توفاسيتينيب

يُستخدم دواء توفاسيتينيب ، الذي يُباع تحت أسماء تجارية مثل زيلجانز ونيوجانز وغيرها، لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي ، والتهاب المفاصل الصدفي ، والتهاب الفقار اللاصق ، والتهاب المفاصل الروماتويدي الشبابي متعدد المفاصل ، والتهاب القولون التقرحي . ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} وهو مثبط لكيناز جانوس (JAK)، ^{[ 7 ] [ 8 ]} وقد اكتشفه وطوّره المعهد الوطني للصحة وشركة فايزر .

تشمل الآثار الجانبية الشائعة الإسهال والصداع وارتفاع ضغط الدم. ^{[ 9 ]} قد تشمل الآثار الجانبية الخطيرة العدوى والسرطان والانسداد الرئوي . ^{[ 9 ] [ 10 ]} في عام 2019، بدأت لجنة السلامة التابعة لوكالة الأدوية الأوروبية مراجعة دواء توفاسيتينيب، وأوصت الأطباء بعدم وصف  جرعة 10 ملغ مرتين يوميًا مؤقتًا للأشخاص المعرضين لخطر الإصابة بالانسداد الرئوي. ^{[ 11 ]} كما أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تحذيرات بشأن خطر الإصابة بجلطات الدم. ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} من الآثار الجانبية المهمة لأدوية جاكينيب الإصابة بعدوى بكتيرية وفطرية وفيروسية خطيرة. في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية لدواء توفاسيتينيب لعلاج العدوى الانتهازية ، تم الإبلاغ عن 3 حالات من السل الرئوي ، وكانت جميعها سلبية في البداية عند فحص السل. ^{[ 15 ]}

تمت الموافقة عليه للاستخدام الطبي في الولايات المتحدة في نوفمبر 2012. ^{[ 16 ]} وتمت الموافقة على النسخة ذات الإطلاق الممتد في فبراير 2016. ^{[ 17 ]} وهو متوفر كدواء جنيس . ^{[ 18 ]}

لم تحصل عقار توفاسيتينيب في البداية على موافقة الهيئات التنظيمية الأوروبية بسبب مخاوف تتعلق بفعاليته وسلامته، ^{[ 21 ]} على الرغم من موافقة المفوضية الأوروبية عليه بحلول عام 2018. ^{[ 22 ]} وقد أظهرت الدراسات التي أُجريت على الحيوانات قبل التجارب السريرية على البشر بعض الآثار الجانبية مثل التسرطن والطفرات وضعف الخصوبة . ^{[ 7 ]}

كانت أكثر ردود الفعل السلبية شيوعًا التي تم الإبلاغ عنها خلال الأشهر الثلاثة الأولى في التجارب السريرية الخاضعة للرقابة (والتي تحدث لدى 2% أو أكثر من المرضى الذين عولجوا بعلاج أحادي بسيترات توفاسيتينيب أو بالاشتراك مع الأدوية المضادة للروماتيزم المعدلة للمرض ) هي التهابات الجهاز التنفسي العلوي ، والصداع ، والإسهال ، والتهاب البلعوم الأنفي (نزلات البرد). ^{[ 7 ]}

تُلزم إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) بوضع تحذير مُؤطّر على ملصق دواء توفاسيتينيب بشأن احتمالية الإصابة والوفاة نتيجةً لمشاكل مثل العدوى، واللمفوما ، والأورام الخبيثة الأخرى ، والتي قد تنجم عن استخدام هذا الدواء. ^{[ 19 ]} وقد سُجّلت حالات عدوى خطيرة أدت إلى دخول المستشفى أو الوفاة، بما في ذلك السل ، والعدوى البكتيرية، والفطرية الغازية، والفيروسية، وغيرها من العدوى الانتهازية ، لدى المرضى الذين يتلقون توفاسيتينيب. كما لوحظ ارتفاع معدل الإصابة باضطراب التكاثر اللمفاوي بعد زراعة الأعضاء المرتبط بفيروس إبشتاين بار لدى مرضى زراعة الكلى الذين عولجوا بتوفاسيتينيب أثناء تناولهم أدوية مثبطة للمناعة. ويُنصح المرضى بتجنب استخدام سترات توفاسيتينيب أثناء الإصابة بعدوى خطيرة نشطة، بما في ذلك العدوى الموضعية. ويُنصح الأطباء باستخدامه بحذر لدى المرضى الذين قد يكونون أكثر عرضةً لخطر انثقاب الجهاز الهضمي. كما يُوصى بالمراقبة المخبرية نظرًا لاحتمالية حدوث تغيرات في الخلايا اللمفاوية ، والعدلات ، والهيموجلوبين ، وإنزيمات الكبد ، والدهون . يدّعي دواء توفاسيتينيب أنه لا توجد له موانع استخدام ، ولكن يُنصح الأطباء بتقليل جرعة المريض عند استخدامه مع مثبطات قوية لإنزيم السيتوكروم P450 3A4 (CYP3A4)، مثل الكيتوكونازول ، أو مع دواء واحد أو أكثر من الأدوية المركبة التي تؤدي إلى تثبيط متوسط ​​لإنزيم CYP3A4 وتثبيط قوي لإنزيم CYP2C19، مثل الفلوكونازول . علاوة على ذلك، ينبغي على مستخدمي توفاسيتينيب تجنب التطعيمات باللقاحات الحية . ^{[ 7 ]}

تشير الأبحاث التي أُجريت بعد التسويق إلى أن دواء توفاسيتينيب قد يزيد من خطر الإصابة بالانسداد الرئوي. لذا، ينبغي على الأطباء مراعاة عوامل الخطر المؤدية إلى الانسداد الرئوي، بما في ذلك العمر، والسمنة، والتدخين، وقلة الحركة، قبل وصف هذا الدواء. كما يجب مراقبة المرضى الذين يتناولون هذا الدواء، بغض النظر عن دواعي الاستخدام أو عوامل الخطر، تحسبًا لظهور علامات وأعراض الانسداد الرئوي. ^{[ 23 ]}

وهو مثبط لإنزيم جانوس كيناز 1 (JAK1) وجانوس كيناز 3 (JAK3)، مما يعني أنه يتداخل مع مسار إشارات JAK-STAT ، الذي ينقل المعلومات خارج الخلية إلى نواة الخلية ، مما يؤثر على نسخ الحمض النووي . ^{[ 24 ]}

في نموذج فأري لالتهاب المفاصل المُستقر، أدى التوفاسيتينيب إلى تحسن سريع في المرض عن طريق تثبيط إنتاج الوسائط الالتهابية وكبح الجينات المعتمدة على STAT1 في أنسجة المفصل. وارتبطت هذه الفعالية في هذا النموذج المرضي بتثبيط كلٍ من مساري إشارات JAK1 وJAK3، مما يشير إلى أن التوفاسيتينيب قد يُحقق فائدة علاجية عبر مسارات لا تقتصر على تثبيط JAK3 فقط . ^{[ 25 ]}

اكتُشفت الأهمية المحتملة لتثبيط JAK3 لأول مرة في مختبر جون أوشيا ، عالم المناعة في المعهد الوطني لالتهاب المفاصل والأمراض العضلية الهيكلية والجلدية التابع للمعاهد الوطنية للصحة (NIH). ^{[ 26 ]} في عام 1994، تواصلت المعاهد الوطنية للصحة مع شركة فايزر لتشكيل شراكة بين القطاعين العام والخاص لتقييم وطرح مركبات تجريبية في السوق بناءً على هذا البحث. ^{[ 26 ]} رفضت فايزر الشراكة في البداية، لكنها وافقت عليها في عام 1996، بعد إلغاء سياسة للمعاهد الوطنية للصحة كانت تنص على أن سعر السوق للمنتج الناتج عن مثل هذه الشراكة يجب أن يتناسب مع استثمار إيرادات دافعي الضرائب العامة و"احتياجات الصحة والسلامة العامة". ^{[ 26 ]} عملت فايزر مع مختبر أوشيا لتحديد بنية ووظيفة JAK3 ومستقبلاته، ثم تولت اكتشاف الدواء، والتطوير ما قبل السريري ، والتطوير السريري للتوفاسيتينيب داخليًا. ^{[ 27 ]}

تم ترميز الدواء بـ CP -690,550 ^{[ 28 ]} أثناء تطويره. وكان اسمه الدولي غير المسجل الملكية (rINN) الموصى به في الأصل هو تاسوسيتينيب ^{[ 29 ]} ، ولكن تم تجاوز ذلك أثناء عملية الموافقة على الاسم الدولي غير المسجل الملكية (INN) لأنه لا يمكن تمييزه بشكل مثالي عن الأسماء الدولية غير المسجلة الملكية الأخرى الموجودة، لذلك تم اقتراح اسم "توفاسيتينيب" وأصبح هو الاسم الدولي غير المسجل الملكية (INN).

في نوفمبر 2012، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام توفاسيتينيب لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي. ^{[ 7 ] [ 16 ]}

أظهرت دراسة أجريت عام 2014 أن علاج التوفاسيتينيب قادر على تحويل الأنسجة الدهنية البيضاء إلى دهون بنية أكثر نشاطًا استقلابيًا ، مما يشير إلى أنه قد يكون له تطبيقات محتملة في علاج السمنة . ^{[ 30 ]}

في نوفمبر 2012، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء توفاسيتينيب لعلاج البالغين المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي النشط من متوسط ​​إلى شديد، والذين لم يستجيبوا بشكل كافٍ للميثوتريكسات أو الذين لا يتحملونه . ^{[ 19 ]} وقد وافقت إدارة الغذاء والدواء على جرعة 5 ملغ مرتين يوميًا فقط، وذلك لأن الجرعة الأعلى لم تُعتبر ذات نسبة فائدة إلى مخاطر كافية. ^{[ 31 ]}

في سبتمبر 2020، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام توفاسيتينيب لعلاج الأطفال والمراهقين الذين تبلغ أعمارهم عامين فأكثر والذين يعانون من التهاب المفاصل الروماتويدي الشبابي النشط متعدد المفاصل. ^{[ 32 ]}

في ديسمبر 2021، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام توفاسيتينيب لعلاج البالغين المصابين بالتهاب الفقار اللاصق النشط. ^{[ 33 ]}

اعتبارًا من يونيو 2021، أصبح دواء توفاسيتينيب متاحًا كدواء جنيس في الولايات المتحدة. ^{[ 34 ] [ 35 ]}

اعتبارًا من أغسطس 2024، أكدت الأبحاث الحديثة حول دواء توفاسيتينيب فعاليته في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي المتوسط ​​إلى الشديد ، وغيره من الحالات الالتهابية. وتستكشف دراسات جديدة مدى أمانه، وتوسع نطاق استخدامه (مثل التهاب الفقار اللاصق والتهاب الجلد التأتبي)، وتقارنه بعلاجات أخرى. كما تركز الأبحاث الجارية على تحسين الجرعة وتقييم العلاجات المركبة. للاطلاع على أحدث النتائج، يُرجى مراجعة الدراسات الحديثة المحكمة والإرشادات السريرية. ^{[ 39 ]}

أثبت فعاليته في علاج الصدفية في دراسات المرحلة الثالثة. اعتبارًا من نوفمبر 2013، دُرِسَ استخدامه في الأمراض المناعية، وكذلك للوقاية من رفض زراعة الأعضاء . ^{[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]}