باريسيتينيب

باريسيتينيب هو مثبط لكيناز جانوس (JAK) يثبط بشكل عكسي كيناز جانوس 1 بتركيز تثبيط نصفي (IC50 ₎ يبلغ 5.9 نانومتر ، وكيناز جانوس 2 بتركيز تثبيط نصفي ( IC50 ₎ يبلغ 5.7 نانومتر. أما كيناز التيروسين 2 ، الذي ينتمي إلى نفس عائلة الإنزيم، فيتأثر بشكل أقل (IC50 ₌ 53 نانومتر)، وكيناز جانوس 3 بشكل أقل بكثير (IC50 _> 400 نانومتر). ومن خلال مسار نقل الإشارة الذي يتضمن بروتينات STAT ، يُعدّل هذا في النهاية التعبير الجيني في الخلايا المناعية. ^{[ 12 ]}    

تشمل مثبطات JAK الأخرى توفاسيتينيب ، وهو مُشار إليه لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي، والتهاب المفاصل الصدفي، والتهاب القولون التقرحي ؛ ^{[ 17 ] [ 18 ]} وفيدراتينيب ، ^{[ 19 ]} وروكسوليتينيب . ^{[ 20 ] [ 21 ]}

تُمتص المادة بسرعة من الأمعاء بنسبة توافر حيوي مطلقة تبلغ 79%. وتصل إلى أعلى مستوياتها في بلازما الدم بعد حوالي ساعة؛ ويتراوح الوقت اللازم لبلوغ هذا المستوى بين 0.5 و3 ساعات لدى الأفراد. ولا يؤثر تناول الطعام بشكل ملحوظ على حركية الدواء. ويرتبط 50% من الباريسيتينيب المتداول ببروتينات بلازما الدم . ^{[ 12 ]}

يتم استقلاب أقل من 10% من المادة إلى أربعة نواتج أكسدة مختلفة بواسطة إنزيم CYP3A4؛ أما الباقي فيبقى دون تغيير. يبلغ نصف عمر الإطراح 12.5 ساعة في المتوسط. يتم التخلص من حوالي 75% منها عن طريق البول، و20% عن طريق البراز . ^{[ 12 ]}

في يناير 2016، قدمت شركة إيلي ليلي طلبًا للحصول على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على دواء باريسيتينيب لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي النشط من متوسط ​​إلى شديد. ^{[ 23 ]}

في ديسمبر 2016، أوصت لجنة المنتجات الطبية للاستخدام البشري (CHMP) التابعة لوكالة الأدوية الأوروبية (EMA) بالموافقة على دواء باريسيتينيب كعلاج لالتهاب المفاصل الروماتويدي. ^{[ 10 ]} وحصل الدواء على موافقة الاتحاد الأوروبي في فبراير 2017. ^{[ 7 ]}

على الرغم من التوقعات الواسعة النطاق بأن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ستوافق على دواء باريسيتينيب لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي، ^{[ 24 ]} إلا أن الإدارة أصدرت في أبريل 2017 قرارًا بالرفض، مشيرةً إلى مخاوف بشأن الجرعة والسلامة. ^{[ 25 ] [ 26 ]}

في مايو 2018، تمت الموافقة على استخدام باريسيتينيب في الولايات المتحدة لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي. ^{[ 8 ] [ 11 ] [ 9 ]}

في مارس 2020، منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية دواء باريسيتينيب تصنيف العلاج المبتكر لعلاج داء الثعلبة ^{[ 27 ]} ومنحت الموافقة في يونيو 2022. ^{[ 16 ]}

دُرست فعالية وسلامة باريسيتينيب في علاج داء الثعلبة البقعية في تجربتين عشوائيتين مزدوجتي التعمية مضبوطتين بالغفل (التجربة AA-1 والتجربة AA-2) شملتا مشاركين يعانون من تساقط شعر فروة الرأس بنسبة 50% على الأقل، وفقًا لمقياس شدة داء الثعلبة (SALT)، لأكثر من ستة أشهر. ^{[ 9 ]} تلقى المشاركون في هاتين التجربتين إما دواءً وهميًا، أو 2 ملغ من باريسيتينيب، أو 4 ملغ من باريسيتينيب يوميًا. ^{[ 9 ]} كان المقياس الأساسي للفعالية في كلتا التجربتين هو نسبة المشاركين الذين حققوا تغطية شعر فروة الرأس بنسبة 80% على الأقل في الأسبوع 36. ^{[ 9 ]}

اعتبارًا من مارس 2022 أظهرت تجربة سريرية من المرحلة الثالثة إعادة نمو الشعر لدى المصابين بداء الثعلبة . ^{[ 30 ]}

في أبريل 2020، أعلنت شركة ليلي أنها تُجري أبحاثًا حول استخدام باريسيتينيب لعلاج المصابين بكوفيد-19 . وكان من المتوقع أن يؤثر النشاط المضاد للالتهابات للدواء على سلسلة التفاعلات الالتهابية المرتبطة بكوفيد-19. ^{[ 31 ] [ 32 ]}

في أبريل ويونيو 2020، نُشرت أول دراستين على الإنترنت حول استخدام باريسيتينيب لعلاج مرضى كوفيد-19 المُعالَجين في المستشفيات. ^{[ 33 ] [ 34 ]} ثم في نوفمبر 2020، أظهرت الأبحاث المنشورة أن باريسيتينيب كان مفيدًا في علاج مرضى كوفيد-19. ووفقًا للورقة البحثية، فإن "آليات عمل مُثبِّط كيناز جانوس 1/2 التي تستهدف دخول الفيروس وتكاثره وعاصفة السيتوكينات ، ترتبط بنتائج إيجابية، بما في ذلك لدى كبار السن المصابين بأمراض خطيرة". ^{[ 35 ]}

في تجربة سريرية أجريت على مرضى مصابين بكوفيد-19 تم إدخالهم إلى المستشفى، تبين أن دواء باريسيتينيب، عند استخدامه مع ريمديسيفير، يقلل من وقت التعافي في غضون 29 يومًا بعد بدء العلاج مقارنة بالمشاركين الذين تلقوا دواءً وهميًا مع ريمديسيفير. ^{[ 36 ]}

استندت البيانات التي دعمت ترخيص الاستخدام الطارئ (EUA) من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعقار باريسيتينيب المُدمج مع ريمديسيفير إلى تجربة سريرية عشوائية مزدوجة التعمية مُضبوطة بالغفل (ACTT-2)، أجراها المعهد الوطني الأمريكي للحساسية والأمراض المعدية (NIAID). ^{[ 37 ] [ 38 ]} قيّمت هذه التجربة السريرية ما إذا كان باريسيتينيب يؤثر على مدة تعافي المرضى الذين يتناولون ريمديسيفير أيضًا من كوفيد-19. ^{[ 37 ]} تابعت التجربة المشاركين لمدة 29 يومًا، وشملت 1033 مشاركًا مصابًا بكوفيد-19 متوسط ​​أو شديد؛ تلقى 515 مشاركًا باريسيتينيب مع ريمديسيفير، بينما تلقى 518 مشاركًا دواءً وهميًا مع ريمديسيفير. ^{[ 37 ]} عُرّف التعافي إما بالخروج من المستشفى أو بالبقاء في المستشفى دون الحاجة إلى أكسجين إضافي أو رعاية طبية مستمرة. ^{[ 37 ]} كان متوسط ​​وقت التعافي من كوفيد-19 سبعة أيام لمجموعة باريسيتينيب مع ريمديسيفير، وثمانية أيام لمجموعة الدواء الوهمي مع ريمديسيفير. ^{[ 37 ]} انخفضت احتمالية تدهور حالة المريض إلى الوفاة أو الحاجة إلى التنفس الاصطناعي في اليوم 29 بنسبة 31% في مجموعة باريسيتينيب مع ريمديسيفير مقارنةً بمجموعة الدواء الوهمي مع ريمديسيفير. ^{[ 37 ]} بينما ارتفعت احتمالية التحسن السريري في اليوم 15 بنسبة 30% في مجموعة باريسيتينيب مع ريمديسيفير مقارنةً بمجموعة الدواء الوهمي مع ريمديسيفير. ^{[ 37 ]} كانت التأثيرات ذات دلالة إحصائية لجميع هذه النتائج. ^{[ 37 ]} تم إصدار ترخيص الاستخدام الطارئ لشركة إيلي ليلي . ^{[ 37 ]}

في نوفمبر 2020، قامت منظمة الصحة العالمية بتحديث إرشاداتها بشأن العلاجات الخاصة بمرض كوفيد-19 لتشمل توصية مشروطة ضد استخدام عقار ريمديسيفير، وذلك بناءً على نتائج تجربة التضامن التي أجرتها منظمة الصحة العالمية . ^{[ 39 ] [ 40 ]}

في نوفمبر 2020، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ترخيصًا للاستخدام الطارئ (EUA) لمزيج باريسيتينيب مع ريمديسيفير ، لعلاج حالات كوفيد-19 المشتبه بها أو المؤكدة مخبريًا لدى المرضى المنومين في المستشفى الذين تبلغ أعمارهم سنتين أو أكثر والذين يحتاجون إلى أكسجين إضافي، أو تهوية ميكانيكية غازية، أو أكسجة غشائية خارج الجسم (ECMO). ^{[ 41 ] [ 42 ] [ 37 ] [ 15 ]}

ثم في سبتمبر 2021، نُشرت أكبر تجربة سريرية عشوائية مضبوطة بالغفل على مرضى كوفيد-19 المُعالَجين في المستشفيات حتى الآن، وهي تجربة COV-BARRIER. ^{[ 43 ]} شملت هذه التجربة 1525 مشاركًا تم توزيعهم عشوائيًا إما لتلقي باريسيتينيب أو دواءً وهميًا. كان ما يقرب من 80% من المشاركين يتلقون الكورتيكوستيرويدات الجهازية عند التسجيل. لوحظ انخفاض مطلق في المخاطر بنسبة 2.7% في نقطة النهاية الأولية المتمثلة في تطور الحالة إلى الحاجة إلى الأكسجين عالي التدفق، أو التهوية غير الغازية، أو التهوية الميكانيكية الغازية، أو الوفاة بحلول اليوم 28. وكان الانخفاض ذو الدلالة الإحصائية بنسبة 38.2% في معدل الوفيات لجميع الأسباب خلال 28 يومًا للمشاركين الذين تلقوا باريسيتينيب مقارنةً بالدواء الوهمي هو أكبر انخفاض في معدل الوفيات حتى الآن، واستمر هذا الانخفاض حتى 60 يومًا. وهذا يعني تجنب حالة وفاة إضافية واحدة لكل 20 مشاركًا عولجوا بباريسيتينيب. كما كانت معدلات حدوث الآثار الجانبية الخطيرة أقل لدى المشاركين الذين تلقوا باريسيتينيب مقارنةً بمن تلقوا الدواء الوهمي.

اعتبارًا من أبريل 2021 تقوم لجنة المنتجات الطبية للاستخدام البشري (CHMP) التابعة لوكالة الأدوية الأوروبية (EMA) بتقييم استخدام باريسيتينيب ليشمل علاج كوفيد-19 لدى المرضى الذين تتراوح أعمارهم بين عشر سنوات والذين يحتاجون إلى الأكسجين التكميلي. ^{[ 44 ]}

في يوليو 2021، عدّلت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ترخيص الاستخدام الطارئ لعقار باريسيتينيب، مُجيزة استخدامه بمفرده لعلاج كوفيد-19 لدى المرضى المُنوَّمين في المستشفيات، والذين تبلغ أعمارهم سنتين أو أكثر، والذين يحتاجون إلى أكسجين إضافي، أو تهوية ميكانيكية غير جراحية أو جراحية، أو أكسجة غشائية خارج الجسم (ECMO). ^{[ 41 ] [ 42 ] [ 45 ]} وبموجب ترخيص الاستخدام الطارئ المُعدَّل، لا يُشترط إعطاء باريسيتينيب مع ريمديسيفير. ^{[ 45 ]}

اعتبارًا من يناير 2022، أوصت منظمة الصحة العالمية باستخدام باريسيتينيب لعلاج المصابين بحالات كوفيد-19 الشديدة أو الحرجة. ^{[ 46 ]} وفي فبراير 2022، أُجريت دراسة استكشافية عشوائية مضبوطة بالغفل، شملت مشاركين يتلقون تهوية ميكانيكية غازية أو أكسجة غشائية خارج الجسم، حيث تم توزيعهم عشوائيًا إلى مجموعتين: مجموعة تتناول باريسيتينيب ومجموعة تتناول دواءً وهميًا. وقد لوحظ انخفاض نسبي ذو دلالة إحصائية بنسبة 46% في معدل الوفيات لجميع الأسباب لدى المشاركين الذين تناولوا باريسيتينيب مقارنةً بمن تناولوا الدواء الوهمي بعد 28 يومًا، واستمر هذا الانخفاض حتى اليوم الستين. ^{[ 47 ]}

في مارس 2022، أفادت تجربة RECOVERY أن استخدام باريسيتينيب قلل من خطر الوفاة بنحو الخمس لدى حوالي 12000 مشارك. ^{[ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]}

ثم في مايو 2022، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام باريسيتينيب لعلاج البالغين المصابين بكوفيد-19 والذين تم إدخالهم إلى المستشفى ويحتاجون إلى أكسجين إضافي، أو تهوية ميكانيكية غير جراحية أو جراحية، أو أكسجة غشائية خارج الجسم، بجرعة موصى بها قدرها 4 ملغ مرة واحدة يوميًا لمدة 14 يومًا أو حتى خروجهم من المستشفى، أيهما أقرب. ^{[ 51 ] [ 15 ]}

خضع دواء باريسيتينيب للدراسة لتقييم قدرته على تقليل مخزون فيروس نقص المناعة البشرية والالتهاب المزمن لدى المصابين به. وقد أظهرت الدراسات ما قبل السريرية التي أُجريت على فئران مُهندسة وراثيًا وقرود غير بشرية أن الدواء قادر على اختراق الحاجز الدموي الدماغي والوصول إلى تراكيز علاجية في الجهاز العصبي المركزي. في هذه النماذج، ارتبط استخدام باريسيتينيب بانخفاض في مؤشرات تنشيط الخلايا، وانخفاض في تردد الخلايا البلعمية المصابة في الدماغ، وتحسن في الأعراض السلوكية المصاحبة لفيروس نقص المناعة البشرية. تشير الأبحاث إلى أن الدواء، من خلال تثبيط مسار إشارات JAK-STAT ، قد يحد من بقاء الخلايا المصابة ويمنع إعادة تكوين خزانات الفيروس في مواقع محمية كالجهاز العصبي المركزي، والتي غالبًا ما يصعب الوصول إليها بالعلاج القياسي المضاد للفيروسات القهقرية. ^{[ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]}

اعتبارًا من عام 2025، يخضع دواء باريسيتينيب حاليًا للتقييم في العديد من التجارب السريرية من المرحلة الثانية لتقييم سلامته وفعاليته كعلاج مساعد للعلاج المضاد للفيروسات القهقرية. أحد المجالات الرئيسية التي تركز عليها هذه التجارب هو قدرته على تقليل أو إزالة مخزون الفيروس في الجهاز العصبي المركزي، حيث تراقب التجارب الجارية التغيرات في الحمض النووي الفيروسي في السائل النخاعي الشوكي والوظائف العصبية الإدراكية. ^{[ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]} وتدرس دراسات إضافية تأثيره على الالتهاب الجهازي، ومسارات بقاء الخلايا، وتأخير عودة الفيروس أثناء فترات انقطاع العلاج الخاضعة للمراقبة. ^{[ 55 ] [ 57 ] [ 58 ]}