يوها

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

بروتين 14-3-3 إيتا، والذي يشار إليه أيضًا باسم 14-3-3η، هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين YWHAH .

وظيفة

ينتمي ناتج هذا الجين إلى عائلة بروتينات 14-3-3، وهي بروتينات داخلية المنشأ، وتساعد في نقل الإشارات الخلوية عن طريق الارتباط بالبروتينات المحتوية على الفوسفوسيرين . توجد هذه العائلة البروتينية المحفوظة بدرجة عالية في كل من النباتات والثدييات، ويُظهر هذا البروتين تطابقًا بنسبة 99% مع نظائره في الفئران والجرذان والأبقار . يحتوي هذا الجين على تسلسل متكرر مكون من 7 أزواج قاعدية في منطقة 5' غير المترجمة (5' UTR) ، وقد رُبطت التغيرات في عدد هذا التكرار بالفصام المبكر . [ 5 ]

التفاعلات بين البروتينات

وقد ثبت أن YWHAH يتفاعل مع:

التعبير الخارجي

يتواجد البروتين 14-3-3n عادةً داخل الخلايا. وقد تم الإبلاغ عن آليتين رئيسيتين تؤديان إلى إطلاق البروتين 14-3-3η في البيئة خارج الخلوية:

  1. عملية تتوسطها الحويصلات الخارجية؛ [ 17 ] و
  2. موت الخلايا المبرمج؛ [ 18 ]

بروتينات 14-3-3 هي مكونات حويصلات صغيرة خارج الخلية تفرزها معظم الخلايا، إن لم يكن جميعها. يحفز عامل نخر الورم ألفا الخلايا البلعمية، وليس إنترلوكين-6، إفراز بروتين 14-3-3η في الفضاء خارج الخلية عبر آلية موت خلوي نخرية تعتمد على عامل نخر الورم ألفا.

دوره في التهاب المفاصل الروماتويدي

خلصت مراجعة منهجية للأدبيات نُشرت عام 2021 من قبل مؤلفين من مستشفيات جامعة موركامب باي التابعة لمؤسسة الخدمات الصحية الوطنية في المملكة المتحدة إلى ما يلي بخصوص المؤشر الحيوي 14-3-3n:

  1. أدلة كافية للمساعدة في تقييم صحة التشخيص وشدة التهاب المفاصل الروماتويدي المبكر (RA)؛
  2. ويمكن دمجها مع المؤشرات الحالية لشدة المرض، وتوفير طرق محتملة لتصنيف المرضى إلى مجموعات علاجية أكثر فعالية؛
  3. إضافة جديدة مرحب بها لتشخيص وعلاج واستراتيجية أخصائيي الروماتيزم في التهاب المفاصل الروماتويدي. [ 19 ]

دور البروتين 14-3-3η خارج الخلية

وقد تم الإبلاغ عن أن التحفيز الخارجي لـ 14-3-3η يحفز أنواعًا مختلفة من الخلايا بما في ذلك الخلايا البلعمية الكبيرة، والخلايا الوحيدة، والخلايا الزلالية الشبيهة بالخلايا الليفية، مما يؤدي إلى تنشيط مسارات إشارات الخلايا الرئيسية بما في ذلك:

  1. مسار إشارات JAK-STAT
  2. مسار PI3K/AKT/mTOR
  3. مسار MAPK/ERK
  4. مسار JNK/AP-1
  5. FOXO3 - SNAI1

وقد ورد أن تحفيز الخلايا بواسطة 14-3-3η خارج الخلية يزيد من العوامل الرئيسية ذات الصلة بالفيزيولوجيا المرضية لالتهاب المفاصل الروماتويدي، بما في ذلك:

  1. عامل نخر الورم ألفا
  2. إنترلوكين 6
  3. CCL2 /MCP-1
  4. الميتالوبروتينيز المصفوفي (MMPs)
  5. رانكل

أدى التحفيز الخارجي للخلايا الزلالية الشبيهة بالخلايا الليفية البشرية، بطريقة تعتمد على الجرعة، إلى تكوين الجسيمات الغازية. [ 20 ] وأدى تثبيط جين 14-3-3n باستخدام الحمض النووي الريبي المتداخل القصير (shRNA) إلى انخفاض تكوين الجسيمات الغازية. الجسيمات الغازية هي نتوءات تشبه الأصابع تنشأ من غشاء الخلية، وترتبط ارتباطًا مباشرًا بزيادة قدرة الخلايا على الهجرة أو الغزو. في التهاب المفاصل الروماتويدي، قد يفسر هذا كيفية انتقال المرض إلى المفاصل المجاورة.

بشكل عام، يُحفز البروتين 14-3-3η خارج الخلية عوامل الالتهاب بشكل مباشر، والتي تستهدفها الجزيئات الصغيرة و/أو الأدوية البيولوجية المعدلة للمرض (DMARDs)، بما في ذلك عامل نخر الورم (TNF) والإنترلوكين-6 (IL-6) وإنزيمات جانوس كيناز. يوضح الجدول أدناه الأدوية حسب الهدف.

هدفالمانع
عامل نخر الورمأداليموماب

غوليموماب

إيتانير

سيرتوليزوماب

إنفليكساماب

إنفلكترا

إنترلوكين 6توكليزوماب

ساريلوماب

كيناز جانوستوفاسيتينيب

أوباداسيتينيب

باريسيتينيب

روكسوليتينيب

فيدراتينيب

النتائج السريرية الرئيسية

تتزايد باستمرار مجموعة الأدلة المستقلة التي تدعم الفائدة السريرية لبروتين 14-3-3η. ففي عام 2022، نُشر أكثر من 50 بحثًا محكمًا و200 ورقة بحثية في مؤتمرات علمية تصف القيمة السريرية لهذا المؤشر الحيوي. [ 21 ]

القيمة التشخيصية لعلامة 14-3-3η. كما هو موضح في الجدول أعلاه، قيّمت العديد من الدراسات خصوصية وحساسية وقيمة علامة 14-3-3η عند دمجها مع عامل الروماتويد (RF) و/أو الأجسام المضادة للبروتين السيتروليني الحلقي (ACPA، anti-CCP). ووفقًا لتحليل تجميعي لجميع الدراسات أجراه عبد الحفيظ وآخرون، فقد بلغت الحساسية المجمعة 73% (95% CI: 71-75) والخصوصية المجمعة 88% (95% CI: 87-90). وفي دراسة أجريت على مجموعة مرضى التهاب المفاصل المتعدد غير المتمايز المبكر (EUPA) من جامعة شيربروك، حيث تم تقييم 14-3-3η لدى 331 شخصًا، زادت دقة التشخيص لكل من عامل الروماتويد (RF) والأجسام المضادة للبروتين السيتروليني الحلقي (CCP) وعامل الروماتويد و/أو الأجسام المضادة للبروتين السيتروليني الحلقي (RF و/أو CCP) بنسبة 24.0% و36.8% و15.0% على التوالي. [ 22 ]

القيمة التنبؤية لعلامة 14-3-3η. أظهر تحليلٌ لـ 331 مريضًا من مجموعة EUPA، مع متابعة طولية لمدة خمس (5) سنوات، أن إيجابية 14-3-3η عند خط الأساس، عند الحد التشخيصي > 0.19 نانوغرام/مل، ارتبطت بتطورٍ شعاعيٍّ أكبر على مدار السنوات الخمس (5). كما ارتبط استمرار و/أو ارتفاع إيجابية 14-3-3η خلال فترة المتابعة بزيادة احتمالية التطور الشعاعي. في المقابل، ارتبط الانخفاض المتسلسل في 14-3-3η بمقدار 0.76 نانوغرام/مل أو العودة إلى نتيجة سلبية خلال فترة المتابعة بانخفاضٍ لاحقٍ في التطور الشعاعي. [ 22 ]

التغيرات المتسلسلة في مؤشر 14-3-3η مع الإدارة الفعالة للمرض. وُصف مؤشر 14-3-3η بأنه مؤشر قابل للتعديل، حيث أُبلغ عن انخفاض مستوياته بعد العلاج، أو ثباتها، أو حتى ارتفاعها في بعض الحالات، على الرغم من تلقي المرضى علاجات من فئات مختلفة، بما في ذلك الأدوية المعدلة للمرض الجزيئية الصغيرة والبيولوجية مثل الميثوتريكسات، والأداليموماب، والتوسيليزوماب، والتوفاسيتينيب، والأوباداسيتينيب. [ 23 ] [ 24 ] يرتبط انخفاض مستوى مؤشر 14-3-3η بعد العلاج، أو عودته إلى نتيجة سلبية، عادةً بتحسن نتائج المرضى، بينما يرتبط استمرار إيجابية المؤشر، أو ارتفاعه، على المدى الطويل بتدهور النتائج.

يلزم إجراء المزيد من الأبحاث لتحديد ما إذا كانت بعض العلاجات تؤثر بشكل أكبر على قابلية تعديل بروتين 14-3-3η. تشير البيانات الحالية إلى وجود تأثير مباشر أو تفاعلي بين بروتين 14-3-3η وعامل نخر الورم ألفا.

استهداف الهدأة الخالية من الأدوية . مع ظهور علاجات أكثر فعالية لالتهاب المفاصل الروماتويدي واستراتيجيات إدارة المرضى الأكثر فعالية، أصبحت الهدأة الخالية من الأدوية ممكنة، إلا أن أحد الاعتبارات المهمة عند تقليل جرعة الأدوية المضادة للروماتيزم المعدلة للمرض (DMARDs) هو خطر انتكاس المرض. في دراسة شملت 331 مريضًا من مجموعة EUPA، أظهر كارير وزملاؤه أن إيجابية 14-3-3η عند الهدأة مرتبطة بزيادة احتمالية تطور المرض شعاعيًا. [ 22 ] في حين أن هناك حاجة إلى مزيد من البحث للتحقق من كيفية تأثير 14-3-3η على خطر انتكاس المرض وتطوره شعاعيًا لدى المرضى الذين حققوا الهدأة، تشير البيانات الحالية إلى أن المرضى الذين يعانون من هدأة سريرية مع نتيجة إيجابية لاختبار 14-3-3η يجب اعتبارهم أكثر عرضة لخطر تطور المرض. 

الكشف عن بروتين 14-3-3η قبل الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي أو في حالات التهاب المفاصل الأخرى. نظرًا لأن الكشف المبكر عن التهاب المفاصل الروماتويدي غالبًا ما يرتبط بنتائج سريرية أفضل، فإن تقييم كيفية مساهمة بروتين 14-3-3η في تحديد خطر الإصابة بالمرض لدى المرضى الذين لا تظهر عليهم أعراض، يُعد وسيظل ذا أهمية قصوى. في دراسة أجراها هيتشون وآخرون، أظهر الباحثون إمكانية الكشف عن مستويات بروتين 14-3-3η لدى أقارب الدرجة الأولى لمرضى التهاب المفاصل الروماتويدي، وأن مستويات هذا البروتين ترتفع لديهم عند انتقال المرض إلى التهاب المفاصل الروماتويدي. وأشار الباحثون إلى أن بروتين 14-3-3η يُعد مؤشرًا وشيكًا لانتقال المرض إلى التهاب المفاصل الروماتويدي. ولا تزال هناك حاجة إلى دراسات إضافية على مجموعة أكبر من المرضى لتقييم متى ولماذا وكيف ترتفع مستويات بروتين 14-3-3η لدى المرضى المعرضين للخطر بشكل كامل. [ 25 ]

كما ثبت أن البروتين 14-3-3η قابل للكشف لدى مرضى الذئبة الذين تم تشخيص إصابتهم بمتلازمة شوغرن الثانوية، وإن كان ذلك بمستويات أقل من مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي.

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000128245 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000018965 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ "Entrez Gene: YWHAH tyrosine 3-monooxygenase/tryptophan 5-monooxygenase activation protein, eta polypeptide" .
  6. 1 2 فينسينز سي، ديكسيت في إم (أغسطس 1996). "ترتبط بروتينات 14-3-3 بـ A20 بطريقة خاصة بكل نظير، وتعمل كبروتينات مرافقة وجزيئات محولة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 271 (33): 20029-34 . doi : 10.1074/jbc.271.33.20029 . PMID 8702721 . 
  7. 1 2 3 إيتشيمورا تي، واكاميا-تسورتا إيه، إيتاغاكي سي، تاوكا إم، هايانو تي، ناتسومي تي، إيسوبي تي (أبريل 2002). "التفاعل المعتمد على الفسفرة بين السلسلة الخفيفة 2 من الكينيسين وبروتين 14-3-3". الكيمياء الحيوية . 41 (17): 5566-72 . doi : 10.1021/bi015946f . PMID 11969417 . 
  8. ^ Van Der Hoeven PC، Van Der Wal JC، Ruurs P، Van Dijk MC، Van Blitterswijk J (يناير 2000). "الأنماط النظائرية 14-3-3 تسهل اقتران البروتين كيناز C-زيتا بـ Raf-1: التنظيم السلبي بواسطة الفسفرة 14-3-3" . مجلة الكيمياء الحيوية . 345 (2): 297-306 . دوى : 10.1042 / bj3450297 . بمك 1220759 . بميد 10620507 .  
  9. ↑ ميلز ف، بالدين ف، غوبين ف، بينتا إ، بابين س، واي م، وآخرون (مارس 2000). "تفاعل محدد بين نظائر البروتين 14-3-3 وفوسفاتاز CDC25B البشري" . مجلة الأورام . 19 (10): 1257-1265 . doi : 10.1038/sj.onc.1203419 . PMID 10713667 .  
  10. ↑ يو تي، روب في إيه، سينغ في، غوتمان دي إتش، نيوشام آي إف (أغسطس 2002). "يتفاعل نطاق 4.1/إزرين/راديكسين/موسين من مثبط الورم DAL-1/بروتين 4.1B مع بروتينات 14-3-3" . المجلة البيوكيميائية . 365 (الجزء 3): 783-789 . doi : 10.1042/BJ20020060 . PMC 1222735. PMID 11996670 .  
  11. ↑ واكوي هـ، رايت أ.ب، غوستافسون ج، زيلياكوس ج (مارس 1997). "تفاعل مستقبلات الغلوكوكورتيكويد المنشطة بالرابط مع بروتين 14-3-3 إيتا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 272 ​​(13): 8153-8156 . doi : 10.1074/jbc.272.13.8153 . PMID 9079630 . 
  12. ↑ ساتو إس، فوجيتا إن، تسورو تي (أكتوبر 2002). "تنظيم نشاط الكيناز لكيناز البروتين-1 المعتمد على فوسفاتيديل إينوزيتول-3 عن طريق الارتباط بـ 14-3-3" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (42): 39360-39367 . doi : 10.1074/jbc.M205141200 . PMID 12177059 . 
  13. 1 2 صن إل، بيتنر إم إيه، هولز آر دبليو (أكتوبر 2003). "بروتين ريم، أحد مكونات المنطقة النشطة قبل المشبكية ومنظم الإخراج الخلوي، يرتبط ببروتين 14-3-3 عبر طرفه الأميني" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (40): 38301-38309 . doi : 10.1074/jbc.M212801200 . PMID 12871946 . 
  14. ↑ تانغ إس جيه، سوين تي سي، ماكينيس آر آر، بوخوالد إم (سبتمبر 1998). "ارتباط نطاق TLX-2 المنزلي وبروتينات الإشارة 14-3-3eta" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (39): 25356-63 . doi : 10.1074/jbc.273.39.25356 . PMID 9738002 . 
  15. ^ دي فالك د، هاينينك ك، فان كريكينج دبليو، فاندينابيلي بي، فيرس دبليو، بيايرت آر (سبتمبر 1997). "A20 يمنع تنشيط NF-kappaB بشكل مستقل عن الارتباط ببروتينات 14-3-3". الاتصالات البحثية البيوكيميائية والفيزيائية الحيوية . 238 (2): 590– 4. دوى : 10.1006/bbrc.1997.7343 . بميد 9299557 . 
  16. ↑ جونسون، ب. أ.، ستين، ج. ر.، يافي، م. ب.، بلاكويل، ت. ك. (مايو 2002). "يتضمن التموضع السيتوبلازمي لبروتين تريستيترا برولين آليات تعتمد على البروتين 14-3-3 وأخرى لا تعتمد عليه" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (20): 18029-36 . doi : 10.1074/jbc.M110465200 . PMID 11886850 . 
  17. ↑ كابلان أ، بوينو م، فورنييه أ.إي (فبراير 2017). "الوظائف خارج الخلوية لبروتينات 14-3-3 المحولة". الإشارات الخلوية . 31 : 26-30 . doi : 10.1016/j.cellsig.2016.12.007 . PMID 27993556 . 
  18. ↑ تريموفا جي، ياماغاتا ك، إيواتا إس، هيراتا إس، تشانغ تي، أومورا إف، وآخرون . (فبراير 2020). "يعزز عامل نخر الورم ألفا إفراز 14-3-3η عن طريق تحفيز النخر المبرمج في البلاعم" . أبحاث وعلاج التهاب المفاصل . 22 (1): 24. doi : 10.1186/ s13075-020-2110-9 . PMC 7017620. PMID 32051018 .   
  19. ↑ عبد الحفيظ د، كيلبورن س، بخاري م (يونيو 2021). "دور البروتين 14-3-3 η كعلامة حيوية في التهاب المفاصل الروماتويدي" . مجلة أبحاث الروماتيزم والمناعة . 2 (2): 87-90 . doi : 10.2478/rir-2021-0012 . PMC 9524784. PMID 36465971. S2CID 238231522 .   
  20. ↑ كاديري م، شاربونو م، لالان س، هاربر ك، بالغ ف، ماروتا أ، دوبوا س م (ديسمبر 2021). "يعزز البروتين 14-3-3η تكوين الإنفادوسوم عبر محور FOXO3-Snail في الخلايا الزلالية الشبيهة بالخلايا الليفية في التهاب المفاصل الروماتويدي" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 23 (1): 123. doi : 10.3390/ijms23010123 . PMC 8745703. PMID 35008549 .  
  21. ↑ عبد الحفيظ د، كيلبورن س، بخاري م (يونيو 2021). "دور البروتين 14-3-3 η كعلامة حيوية في التهاب المفاصل الروماتويدي" . مجلة أبحاث الروماتيزم والمناعة . 2 (2): 87-90 . doi : 10.2478/rir-2021-0012 . PMC 9524784. PMID 36465971. S2CID 238231522 .   
  22. ١ ٢ ٣ كارير ن، ماروتا أ، دي بروم-فرنانديز أ ج، ليانغ ب، ماسيتو أ، مينارد ه أ، ماكسيموفيتش و ب، بوير ج (فبراير ٢٠١٦). "مستويات بروتين ١٤-٣-٣η في مصل الدم تُكمّل البروتين التفاعلي سي والأجسام المضادة المرتبطة بالتهاب المفاصل الروماتويدي للتنبؤ بالنتائج السريرية والشعاعية في مجموعة مستقبلية من المرضى المصابين بالتهاب المفاصل المتعدد الالتهابي حديث الظهور" . أبحاث وعلاج التهاب المفاصل . ١٨ : ٣٧. doi : 10.1186/s13075-016-0935-z . PMC ٤٧٣٦٦٤١. PMID ٢٦٨٣٢٣٦٧ .  
  23. ↑ هيراتا إس، ماروتا إيه، غوي واي، هانامي كيه، تاناكا واي (أكتوبر 2015). "يرتبط مستوى بروتين 14-3-3η في الدم بشدة التهاب المفاصل الروماتويدي ونتائجه السريرية، كما أن مستواه قبل العلاج يُعد مؤشرًا تنبؤيًا لهدأة المرض وفقًا لمؤشر DAS28 عند استخدام توكليزوماب" . Arthritis Res Ther . 17 : 280. doi : 10.1186/s13075-015-0799-7 . PMC 4599751. PMID 26449724 .  
  24. ↑ سورناس تي، تشاهال إس، غوي واي، وآخرون (2020). "AB0104: ارتباط مستويات 14-3-3H في البلازما بمقاييس نشاط المرض لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي غير المعالجين سابقًا بالميثوتريكسات والذين عولجوا بعلاج أوباداسيتينيب الأحادي في دراسة المرحلة الثالثة المبكرة المختارة". حوليات أمراض الروماتيزم . 79 : 1351. doi : 10.1136/annrheumdis-2020-eular.3239 . 
  25. ↑ هيتشون سي، سموليك آي، مينغ إكس، روبنسون دي، الجبالاوي إتش إس (2015). "ارتفاع مستوى بروتين 14-3-3η في مصل الدم لدى السكان الأصليين لأمريكا الشمالية المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي، وقد يتنبأ بالتهاب الغشاء الزلالي الوشيك لدى أقاربهم من الدرجة الأولى المعرضين للخطر" . التهاب المفاصل والروماتيزم . 67 (ملحق 10).

للمزيد من القراءة

  • نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : Q04917 (بروتين 14-3-3 البشري إيتا) في PDBe-KB .
  • نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P68510 (بروتين الفأر 14-3-3 إيتا) في PDBe-KB .