STAT1

يؤدي فقدان وظيفة STAT1، وبالتالي نقص STAT1، إلى ظهور العديد من الأشكال. هناك خللان وراثيان رئيسيان قد يؤثران على الاستجابة للإنترفيرونات من النوع الأول والثالث. أولًا، قد يكون هناك نقص جزئي أو حتى كامل في STAT1، وهو خلل وراثي متنحي. يُسبب هذا النقص أمراضًا بكتيرية داخل الخلايا أو عدوى فيروسية، ويُشخَّص ضعف في استجابة الإنترفيرونات ألفا وبيتا وجاما والإنترلوكين 27. في الحالة الجزئية، قد تُلاحظ مستويات عالية من الإنترفيرون جاما في مصل الدم. عند فحص الدم الكامل، لا تستجيب الخلايا الوحيدة لجرعات لقاح BCG والإنترفيرون جاما بإنتاج الإنترلوكين 12. في الحالة المتنحية الكاملة، تكون الاستجابة للأدوية المضادة للفيروسات والفطريات ضعيفة جدًا. ثانيًا، قد يكون النقص الجزئي في STAT1 طفرة وراثية سائدة، مما يؤدي ظاهريًا إلى ضعف استجابة الإنترفيرون جاما، ويُسبب معاناة المرضى من أمراض بكتيرية انتقائية داخل الخلايا. ^{[ 18 ]}

في الفئران المعدلة وراثيًا التي أُجريت في التسعينيات، لوحظ انخفاض في عدد الخلايا التائية التنظيمية CD4 ⁺ وCD25 ⁺ ، وانعدام شبه تام للاستجابة للإنترفيرون ألفا وبيتا وجاما، مما أدى إلى الإصابة بعدوى طفيلية وفيروسية وبكتيرية. وكانت أول حالة مُبلغ عنها لنقص STAT1 لدى الإنسان طفرة سائدة متنحية، حيث أظهر المرضى ميلًا للإصابة بعدوى المتفطرات. ^{[ 9 ]} كما سُجلت حالة أخرى لنقص STAT1 متنحي، حيث كان لدى مريضين مرتبطين طفرة متماثلة الزيجوت خاطئة في جين STAT1، مما تسبب في خلل في عملية التضفير، وبالتالي عيب في البروتين الناضج. وقد أظهر المرضى استجابة ضعيفة جزئيًا لكل من الإنترفيرون ألفا وجاما. ويزعم العلماء الآن أن نقص STAT1 المتنحي هو شكل جديد من أشكال نقص المناعة الأولي، وأنه كلما عانى المريض من عدوى بكتيرية أو فيروسية مفاجئة وشديدة وغير متوقعة، ينبغي اعتباره مُحتملًا لنقص STAT1. ^{[ 19 ] [ 20 ]}

تحفز الإنترفيرونات تكوين مُنشِّطين نسخيين: عامل تنشيط غاما (GAF) وعامل غاما 3 المُحفَّز بالإنترفيرون (ISGF3). وُجدت طفرة طبيعية غير متجانسة في جين STAT1 مرتبطة بالاستعداد للإصابة بالأمراض الفطرية دون الفيروسية لدى مريضين غير مرتبطين يعانيان من مرض فطري غير مُفسَّر. ^{[ 21 ]} تسببت هذه الطفرة في فقدان تنشيط كلٍّ من GAF وISGF3، ولكنها كانت سائدة في أحد النمطين الظاهريين الخلويين ومتنحية في الآخر. وقد أعاقت تراكم GAF في النواة دون ISGF3 في الخلايا المُحفَّزة بالإنترفيرونات، مما يشير إلى أن التأثيرات المضادة للفطريات للإنترفيرونات البشرية، وليس المضادة للفيروسات، تتوسطها GAF. وفي الآونة الأخيرة، تم تحديد مريضين مصابين بطفرات متجانسة في جين STAT-1، أصيبا بمرض منتشر بعد التطعيم بلقاح BCG وعدوى فيروسية مميتة. أدت الطفرات في هؤلاء المرضى إلى غياب كامل لـ STAT-1 وأدت إلى عدم تكوين كل من GAF و ISGF3. ^{[ 22 ]}

اكتُشفت طفرة اكتساب الوظيفة لأول مرة لدى مرضى داء المبيضات المخاطي الجلدي المزمن. يتميز هذا المرض بأعراضه المتمثلة في التهابات الجلد والأغشية المخاطية - الفموية أو التناسلية - والأظافر، والتي تسببها المبيضات ، وخاصة المبيضات البيضاء . غالبًا ما ينتج داء المبيضات المخاطي الجلدي المزمن عن نقص المناعة الأولي. يعاني مرضى داء المبيضات المخاطي الجلدي المزمن أيضًا من التهابات بكتيرية (غالبًا المكورات العنقودية الذهبية )، بالإضافة إلى التهابات الجهاز التنفسي والجلد. كما يمكن أن نجد لدى هؤلاء المرضى التهابات فيروسية، معظمها من عائلة فيروسات الهربس ، والتي تصيب الجلد أيضًا. غالبًا ما تكون التهابات المتفطرات ناتجة عن المتفطرة السلية أو البكتيريا البيئية. ومن الأعراض الشائعة أيضًا أعراض أمراض المناعة الذاتية مثل داء السكري من النوع الأول ، ونقص خلايا الدم، وضمور الغدة الزعترية ، أو الذئبة الحمامية الجهازية . وتزداد هذه الأمراض المناعية الذاتية شيوعًا عند وجود نقص في الخلايا التائية. كما تم الإبلاغ عن التهاب الجلد التماسي المزمن كعرض شائع لدى المرضى الذين يعانون من متلازمة فرط الغلوبولين المناعي E (فرط IgE) ومتلازمة الغدد الصماء المناعية الذاتية من النوع الأول. وقد تم الإبلاغ عن دور الإنترلوكين 17A، بسبب انخفاض مستويات الخلايا التائية المنتجة للإنترلوكين 17A لدى مرضى التهاب الجلد التماسي المزمن.

باستخدام طرق جينومية وجينية متنوعة، تبيّن أن طفرة اكتساب وظيفة غير متجانسة في جين STAT1 تُسبب أكثر من نصف حالات التهاب الجلد التماسي الميكروبي المزمن. وتنتج هذه الطفرة عن خلل في نطاق اللولب المزدوج، أو النطاق المرتبط بالحمض النووي، أو النطاق الطرفي الأميني، أو نطاق SH2. ونتيجةً لذلك، يزداد فسفرة البروتين بسبب استحالة إزالة الفسفرة في النواة. وتعتمد هذه العمليات على السيتوكينات مثل إنترفيرون ألفا أو بيتا، وإنترفيرون غاما، وإنترلوكين 27. وكما ذُكر سابقًا، لوحظ انخفاض مستويات إنترلوكين 17A، مما أدى إلى إضعاف استقطاب الاستجابة المناعية نحو الخلايا التائية المساعدة 17 (Th17).

يُظهر المرضى المصابون بطفرة اكتساب وظيفة STAT1 ومرض التهاب الجلد التماسي المزمن استجابة ضعيفة أو معدومة للعلاج بأدوية الأزول مثل فلوكونازول ، وإيتراكونازول، وبوساكونازول . إلى جانب العدوى الفيروسية والبكتيرية الشائعة، يُصاب هؤلاء المرضى بأمراض المناعة الذاتية أو حتى السرطانات. يُعدّ إيجاد علاج مناسب أمرًا بالغ الصعوبة نظرًا لتعدد الأعراض ووجود مقاومة للأدوية، ولذلك تُجرى حاليًا تجارب على مثبطات مسار JAK/STAT مثل روكسوليتينيب ، والتي تُعتبر خيارًا علاجيًا محتملاً لهؤلاء المرضى. ^{[ 23 ] [ 6 ] [ 24 ]}