رانكل

📅 آخر تحديث: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

منشط مستقبلات عامل النسخ النووي كابا بي ( RANKL )، المعروف أيضًا باسم العضو 11 من عائلة عامل نخر الورم ( TNFSF11 )، والسيتوكين المحفز بالتنشيط المرتبط بعامل نخر الورم ( TRANCE )، وربيطة أوستيوبروتيجيرين ( OPGL )، وعامل تمايز الخلايا العظمية ( ODF )، هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين TNFSF11 . [ 5 ] [ 6 ]

يُعرف RANKL بأنه بروتين غشائي من النوع الثاني ، وهو عضو في عائلة عامل نخر الورم (TNF). [ 7 ] وقد ثبت أن RANKL يؤثر على الجهاز المناعي ويتحكم في تجديد العظام وإعادة تشكيلها. RANKL هو جين منظم للاستماتة الخلوية ، وشريك ارتباط للأوستيوبروتيجيرين (OPG)، وهو ربيطة لمستقبل RANK ، ويتحكم في تكاثر الخلايا عن طريق تعديل مستويات بروتينات Id4 و Id2 وسيكلين D1 . [ 8 ] [ 9 ] يُعبر عن RANKL في العديد من الأنسجة والأعضاء، بما في ذلك: العضلات الهيكلية، والغدة الزعترية، والكبد، والقولون، والأمعاء الدقيقة، والغدة الكظرية، والخلايا العظمية، والخلايا الظهارية للغدة الثديية، والبروستاتا، والبنكرياس. [ 9 ] ويؤكد التباين في مستويات تركيز RANKL في مختلف الأعضاء أهمية RANKL في نمو الأنسجة (وخاصة نمو العظام) والوظائف المناعية في الجسم.

التعبير النسيجي

لا يرتبط مستوى التعبير عن RANKL ارتباطًا خطيًا بتأثير هذا الرابط. يُلاحظ ارتفاع مستوى بروتين RANKL عادةً في الرئتين والغدة الزعترية والعقد اللمفاوية . بينما يُلاحظ انخفاض مستوى هذا البروتين في نخاع العظم والمعدة والدم المحيطي والطحال والمشيمة وكريات الدم البيضاء والقلب والغدة الدرقية والعضلات الهيكلية . [ 9 ] على الرغم من أن نخاع العظم يُظهر مستويات منخفضة من RANKL، إلا أن RANKL يلعب دورًا حاسمًا في استقلاب العظام بشكل سليم. يعمل هذا الجزيء المرتبط بسطح الخلايا (المعروف أيضًا باسم CD254)، والموجود على الخلايا البانية للعظم ، على تنشيط الخلايا الآكلة للعظم ، والتي تُشارك بشكل أساسي في ارتشاف العظام . يتم تحفيز نشاط الخلايا الآكلة للعظم من خلال تنشيط RANKL المرتبط بسطح الخلايا البانية للعظم لمستقبل منشط العامل النووي كابا-بي (RANK) المرتبط بسطح الخلايا الآكلة للعظم . تشير الدراسات الحديثة إلى أن الخلايا العظمية هي المصدر الرئيسي لـ RANKL في عظام ما بعد الولادة، والذي ينظم عملية إعادة تشكيل العظام. [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] يساهم RANKL المشتق من أنواع أخرى من الخلايا في فقدان العظام في الحالات التي تنطوي على التهاب مثل التهاب المفاصل الروماتويدي ، وفي الآفات الانحلالية التي يسببها السرطان ، كما هو الحال في الورم النخاعي المتعدد .

الجينات والتعبير الجيني

يمكن التعبير عن RANKL بثلاثة أشكال جزيئية مختلفة، تتكون إما من: (1) بروتين غشائي ثلاثي الوحدات، (2) شكل إفرازي أولي، و(3) نطاق خارجي مبتور . [ 14 ] يُصنف RANKL كجزء من عائلة TNF، وتحديدًا ضمن TNFSF11، وهو أحد أعضاء عائلة TNF الفائقة للروابط. يتكون RANKL من 314 حمضًا أمينيًا، ووُصف في الأصل بأنه يمتلك تسلسلًا جينيًا يحتوي على 5 إكسونات . [ 15 ] [ 16 ] من بين هذه الإكسونات، يشفر الإكسون 1 نطاقات البروتين داخل الخلوية والغشائية، بينما تشفر الإكسونات من 2 إلى 5 النطاقات خارج الخلوية. [ 15 ] تتشابه النطاقات خارج الخلوية لـ RANKL مع أعضاء آخرين من عائلة TNF من حيث التماثل البنيوي، وهي قادرة على الانفصال عن سطح الخلية. [ 15 ] على الرغم من أن وظيفة وأهمية بروتين تثبيت كيناز A 11 ( AKAP11 ) غير معروفة حاليًا، إلا أن AKAP11 يقع مباشرةً قبل RANKL في جميع الأنواع التي تمتلك جين RANKL. [ 16 ] قد يشير موقع AKAP11 في المنطقة المجاورة إلى وجود عملية تنظيمية معقدة تتحكم في مستوى التعبير عن RANKL.

وظيفة

يُعدّ RANKL أحد أفراد عائلة السيتوكينات لعامل نخر الورم (TNF) . يرتبط RANKL بمستقبل RANK على خلايا السلالة النخاعية، ويعمل كعامل رئيسي في تمايز وتنشيط الخلايا ناقضة العظم. قد يرتبط RANKL أيضًا بالأوستيوبروتيجيرين ، وهو بروتين تُفرزه بشكل أساسي خلايا سلالة الخلايا بانية العظم، ويُعدّ مثبطًا قويًا لتكوين الخلايا ناقضة العظم عن طريق منع ارتباط RANKL بمستقبل RANK. يؤدي RANKL أيضًا دورًا في الجهاز المناعي، حيث يُعبّر عنه بواسطة الخلايا التائية المساعدة ، ويُعتقد أنه يُشارك في نضج الخلايا المتغصنة . وهو عامل بقاء للخلايا المتغصنة ، ويُساعد في تنظيم الاستجابات المناعية المعتمدة على الخلايا التائية . يُحفّز تنشيط الخلايا التائية التعبير عن RANKL، وقد يؤدي إلى زيادة تكوين الخلايا ناقضة العظم وفقدان العظام. يمكن لـ RANKL أيضًا تنشيط كيناز AKT/PKB المضاد للاستماتة عبر مُركّب إشاري يتضمن كيناز SRC وعامل TRAF6 المرتبط بمستقبل عامل نخر الورم ، مما يشير إلى أن RANKL قد يكون له دور في تنظيم الاستماتة . [ 17 ] كما وُجد دور آخر لـ RANKL في المناعة في البلاعم الجيبية في العقد اللمفاوية، والتي تُنبه الجهاز المناعي إلى المستضدات المحمولة في اللمف . [ 18 ] إضافةً إلى الإشارة المباشرة عبر RANK لتكوين البلاعم، يُنشّط RANKL الخلايا البطانية اللمفاوية المجاورة لخلق بيئة مُلائمة لهذه الخلايا المناعية المتخصصة. [ 18 ]

نماذج حيوانية

أدى تعطيل الجين ذي الصلة في الفئران إلى الإصابة بهشاشة العظام الشديدة ونقص في الخلايا الآكلة للعظام. أظهرت الفئران التي تعاني من نقص في RANKL أو مستقبلاته RANK عيوبًا في التمايز المبكر للخلايا اللمفاوية التائية والبائية، وفشلت في تكوين بنى الثدي الفصيصية السنخية أثناء الحمل. [ 9 ] [ 17 ] لوحظ أن إشارات RANK-RANKL تلعب دورًا حاسمًا في تنظيم إطلاق الكالسيوم من الهيكل العظمي أثناء الحمل، مما يساهم في الاستجابة الهرمونية التي تحفز تكاثر خلايا الثدي. [ 9 ] في النهاية، أدى ضعف بنى الثدي الفصيصية السنخية إلى وفاة الجنين. [ 9 ] غالبًا ما يعاني المصابون بهشاشة العظام من خلل في القلب والأوعية الدموية، مثل قصور القلب. تشير بعض الدراسات إلى أنه نظرًا لأن مسار RANK-RANKL ينظم إطلاق الكالسيوم وتوازنه، فقد تؤثر إشارة RANK-RANKL بشكل عكسي على جهاز القلب والأوعية الدموية. وبالتالي، فإن هذا يفسر العلاقة الإيجابية بين هشاشة العظام ونقص القلب والأوعية الدموية. [ 9 ]

دوره في السرطان

تنتشر الأورام الأولية عادةً إلى العظام. وتُعد سرطانات الثدي والبروستاتا الأكثر عرضةً للتسبب في سرطانات ثانوية داخل العظام. [ 19 ] تشير نظرية البذور والتربة لستيفن باجيت إلى أن البيئة الدقيقة في العظام تُهيئ بيئةً مناسبةً لنمو الأورام الثانوية. وتشير بعض الدراسات إلى أن التعبير عن RANKL يُهيئ ظروفًا بيئيةً دقيقةً كافيةً للتأثير على هجرة الخلايا السرطانية (كما في ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن والورم النخاعي المتعدد ) . [ 20 ] وقد لوحظ ارتفاعٌ كبيرٌ في نشاط RANKL لدى مرضى الورم النخاعي المتعدد. في الواقع، أُفيد بزيادة التعبير عن RANKL على سطح الخلية بنسبة 80%، وزيادة التعبير عنه في الخلايا المُفرزة بنسبة 50%. [ 20 ] لذلك، يُعتبر RANKL مُنظمًا رئيسيًا لإشارات فقدان العظام الناجم عن السرطان.

بعد هجرة خلايا الورم الثانوي إلى العظم، تفرز هذه الخلايا السيتوكينات وعوامل النمو التي تؤثر على خلايا سلالة بانيات العظم. وبما أن بانيات العظم تنظم RANKL، فإن التحفيز عبر السيتوكينات وعوامل النمو قد يزيد من تعبير RANKL في بانيات العظم، وغالبًا ما يؤدي ذلك في الوقت نفسه إلى تقليل تكوين العظم. وسيؤدي ازدياد تواتر ونشاط ناقضات العظم بوساطة RANKL بدوره إلى زيادة إفراز عوامل النمو، أو العوامل المشتقة من المصفوفة خارج الخلوية، مما قد يزيد في نهاية المطاف من نمو الورم ونشاط تدمير العظم.

الأهمية السريرية

يُعدّ RANKL، بفضل قدرته على تحفيز تكوين الخلايا الآكلة للعظم ونشاطها، وسيطًا أساسيًا في ارتشاف العظم وكثافته الإجمالية. ويرتبط فرط إنتاج RANKL بالعديد من أمراض العظام التنكسية، مثل التهاب المفاصل الروماتويدي والتهاب المفاصل الصدفي . إضافةً إلى أمراض العظام التنكسية، يمكن أن تُسبب النقائل العظمية ألمًا ومضاعفات صحية أخرى تُؤثر سلبًا على جودة حياة مريض السرطان. ومن أمثلة هذه المضاعفات الناتجة عن النقائل العظمية: فرط كالسيوم الدم، والكسور المرضية، وانضغاط الحبل الشوكي. [ 21 ] كما تُشير بعض النتائج إلى أن بعض الخلايا السرطانية، وخاصةً خلايا سرطان البروستاتا، قادرة على تنشيط زيادة إعادة تشكيل العظام، وبالتالي زيادة إنتاج العظام الإجمالي. [ 21 ] وتُؤدي هذه الزيادة في إعادة تشكيل العظام وإنتاجها إلى زيادة نمو النقائل العظمية. ويتم تنظيم عملية إعادة تشكيل العظام من خلال ارتباط RANKL بمستقبله أو مستقبلاته المُثبطة، وهما RANK وOPG على التوالي. [ 21 ]

دينوسوماب

دينوسوماب هو جسم مضاد أحادي النسيلة بشري بالكامل، معتمد من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، يستهدف RANKL. وقد استُخدم لأول مرة خلال التجارب ما قبل السريرية لعلاج النساء بعد انقطاع الطمث المصابات بهشاشة العظام. [ 21 ] [ 22 ] في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية التي أجرتها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دينوسوماب، ثبتت فعاليته في: (1) تقليل معدل تجدد العظام، (2) الحد من الكسور لدى النساء المصابات بهشاشة العظام، و(3) زيادة كثافة المعادن في العظام. [ 21 ] كما أن الجسم المضاد المضاد لـRANKL، دينوسوماب، معتمد للاستخدام في علاج السرطان، ويُسوّق في هذه الحالات تحت اسم Xgeva. وقد ثبت أن دينوسوماب يقلل من فقدان العظام الناتج عن علاج السرطان في كل من سرطان البروستاتا وسرطان الثدي. [ 21 ]

سرطان البروستاتا

شملت تجربة HALT لسرطان البروستاتا (المعروفة أيضًا باسم NCT00089674) 1468 مريضًا بسرطان البروستاتا غير المنتشر، والذين كانوا يتلقون حاليًا علاجًا بحرمان الأندروجين . [ 23 ] تم إعطاء المرضى الذين تم اختيارهم عشوائيًا إما 60  ملغ من دينوسوماب أو مكملات الكالسيوم وفيتامين د. تم ذلك لقياس فعالية منع فقدان العظام الناجم عن العلاج. [ 21 ] أظهر المرضى الذين تلقوا 60  ملغ من دينوسوماب زيادة بنسبة 5.6% في كثافة المعادن في العظام، وانخفاضًا بنسبة 1.5% في معدلات كسور العظام. [ 21 ]

أُجريت تجربة سريرية أخرى (NCT00321620) لتحديد سلامة وفعالية استخدام دينوسوماب مقارنةً بحمض زوليدرونيك . [ 24 ] في هذه التجربة، استُخدم 1901 مريضًا مصابًا بسرطان البروستاتا النقيلي إلى العظام، والذين كانوا يعانون أيضًا من مضاعفات أخرى لأمراض العظام. وكما في التجربة السابقة، تم توزيع المرضى عشوائيًا، حيث تلقى بعضهم 120 ملغ من دينوسوماب، بينما تلقى آخرون 4 ملغ من حمض زوليدرونيك. [ 21 ] أظهر المرضى الذين تلقوا 120 ملغ من دينوسوماب (مقارنةً بالمرضى الذين تلقوا 4 ملغ من حمض زوليدرونيك) زيادةً أكبر في نقص كالسيوم الدم، ومقاومةً أكبر لعلامات دوران العظام uNTx، وتأخرًا في الاستجابة لكلٍ من الكسور المرضية وانضغاط الحبل الشوكي. [ 21 ] ومع ذلك، كانت معدلات البقاء على قيد الحياة متقاربة بين المجموعتين السريريتين. [ 21 ]

سرطان الثدي

تُعاني مريضات سرطان الثدي ذوات مستقبلات الهرمونات الإيجابية من زيادة ملحوظة في خطر الإصابة بمضاعفات مثل نقص كثافة العظام وهشاشة العظام . وتُشكل هذه الحالة حوالي ثلثي مريضات سرطان الثدي. [ 25 ] وقد استُخدم دواء دينوسوماب في التجارب السريرية خلال السنوات القليلة الماضية، وذلك بشكل أساسي لأن نسبة كبيرة من مريضات سرطان الثدي يُعانين من مضاعفات العظام.

شارك 252 مريضًا في التجربة السريرية HALT-BC (المعروفة أيضًا باسم NCT00089661). بالإضافة إلى تلقيهم مكملات فيتامين د والكالسيوم، تم توزيع نصف المرضى عشوائيًا لتلقي 60 ملغ من دينوسوماب، بينما تلقى النصف الآخر دواءً وهميًا. [ 21 ] [ 26 ] أظهر المرضى الذين تلقوا دينوسوماب زيادة في كثافة المعادن في عظام العمود الفقري القطني ، وانخفاضًا في مؤشرات دوران العظام، دون أي تغيير ملحوظ في معدلات البقاء على قيد الحياة. [ 21 ]

كانت NCT00321464 تجربة سريرية عشوائية مضبوطة أخرى من المرحلة الثالثة . [ 27 ] على غرار NCT00321620 (البروستاتا)، قيّمت هذه التجربة سلامة وفعالية دينوسوماب مقارنةً بحمض زوليدرونيك . أظهرت المجموعتان معدلات بقاء مماثلة وتكرارًا متقاربًا للأحداث الضائرة. [ 21 ]

ورم نقيي متعدد

يُعاني المرضى المُشخَّصون بالورم النخاعي المتعدد من احتمالية تتراوح بين 80% و100% للإصابة بمضاعفات عظمية نتيجةً لزيادة نشاط و/أو تكوين الخلايا الآكلة للعظم، وانخفاض نشاط الخلايا البانية للعظم. [ 20 ] [ 21 ] في تجربة سريرية من المرحلة الثانية، خفّض دينوسوماب مؤشرات دوران العظام عن طريق تثبيط مسار RANKL/RANK. [ 21 ] بعد اكتمال هذه التجربة، أُدخل 1176 مريضًا، إما مصابين بالورم النخاعي المتعدد أو بسرطانات متقدمة، في تجربة سريرية من المرحلة الثالثة (المعروفة باسم NCT00330759). [ 28 ] كان الهدف الرئيسي من تجربة NCT00330759 هو مقارنة تأثيرات المرضى الذين تلقوا 120  ملغ من دينوسوماب مع تأثيرات المرضى الذين تلقوا 4  ملغ من حمض زوليدرونيك. ونتيجةً لهذه التجربة، خلال شهر، شهد المرضى الذين تلقوا دينوسوماب انخفاضًا في الكسور المرضية وانضغاط الحبل الشوكي. مع ذلك، ومع مرور الوقت، بدا أن دينوسوماب قد أخر بشكل ملحوظ مضاعفات العظام. [ 21 ] وفي كل من سرطان الثدي وسرطان البروستاتا، بدا أن المرضى في مجموعتي دينوسوماب أو حمض زوليدرونيك يعانون من آثار جانبية ومعدلات بقاء على قيد الحياة متقاربة. [ 21 ]

أسيتات ميدروكسي بروجستيرون

غالبًا ما تُعطى النساء في سن اليأس أنواعًا مختلفة من العلاجات الهرمونية بعد انقطاع الطمث للوقاية من هشاشة العظام وتخفيف أعراض انقطاع الطمث. [ 29 ] يُعد أسيتات ميدروكسي بروجستيرون (MPA) بروجستينًا اصطناعيًا، وكان يُستخدم بشكل شائع كوسيلة لمنع الحمل أو كعلاج هرموني لبطانة الرحم المهاجرة أو هشاشة العظام. تشير الدراسات الحديثة إلى أن استخدام MPA يزيد من خطر الإصابة بسرطان الثدي نتيجةً لزيادة التعبير عن RANKL. [ 29 ] يُسبب MPA تحفيزًا كبيرًا لـ RANKL في الخلايا الظهارية للغدة الثديية، بينما يُقلل حذف RANKL من حدوث سرطان الثدي الناجم عن MPA. لذا، فإن تثبيط RANKL لديه إمكانية للوقاية من سرطان الثدي وعلاجه. [ 30 ] [ 31 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000120659 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000022015 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ وونغ بي آر، رو جيه، آرون جيه، روبنسون إي، أورلينيك جيه، تشاو إم، وآخرون . (أكتوبر 1997). "ترانس هو ربيطة جديدة من عائلة مستقبلات عامل نخر الورم، تُنشّط كيناز سي-جون الطرفي N في الخلايا التائية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 272 ​​(40): 25190-25194 . doi : 10.1074/jbc.272.40.25190 . PMID 9312132 .  
  6. ↑ أندرسون دي إم، ماراسكوفسكي إي، بيلينغسلي دبليو إل، دوغال دبليو سي، توميتسكو إم إي، رو إي آر، وآخرون . (نوفمبر 1997). "يعزز نظير مستقبل عامل نخر الورم (TNF) وربيطته نمو الخلايا التائية ووظيفة الخلايا المتغصنة". مجلة نيتشر . 390 (6656): 175-179 . Bibcode : 1997Natur.390..175A . doi : 10.1038/36593 . PMID 9367155. S2CID 4373990 .   
  7. ↑ هانادا ر، هانادا ت، سيجل ف، شرامك د، بينينجر ج م (يوليو 2011). "RANKL/RANK-beyond bones". مجلة الطب الجزيئي . 89 (7): 647–656 . doi : 10.1007/s00109-011-0749-z . PMID 21445556. S2CID 25285776 .  
  8. ↑ مولر سي جي، هيس إي (2012). "الوظائف الناشئة لـ RANKL في الأنسجة اللمفاوية" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 3 : 261. doi : 10.3389/fimmu.2012.00261 . PMC 3432452. PMID 22969763 .  
  9. 1 2 3 4 5 6 7 وادا تي، ناكاشيما تي، هيروشي إن، بينينجر جيه إم (يناير 2006). "إشارات RANKL-RANK في تكوين الخلايا العظمية وأمراض العظام". اتجاهات في الطب الجزيئي . 12 (1): 17-25 . doi : 10.1016/j.molmed.2005.11.007 . PMID 16356770 . 
  10. ↑ روبلينج إيه جي، بونوالد إل إف (فبراير 2020). "الخلايا العظمية: رؤى جديدة" . المراجعة السنوية لعلم وظائف الأعضاء . 82 (1): 485-506 . doi : 10.1146/annurev-physiol- 021119-034332 . hdl : 1805/30982 . PMC 8274561. PMID 32040934 .  
  11. ↑ شيونغ جيه، أونال إم، جيلكا آر إل، وينشتاين آر إس، مانولاغاس إس سي، أوبراين سي إيه (سبتمبر 2011). "الخلايا المدمجة في المصفوفة تتحكم في تكوين الخلايا العظمية" . مجلة نيتشر الطبية . 17 (10): 1235-1241 . doi : 10.1038/nm.2448 . PMC 3192296. PMID 21909103 .  
  12. ↑ شيونغ جيه، بييمونتيز إم، أونال إم، كامبل جيه، غويلنر جيه جيه، دوسيفيتش في، وآخرون . (1 يناير 2015). "الخلايا العظمية، وليست الخلايا البانية للعظم أو الخلايا المبطنة، هي المصدر الرئيسي لـ RANKL اللازم لتكوين الخلايا الآكلة للعظم في عملية إعادة تشكيل العظم" . PLOS ONE . 10 (9) e0138189. Bibcode : 2015PLoSO..1038189X . doi : 10.1371/journal.pone.0138189 . PMC 4578942. PMID 26393791 .   
  13. ↑ ناكاشيما تي، هاياشي إم، فوكوناغا تي، كوراتا كيه، أوه-هورا إم، فينغ جيه كيو، وآخرون . (سبتمبر 2011). "دليل على تنظيم الخلايا العظمية لتوازن العظام من خلال التعبير عن RANKL". مجلة نيتشر الطبية . 17 (10): 1231-1234 . doi : 10.1038/nm.2452 . PMID 21909105. S2CID 21188945 .   
  14. ↑ فيندلاي دي إم، أتكينز جي جي (أكتوبر 2011). "العلاقة بين RANKL في المصل وRANKL في العظام". هشاشة العظام الدولية . 22 (10): 2597-2602 . doi : 10.1007/s00198-011-1740-9 . PMID 21850548. S2CID 908214 .  
  15. والش ، ن. س.، ألكسندر، ك. أ . ، مانينغ، س. أ.، كارماكار، س.، وانغ، ج. ف.، وياند، س. م .، وآخرون (2013). "تُعبّر الخلايا التائية البشرية المُنشّطة عن نسخ mRNA بديلة تُشفّر شكلاً مُفرزاً من RANKL" . الجينات والمناعة . 14 (5): 336-345 . doi : 10.1038/gene.2013.29 . PMC 3740552. PMID 23698708 .   
  16. 1 2 أوبراين ، سي. أ. (أبريل 2010). "التحكم في التعبير الجيني لـ RANKL" . العظام . 46 (4): 911-919 . doi : 10.1016/j.bone.2009.08.050 . PMC 2842447. PMID 19716455 .  
  17. 1 2 "Entrez Gene: TNFSF11 tumor necrosis factor (ligand) superfamily, member 11" .
  18. 1 2 كامارا أ، كورديرو أو جي، علوش ف، سبونسل ج، شيبر م، أوندر ل، وآخرون . (يونيو 2019). "تتعاون الخلايا اللحمية المتوسطة والخلايا البطانية في العقد اللمفاوية عبر محور السيتوكين RANK-RANKL لتشكيل بيئة البلاعم الجيبية" . المناعة . 50 (6): 1467-1481.e6. doi : 10.1016/j.immuni.2019.05.008 . PMID 31201093 .  
  19. ↑ كولمان، ر. إي. (يونيو 2001). "مرض العظام النقيلي: السمات السريرية، والفيزيولوجيا المرضية، واستراتيجيات العلاج". مراجعات علاج السرطان . 27 (3): 165-176 . doi : 10.1053/ctrv.2000.0210 . PMID 11417967 . 
  20. 1 2 3 شميدل بي جيه، شيبيل سي إيه، نوبلينغ تي، كوب إتش جي، ويرثس إس، أزوما إم، وآخرون . (يناير 2013). "تعبير RANKL ووظيفته واستهدافه العلاجي في الورم النخاعي المتعدد وسرطان الدم الليمفاوي المزمن" . أبحاث السرطان . 73 (2): 683-694 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-12-2280 . PMID 23139212 .  
  21. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 كاستيلانو د، سيبولفيدا ج م، غارسيا-إسكوبار إ، رودريغيز-أنتولين أ، سوندلوف أ، كورتيس-فونيس هـ (2011). " دور تثبيط ربيطة RANK في السرطان: قصة دينوسوماب" . مجلة أخصائي الأورام . 16 (2): 136-145 . doi : 10.1634/theoncologist.2010-0154 . PMC 3228090. PMID 21285392 .  
  22. ↑ ميلر ، ب. د. (مارس 2009). "دينوسوماب: جسم مضاد لـRANKL". تقارير هشاشة العظام الحالية . 7 (1): 18-22 . doi : 10.1007/s11914-009-0004-5 . PMID 19239825. S2CID 10465712 .  
  23. ↑ "AMG 162 في علاج فقدان العظام لدى المرضى الذين يخضعون للعلاج بحرمان الأندروجين لسرطان البروستاتا غير المنتشر" . Nct00089674 . ClinicalTrials.gov. 20 سبتمبر 2018.
  24. ↑ "دراسة مقارنة بين دينوسوماب وحمض زوليدرونيك لعلاج النقائل العظمية لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا المقاوم للهرمونات" . Nct00321620 . ClinicalTrials.gov. أغسطس 2018.
  25. ↑ "العلاج الهرموني لسرطان الثدي" . Cancer.org. مؤرشف من الأصل في 2 ديسمبر 2016. تم الاطلاع عليه في 31 يناير 2014 .
  26. ↑ "دواء AMG 162 في علاج فقدان العظام لدى المرضى الذين يخضعون للعلاج بمثبطات الأروماتاز ​​لسرطان الثدي غير المنتشر" . Nct00089661 . ClinicalTrials.gov. 20 سبتمبر 2018.
  27. ↑ "دراسة تقارن بين دينوسوماب وحمض زوليدرونيك لعلاج النقائل العظمية لدى مرضى سرطان الثدي" . Nct00321464 . ClinicalTrials.gov. 20 سبتمبر 2018.
  28. ↑ "دراسة مقارنة بين دينوسوماب وحمض زوليدرونيك لعلاج النقائل العظمية لدى مرضى السرطان المتقدم أو الورم النخاعي المتعدد" . Nct00330759 . ClinicalTrials.gov. أغسطس 2018.
  29. وود ، سي إي، برانستيتر، دي، جاكوب، إيه بي، كلاين، جي إم، ريجستر، تي سي، روهرباخ، كيه، وآخرون (2013). "تأثيرات البروجستين على مسارات تكاثر الخلايا في الغدة الثديية بعد انقطاع الطمث" . أبحاث سرطان الثدي . 15 (4) R62. doi : 10.1186/bcr3456 . PMC 3978455. PMID 23938070 .   
  30. ↑ شراميك د، ليببراندت أ، سيجل ف، كينر ل، بوسبيسيليك جيه إيه، لي إتش جيه، وآخرون . (نوفمبر 2010). "عامل تمايز الخلايا العظمية RANKL يتحكم في تطور سرطان الثدي الناتج عن البروجستين" . نيتشر . 468 (7320): 98-102 . Bibcode : 2010Natur.468...98S . doi : 10.1038/nature09387 . PMC 3084017. PMID 20881962 .   
  31. ↑ غونزاليس-سواريز إي، جاكوب إيه بي، جونز جيه، ميلر آر، رودييه-ماير إم بي، إرويرت آر، وآخرون . (نوفمبر 2010). "يُساهم مُستقبل RANK في تكاثر الخلايا الظهارية للثدي المُحفز بالبروجستين وتكوّن السرطان". مجلة نيتشر . 468 (7320): 103-107 . Bibcode : 2010Natur.468..103G . doi : 10.1038/nature09495 . PMID 20881963. S2CID 4322105 .   

للمزيد من القراءة

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .