إنترلوكين-17أ

التصلب المتعدد (MS) مرض عصبي ناتج عن خلايا مناعية تهاجم وتدمر غمد الميالين الذي يعزل الخلايا العصبية في الدماغ والحبل الشوكي. ارتبط هذا المرض، ونموذجه الحيواني التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي التجريبي (EAE)، تاريخيًا باكتشاف خلايا Th17 . ^{[ 16 ] [ 17 ]} كشفت تجارب حديثة أُجريت على هذا النموذج الحيواني أن إحدى الوظائف الرئيسية للإنترلوكين-17A (IL-17A) في المناعة الذاتية للجهاز العصبي المركزي هي استقطاب الخلايا النخاعية المُفرزة للإنترلوكين-1β (IL-1β). تلعب هذه الخلايا دورًا حيويًا في تنشيط خلايا Th17 المسببة للأمراض، مما يُعزز تطور أمراض المناعة الذاتية. ^{[ 18 ]} مع ذلك، فقد تم توثيق ارتفاع مستوى التعبير عن IL-17A في آفات التصلب المتعدد وفي الدم المحيطي قبل تحديد خلايا Th17. ^{[ 19 ] [ 20 ]} لقد ثبت أن خلايا Th17 البشرية قادرة على الهجرة بكفاءة عبر الحاجز الدموي الدماغي في آفات التصلب المتعدد، مما يعزز التهاب الجهاز العصبي المركزي. ^{[ 21 ]}

الصدفية مرض جلدي التهابي ذاتي يتميز بآفات التهابية محددة، حمراء قانية، ذات قشور فضية، تشبه اللويحات. في البداية، اعتُبرت الصدفية مرضًا وسيطًا بواسطة الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول (Th1)، نظرًا لوجود مستويات مرتفعة من الإنترفيرون غاما (IFN-γ) وعامل نخر الورم ألفا ( TNF-α ) والإنترلوكين -12 (IL-12) في مصل الدم وآفات مرضى الصدفية. ^{[ 22 ]} ومع ذلك، فإن وجود خلايا منتجة للإنترلوكين-17 (IL-17) بالإضافة إلى نسخ جين IL-17A في آفات مرضى الصدفية يشير إلى أن الخلايا التائية المساعدة من النوع 17 (Th17) قد تتآزر مع الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول (Th1) في إحداث المرض في الصدفية. ^{[ 23 ] [ 24 ]} ترتبط مستويات IL-17A في الغشاء الزلالي بتلف الأنسجة، بينما ترتبط مستويات IFN-γ بالحماية. ^{[ 25 ]} تُستخدم مثبطات IL-17A على نطاق واسع في علاج الصدفية والتهاب المفاصل الصدفي ، على الرغم من أن دواء بيميكيزوماب الأحدث ، الذي يستهدف مباشرةً كلاً من IL-17A وIL-17F (وبالتالي IL-17AF أيضًا)، قد أظهر نتائج واعدة في كونه أكثر فعالية في علاج الصدفية عن طريق حجب جميع الروابط الثلاثة المعروفة لمركب IL-17RA/IL-17RC. ^{[ 26 ]}

ترتبط خلايا Th17 ارتباطًا وثيقًا بالتهاب المفاصل الروماتويدي ، وهو اضطراب مزمن تشمل أعراضه التهاب المفاصل المزمن وإنتاج الأجسام المضادة الذاتية، مما يؤدي إلى تدمير الغضروف والعظام. ^{[ 27 ]} وتتجلى الأهمية السريرية المباشرة للإنترلوكين-17A في التهاب المفاصل الروماتويدي من خلال التجارب السريرية الحديثة التي وجدت أن اثنين من الأجسام المضادة للإنترلوكين-17A، وهما سيكوكينوماب وإيكسيكيزوماب ، يفيدان هؤلاء المرضى بشكل ملحوظ. ^{[ 28 ] [ 29 ]} ومع ذلك، تُظهر مثبطات الإنترلوكين-17A معدلات استجابة أسوأ في التهاب المفاصل الروماتويدي مقارنةً بالأدوية المضادة للروماتيزم المعدلة للمرض (DMARDs) المستخدمة حاليًا كخط علاج أولي لالتهاب المفاصل الروماتويدي، مثل الكورتيكوستيرويدات ومثبطات عامل نخر الورم ألفا (TNFα). ^{[ 30 ]}

ارتبطت خلايا Th17 والإنترلوكين-17 بداء كرون والتهاب القولون التقرحي ، وهما الشكلان الرئيسيان لأمراض الأمعاء الالتهابية . تتسلل خلايا Th17 بكثافة إلى الأنسجة الملتهبة لدى مرضى أمراض الأمعاء الالتهابية، وقد أظهرت الدراسات المخبرية والحيوية أن السيتوكينات المرتبطة بخلايا Th17 قد تبدأ وتضخم مسارات التهابية متعددة. ^{[ 31 ]} وقد أبلغت عدة مجموعات بحثية عن ارتفاع مستويات الإنترلوكين-17A في أمراض الأمعاء الالتهابية. ^{[ 32 ] [ 33 ]} ومع ذلك، قد تستهدف السيتوكينات المميزة لخلايا Th17، مثل الإنترلوكين-17A والإنترلوكين-22، خلايا الظهارة المعوية وتعزز تنشيط المسارات التنظيمية وتوفر الحماية في الجهاز الهضمي. ^{[ 34 ] [ 35 ]} ولهذا السبب، كانت نتائج التجارب السريرية الحديثة التي استهدفت الإنترلوكين-17A في أمراض الأمعاء الالتهابية سلبية، بل وأظهرت زيادة في الآثار الجانبية في مجموعة العلاج. ^{[ 36 ]} أثارت هذه البيانات تساؤلاً حول دور IL-17A في التسبب في مرض التهاب الأمعاء، وأشارت إلى أن ارتفاع مستوى IL-17A قد يكون مفيدًا لمرضى التهاب الأمعاء.

الذئبة الحمامية الجهازية ، والمعروفة اختصارًا بـ SLE أو الذئبة، هي اضطراب مناعي معقد يؤثر على الجلد والمفاصل والكلى والدماغ. على الرغم من أن السبب الدقيق للذئبة غير معروف تمامًا، فقد أشارت التقارير إلى أن الإنترلوكين-17 (IL-17) وخلايا Th17 تلعب دورًا في آلية حدوث المرض. ^{[ 37 ]} كما أشارت التقارير إلى ارتفاع مستويات IL-17 في مصل الدم لدى مرضى الذئبة الحمامية الجهازية مقارنةً بالأفراد الأصحاء. ^{[ 38 ] [ 39 ]} وقد ثبت أن مسار Th17 يحفز الاستجابات المناعية الذاتية في نماذج الفئران قبل السريرية المصابة بالذئبة. ^{[ 40 ] [ 41 ]} والأهم من ذلك، تم الكشف عن IL-17 والخلايا المنتجة له ​​في أنسجة الكلى وخزعات الجلد لدى مرضى الذئبة الحمامية الجهازية. ^{[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]}

وُجدت مستويات مرتفعة من إنترلوكين-17A في بلغم وسوائل غسل القصبات الهوائية لدى مرضى الربو ^{[ 45 ]} ، كما ثبت وجود ارتباط إيجابي بين إنتاج إنترلوكين-17A وشدة الربو ^{[ 46 ]} . في النماذج الحيوانية، يثبط العلاج بالديكساميثازون إطلاق السيتوكينات المرتبطة بالخلايا التائية المساعدة من النوع الثاني (Th2)، ولكنه لا يؤثر على إنتاج إنترلوكين-17A ^{[ 47 ]} . علاوة على ذلك، فإن التهاب المسالك الهوائية وفرط استجابة المسالك الهوائية الناتج عن الخلايا التائية المساعدة من النوع 17 (Th17) مقاومان للستيرويدات، مما يشير إلى دور محتمل لهذه الخلايا في الربو المقاوم للستيرويدات ^{[ 47 ]} . مع ذلك، لم تُظهر تجربة حديثة باستخدام مضادات مستقبلات إنترلوكين-17 (anti-IL-17RA) أي فعالية لدى مرضى الربو ^{[ 48 ] .}

أشارت دراسات حديثة إلى تورط آليات مناعية في مرض الانسداد الرئوي المزمن . ^{[ 49 ]} لوحظ ارتفاع في عدد خلايا Th17 لدى مرضى الانسداد الرئوي المزمن مقارنةً بالمدخنين الحاليين غير المصابين به والأفراد الأصحاء، كما وُجدت علاقة عكسية بين خلايا Th17 ووظائف الرئة. ^{[ 50 ]} ربط تحليل التعبير الجيني لعينات مسحات القصبات الهوائية المأخوذة من مرضى الانسداد الرئوي المزمن وظائف الرئة بالعديد من الجينات المميزة لخلايا Th17، مثل SAA1 وSAA2 وSLC26A4 وLCN2. ^{[ 51 ]} أظهرت الدراسات على الحيوانات أن دخان السجائر يعزز تمايز خلايا Th17 المسببة للأمراض ويحفز انتفاخ الرئة، ^{[ 52 ]} بينما أدى تثبيط IL-17A باستخدام الأجسام المضادة المُعادلة إلى انخفاض ملحوظ في تجنيد العدلات ودرجة التهاب المسالك الهوائية المرضية لدى الفئران المعرضة لدخان التبغ. ^{[ 52 ] [ 53 ]}

في مجال الدفاع المناعي، ثبت أن الإنترلوكين-17A مفيدٌ في الغالب ضد العدوى التي تسببها البكتيريا والفطريات خارج الخلوية. ^{[ 54 ]} ويبدو أن الوظيفة الأساسية لخلايا Th17 هي التحكم في الميكروبات المعوية ^{[ 55 ] [ 56 ]} بالإضافة إلى التخلص من البكتيريا والفطريات خارج الخلوية. وقد ثبت أن إشارات الإنترلوكين-17A ومستقبلاته تلعب دورًا وقائيًا في دفاعات الجسم ضد العديد من مسببات الأمراض البكتيرية والفطرية، بما في ذلك كليبسيلا الرئوية ، والمفطورة الرئوية ، والمبيضة البيضاء ، والكوكسيديويدس البوساداسي ، والهيستوبلازما الكبسولية ، والبلاستوميسيس الجلدية . ^{[ 57 ]} ومع ذلك، يبدو أن الإنترلوكين-17A ضارٌ في العدوى الفيروسية مثل الإنفلونزا من خلال تعزيز الالتهاب النيوتروفيلي. ^{[ 58 ]}

كانت متطلبات إشارات IL-17A ومستقبل IL-17 في دفاع المضيف موثقة جيدًا ومُقدَّرة قبل تحديد خلايا Th17 كسلالة مستقلة من الخلايا التائية المساعدة. في نماذج الالتهاب الرئوي التجريبية، أظهرت الفئران المُعدَّلة وراثيًا التي تفتقر إلى IL-17A أو IL-17RA زيادة في قابليتها للإصابة بأنواع مختلفة من البكتيريا سالبة الغرام، مثل كليبسيلا الرئوية ^{[ 59 ]} والمفطورة الرئوية ^{[ 60 ]} . في المقابل، تشير البيانات إلى أن IL-23 وIL-17A ليسا ضروريين للحماية من العدوى الأولية ببكتيريا المتفطرة السلية داخل الخلايا . وقد تخلصت كل من الفئران المُعدَّلة وراثيًا التي تفتقر إلى IL-17RA والفئران المُعدَّلة وراثيًا التي تفتقر إلى IL-23p19 من العدوى الأولية بالمتفطرة السلية ^{[ 61 ] [ 62 ]} . ومع ذلك، فإن IL-17A ضروري للحماية من العدوى الأولية ببكتيريا أخرى داخل الخلايا، وهي فرانسيسلا تولارينسيس . ^{[ 63 ]}

أظهرت دراسات نماذج الفئران التي استخدمت فئرانًا معدلة وراثيًا بحذف جين IL-17RA وفئرانًا معدلة وراثيًا بحذف جين IL-17A مع سلالة الإنفلونزا المتكيفة مع الفئران (PR8) ^{[ 58 ]} بالإضافة إلى سلالة H1N1 الوبائية لعام 2009 [93] أن IL-17A يلعب دورًا ضارًا في التسبب في إصابة الرئة الحادة. ^{[ 64 ]}

تم مؤخرًا دراسة دور الاستجابات المناعية التكيفية التي تتوسطها الخلايا التائية المساعدة 17 (Th17) النوعية للمستضد. كما تبين أن خلايا Th17 النوعية للمستضد تتعرف على مستضدات بروتينية محفوظة بين سلالات مختلفة من بكتيريا كليبسيلا الرئوية، وتوفر حماية واسعة النطاق مستقلة عن النمط المصلي. ^{[ 65 ]} كما تحد خلايا CD4 التائية النوعية للمستضد من استعمار المكورات الرئوية للبلعوم الأنفي في نماذج الفئران. ^{[ 66 ]} علاوة على ذلك، وفر التحصين بمستضد الخلية الكاملة للمكورات الرئوية والعديد من مشتقاته حمايةً بوساطة إنترلوكين-17، وليست حمايةً تعتمد على الأجسام المضادة، ضد عدوى المكورات الرئوية . ^{[ 67 ] [ 68 ]} في العدوى الفطرية، تبين أن مستنسخًا منتجًا لإنترلوكين-17 يحمل مستقبلات الخلايا التائية (TCR) النوعية للكالنيكسين من فطر بلاستوميسيس ديرماتيتيديس يوفر حماية ضد أنواع فطرية ذات صلة تطورية، بما في ذلك أنواع هيستوبلازما . ^{[ 69 ]}

في عملية تكوّن الأورام، ثبت أن الإنترلوكين-17A يستقطب الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع (MDSCs) لكبح المناعة المضادة للأورام. ^{[ 70 ] [ 71 ]} كما يمكن للإنترلوكين-17A أن يعزز نمو الورم في الجسم الحي من خلال تحفيز إنتاج الإنترلوكين-6، الذي بدوره ينشط عامل النسخ المسرطن STAT3، ويرفع من مستوى التعبير عن الجينات المحفزة للبقاء على قيد الحياة والمحفزة لتكوين الأوعية الدموية في الأورام. ^{[ 72 ]} لم يُحدد الدور الدقيق للإنترلوكين-17A في تكوين الأوعية الدموية بعد، وتشير البيانات الحالية إلى أن الإنترلوكين-17A قد يعزز أو يثبط نمو الورم. ^{[ 73 ]} ويبدو أن الإنترلوكين-17A يُسهّل تطور سرطان القولون والمستقيم عن طريق تعزيز تكوين الأوعية الدموية من خلال تحفيز إنتاج عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) من الخلايا السرطانية. ^{[ 74 ]} وقد ثبت أن الإنترلوكين-17A يُساهم أيضًا في مقاومة الورم للعلاج المضاد لـVEGF من خلال استقطاب الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع. ^{[ 75 ]}

مع ذلك، كانت الفئران المُفتقرة لجين IL-17A أكثر عرضةً للإصابة بسرطان الجلد النقيلي في الرئة، ^{[ 76 ]} مما يُشير إلى أن IL-17A قد يُحفز إنتاج السيتوكين المضاد للأورام IFN-γ، الذي تُنتجه الخلايا التائية السامة . في الواقع، تُشير بيانات من سرطان المبيض إلى وجود ارتباط إيجابي بين خلايا Th17 والمناعة التي تتوسطها الخلايا القاتلة الطبيعية واستجابات CD8 المضادة للأورام. ^{[ 77 ]}

ثبت وجود إنترلوكين-17 في عدد من أمراض العيون المرتبطة بتكوّن الأوعية الدموية الجديدة. وقد لوحظ ارتفاع تركيز إنترلوكين-17 في السائل الزجاجي أثناء اعتلال الشبكية السكري التكاثري. كما لوحظ ارتفاع معدلات خلايا Th17 وزيادة تركيز إنترلوكين-17 لدى مرضى التنكس البقعي المرتبط بالعمر . ^{[ 78 ]}