BCAR1

بروتين مقاومة مضادات الإستروجين لسرطان الثدي 1 هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين BCAR1 . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

يقع جين BCAR1 على الكروموسوم 16 في المنطقة q، على السلسلة السالبة، ويتكون من سبعة إكسونات. تم تحديد ثمانية أشكال جينية مختلفة تشترك في نفس التسلسل بدءًا من الإكسون الثاني ، ولكنها تتميز بمواقع بدء مختلفة. يُطلق على أطول هذه الأشكال اسم BCAR1-iso1 (RefSeq NM_001170714.1) ويبلغ طوله 916 حمضًا أمينيًا، بينما تبدأ الأشكال الأخرى الأقصر بإكسون أول بديل.

يُعدّ p130Cas/BCAR1 أحد أفراد عائلة Cas (الركيزة المرتبطة بـ Crk) من البروتينات المُهايئة، والتي تتميز بوجود العديد من الأنماط المحفوظة للتفاعلات بين البروتينات، وبوجود فسفرة واسعة النطاق للتيروسين والسيرين. تضم عائلة Cas ثلاثة أعضاء آخرين: NEDD9 (البروتين 9 المُعبَّر عنه في الخلايا السلفية العصبية، والمُثبَّط نموه، ويُسمى أيضًا المُحسِّن البشري للخيوط 1، أو HEF-1 ، أو Cas-L)، وEFS (الركيزة المرتبطة بـ Fyn الجنينية)، و CASS4 (العضو 4 من عائلة بروتينات Cas السقالية). ^{[ 7 ]} تتميز بروتينات Cas هذه بتشابه بنيوي عالٍ، يتسم بوجود نطاقات تفاعل بروتيني متعددة وأنماط فسفرة، والتي من خلالها تستطيع أفراد عائلة Cas استقطاب البروتينات المؤثرة. ومع ذلك، وعلى الرغم من درجة التشابه العالية، فإن تعبيرها الزمني وتوزيعها النسيجي وأدوارها الوظيفية متميزة وغير متداخلة. ومن الجدير بالذكر أن تعطيل جين p130Cas/BCAR1 في الفئران يؤدي إلى موت الأجنة، مما يشير إلى أن أفراد العائلة الآخرين لا يظهرون دورًا متداخلًا في النمو. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

يُعدّ بروتين p130Cas/BCAR1 بروتينًا هيكليًا يتميز بعدة نطاقات بنيوية. فهو يحتوي على نطاق Src-homology 3 (SH3) في الطرف الأميني ، يليه نطاق غني بالبرولين (PRR) ونطاق الركيزة (SD). يتكون نطاق الركيزة من 15 تكرارًا لنمط الفسفرة المتفق عليه YxxP لكينازات عائلة Src (SFKs). يلي نطاق الركيزة نطاق غني بالسيرين، يشكل حزمة من أربعة حلزونات. يعمل هذا النطاق كنمط تفاعل بروتيني، مشابه لتلك الموجودة في بروتينات أخرى مرتبطة بالالتصاق مثل كيناز الالتصاق البؤري (FAK) والفينكولين. يحتوي التسلسل المتبقي في الطرف الكربوكسيلي على نطاق ثنائي الأجزاء لربط Src (بقايا 681-713) قادر على الارتباط بكل من نطاقي SH2 وSH3 لبروتين Src. ^{[ 9 ] [ 10 ]} يمكن أن يخضع بروتين p130Cas/BCAR1 لتغيرات واسعة النطاق في فسفرة التيروزين، والتي تحدث بشكل رئيسي في تكرارات YxxP الخمسة عشر ضمن نطاق الركيزة، وتمثل التعديل الرئيسي لما بعد الترجمة لبروتين p130Cas/BCAR1. يمكن أن تنتج فسفرة التيروزين لبروتين p130Cas/BCAR1 عن مجموعة متنوعة من المحفزات خارج الخلوية، بما في ذلك عوامل النمو، وتنشيط الإنتغرين، والهرمونات الوعائية، والببتيدات الرابطة لمستقبلات البروتين G المقترنة. تحفز هذه المحفزات فسفرة التيروزين لبروتين p130Cas/BCAR1 وانتقاله من السيتوبلازم إلى غشاء الخلية. ^{[ 10 ]}

يُعدّ BCAR1 جزيئًا مُحَوِّلًا واسع الانتشار، وقد عُرِفَ في الأصل بأنه الركيزة الرئيسية لـ v-Src و v-Crk . ينتمي p130Cas/BCAR1 إلى عائلة Cas من البروتينات المُحَوِّلة ، ويمكنه العمل كبروتين ربط للعديد من شركاء الإشارة. ^{[ 11 ]} نظرًا لقدرته على الارتباط بالعديد من شركاء الإشارة، يُساهم p130Cas/BCAR1 في تنظيم مجموعة متنوعة من مسارات الإشارة التي تؤدي إلى التصاق الخلايا ، والهجرة ، والغزو، والاستماتة ، ونقص الأكسجة ، والقوى الميكانيكية. يلعب p130Cas/BCAR1 دورًا في تحوّل الخلايا وتطور السرطان، وتُعدّ التغيرات في تعبير p130Cas/BCAR1 وما ينتج عنها من تنشيط انتقائي للإشارة من العوامل المُحدِّدة لظهور أنواع مختلفة من الأورام البشرية. ^{[ 11 ]}

نظراً لقدرة بروتين p130Cas/BCAR1، كبروتين مُحَوِّل، على التفاعل مع العديد من الشركاء والتنظيم عبر الفسفرة وإزالة الفسفرة ، فإن تعبيره وفسفرته قد يؤديان إلى نطاق واسع من النتائج الوظيفية. ومن بين مُنظِّمات فسفرة التيروزين لبروتين p130Cas/BCAR1 ، تلعب كينازات التيروزين المُستقبلة (RTKs) والإنترغرينات دوراً بارزاً. تُنظِّم فسفرة التيروزين لبروتين p130Cas/BCAR1 المعتمدة على RTK، والارتباط اللاحق بجزيئات إشارات مُحدَّدة، عمليات خلوية مثل إعادة تشكيل الهيكل الخلوي للأكتين ، والتصاق الخلايا، وتكاثرها، وهجرتها، وغزوها، وبقائها. ^{[ 12 ]} كما تُحفِّز فسفرة بروتين p130Cas/BCAR1 بوساطة الإنترغرينات عند الالتصاق بالمصفوفة خارج الخلوية (ECM) إشارات لاحقة ضرورية لانتشار الخلايا وهجرتها على المصفوفة خارج الخلوية. ^{[ 13 ]} أظهرت دراسات حديثة أن بروتين p130Cas/BCAR1 قادر على الانفصال الطوري السائل-السائل، مُشكِّلاً قطرات تنشأ من نقاط الالتصاق البؤرية، تمامًا كما يتشكل الزيت على هيئة قطرات في الماء. ^{[ 14 ]} تحتوي هذه القطرات من p130Cas/BCAR1 على بروتينات التصاق أخرى، وجزيئات mRNA، وبروتينات ربط RNA، وتلعب دورًا في تثبيط ترجمة mRNA بطريقة تعتمد على الالتصاق، مما يُشير إلى آلية جديدة لتنظيم حالة الخلية عبر الانفصال الطوري. ^{[ 14 ]} يؤثر كل من مستقبلات التيروزين كيناز (RTKs) وتنشيط الإنتغرين على فسفرة التيروزين لبروتين p130Cas/BCAR1 ^{[ 15 ]} ، ويمثلان وسيلة فعالة تستخدمها الخلايا للاستفادة من الإشارات القادمة من عوامل النمو وتنشيط الإنتغرين لتنسيق استجاباتها الخلوية. بالإضافة إلى ذلك، يمكن تحفيز فسفرة التيروزين لبروتين p130Cas/BCAR1 على نطاق الركيزة الخاص به عن طريق تمدد الخلية الناتج عن تغيرات في صلابة المصفوفة خارج الخلوية، مما يسمح للخلايا بالاستجابة لتغيرات القوة الميكانيكية في بيئة الخلية. ^{[ 16 ]}

نظراً لقدرة بروتين السقالة p130Cas/BCAR1 على نقل ودمج أنواع مختلفة من الإشارات، ومن ثم تنظيم وظائف خلوية أساسية كالتصاق الخلايا، والهجرة، والغزو، والتكاثر، والبقاء، فقد استُنتج وجود ارتباط قوي بين اضطراب التعبير عن p130Cas/BCAR1 والسرطان. وقد تم رصد اضطراب التعبير عن p130Cas/BCAR1 في أنواع عديدة من السرطان. ويمكن أن ينتج تغير مستويات التعبير عن p130Cas/BCAR1 في السرطانات عن تضخيم الجينات، أو زيادة التعبير الجيني، أو تغيرات في استقرار البروتين. وقد تم الكشف عن فرط التعبير عن p130Cas/BCAR1 في سرطان الثدي، وسرطان البروستاتا، وسرطان المبيض، وسرطان الرئة، وسرطان القولون والمستقيم، وسرطان الخلايا الكبدية، والورم الدبقي، والورم الميلانيني، وسرطان الغدد الليمفاوية الكبيرة الخلايا الكشمية، وسرطان الدم النخاعي المزمن. ^{[ 17 ]} يُعزز وجود مستويات غير طبيعية من بروتين p130Cas/BCAR1 المُفرط الفسفرة بشدة تكاثر الخلايا، وهجرتها، وغزوها، وبقائها، وتكوين الأوعية الدموية، ومقاومتها للأدوية. ^{[ 8 ]} وقد ثبت أن المستويات العالية من تعبير بروتين p130Cas/BCAR1 في سرطان الثدي ترتبط بتشخيص أسوأ، وزيادة احتمالية الإصابة بالنقائل، ومقاومة العلاج. ^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]} في المقابل، يكفي خفض مستوى تعبير بروتين p130Cas/BCAR1 في سرطان المبيض والثدي والبروستاتا لمنع نمو الورم وتطور الخلايا السرطانية. ^{[ 11 ] [ 22 ] [ 23 ]}

يُعدّ بروتين p130Cas/BCAR1 مؤشرًا تشخيصيًا وتنبؤيًا محتملاً لبعض أنواع السرطان البشري. ونظرًا لأنّ خفض مستوى هذا البروتين في الخلايا السرطانية كافٍ لوقف تحوّلها وتطورها، فمن الممكن اعتباره هدفًا علاجيًا. مع ذلك، فإنّ طبيعته غير التحفيزية تُصعّب تطوير مثبطات نوعية له. ^{[ 24 ]}

• معلومات Bcar1 مع روابط في بوابة ترحيل الخلايا
• موقع جينوم BCAR1 البشري وصفحة تفاصيل جين BCAR1 في متصفح جينوم UCSC .
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P56945 (بروتين مقاومة سرطان الثدي البشري المضاد للإستروجين 1) في PDBe-KB .
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : Q61140 (بروتين مقاومة سرطان الثدي الفأري المضاد للإستروجين 1) في PDBe-KB .