسام استماتية تُزال بسرعة بواسطة الخلايا البلعمية ، مما يمنع حدوث استجابة التهابية . ^{[ 23 ]} وهي نمط من موت الخلايا يتميز بتغيرات مورفولوجية وكيميائية حيوية وجزيئية مميزة. وُصفت في البداية بأنها "نخر انكماشي"، ثم استُبدل هذا المصطلح بالاستماتة الخلوية للتأكيد على دورها المعاكس للانقسام المتساوي في حركية الأنسجة. في المراحل المتأخرة من موت الخلايا المبرمج، تتفتت الخلية بأكملها، مكونةً عددًا من الأجسام المبرمجة المحاطة بغشاء بلازمي، والتي تحتوي على عناصر نووية أو سيتوبلازمية. أما المظهر البنيوي الدقيق للنخر فيختلف تمامًا، وتتمثل سماته الرئيسية في انتفاخ الميتوكوندريا، وانهيار الغشاء البلازمي، وتفكك الخلية. يحدث موت الخلايا المبرمج في العديد من العمليات الفيزيولوجية والمرضية . ويلعب دورًا هامًا خلال التطور الجنيني كموت خلوي مبرمج، ويصاحب مجموعة متنوعة من عمليات التراجع الطبيعية حيث يعمل كآلية لإزالة الخلايا غير المرغوب فيها.

يُعدّ البروتين 14-3-3ζ بروتينًا محوريًا رئيسيًا، إذ يشارك في العديد من الأمراض والاضطرابات. فعلى سبيل المثال، يلعب دورًا أساسيًا في تكاثر الخلايا ، وبالتالي في تطور الأورام. ^{[ 7 ] [ 10 ]} وقد ثبت تورط هذا البروتين في العديد من أنواع السرطان، بما في ذلك سرطان الرئة ، وسرطان الثدي ، والليمفوما ، وسرطان الرأس والعنق ، من خلال مسارات مثل mTOR و Akt ونقل مستقبلات الجلوكوز. والجدير بالذكر أنه يرتبط بمقاومة العلاج الكيميائي ، مما يجعله هدفًا علاجيًا واعدًا لعلاج السرطان. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} وحتى الآن، يُتوقع أن يصبح مؤشرًا تنبؤيًا لسرطان الثدي، وسرطان الرئة، وسرطان الرأس والعنق، وربما سرطان المعدة لدى المرضى الذين قد يحتاجون إلى علاج أكثر فعالية. ^{[ 7 ]} ومع ذلك، لم يتم تحديد أي علاقة ذات دلالة إحصائية في سرطان الخلايا الكبدية . ^{[ 17 ]}

بالإضافة إلى السرطانات، فقد ثبت تورط البروتين 14-3-3ζ في العدوى المسببة للأمراض والأمراض التنكسية العصبية، بما في ذلك مرض كروتزفيلد-جاكوب ، ومرض باركنسون ، ومرض الزهايمر . ^{[ 11 ]} وقد لوحظ أن البروتين 14-3-3ζ يشارك في مرض الزهايمر من خلال تفاعله مع بروتين تاو ، ويرتبط مستوى تعبيره بشدة المرض. ^{[ 14 ]}

يبدو أن البروتين السطحي البشري A، وهو جزيء مناعي فطري (مشفر بواسطة جينين SFTPA1 وSFTPA2)، يرتبط بعائلة بروتينات 14-3-3. علاوة على ذلك، ارتبط تثبيط 14-3-3 بانخفاض مستويات البروتين السطحي، مما يشير إلى وجود علاقة بين البروتينات السطحية وبروتينات 14-3-3. ^{[ 24 ]} يُعد البروتين السطحي عنصرًا هامًا في الحفاظ على وظائف الرئة والجهاز التنفسي. ويرتبط نقص البروتين السطحي ارتباطًا وثيقًا بمتلازمة الضائقة التنفسية . يُظهر الخدج المصابون بمتلازمة الضائقة التنفسية الوليدية ( NRDS ) نقصًا في البروتين السطحي. وبناءً على ذلك، قد يكون لبروتين 14-3-3 دورٌ هام في وظائف الجهاز التنفسي ومتلازمة الضائقة التنفسية الوليدية. ^{[ 25 ] [ 26 ]}

علاوة على ذلك، أظهرت دراسات حديثة أن البروتين 14-3-3ζ يلعب دورًا سريريًا هامًا في كبح أعراض التهاب المفاصل الروماتويدي لدى الحيوانات المخبرية. فقد عانت الحيوانات المُعدلة وراثيًا (14-3-3ζ KO) من التهاب مفاصل حاد ومبكر الظهور مقارنةً بالفئران البرية. ولوحظ فقدان أكبر بكثير في العظام وتسلل الخلايا المناعية إلى المفاصل الزلالية لدى الحيوانات المُعدلة وراثيًا المصابة بالتهاب المفاصل. ويلعب هذا البروتين دورًا فعالًا في تعزيز تخليق الكولاجين والحفاظ على العظام، مما يؤثر بشكل كبير على إعادة تشكيلها. ورغم فشل العلاج بالأجسام المضادة في كبح التهاب المفاصل، إلا أن تحصين الفئران قبل ظهور الأعراض، سواءً المُعدلة وراثيًا أو البرية، ضد البروتين 14-3-3ζ أدى إلى كبح ملحوظ لالتهاب المفاصل. وعلى المستوى الآلي، لوحظ أن البروتين 14-3-3ζ يُخفض مستوى إنترلوكين-1 بيتا (IL-1β) ويرفع مستوى مُضاد مستقبلات إنترلوكين-1، مما يؤدي إلى كبح التهاب المفاصل. ^{[ 27 ]}

وقد ثبت أن YWHAZ يتفاعل مع:

• بروتين 14-3-3
• بيبيتيم