آي دي 4

يلعب جين ID4 دورًا محوريًا في النمو، وهو عنصر أساسي في العديد من مسارات تكوين الجنين وتطوره . يزداد التعبير عن جين ID4 خلال تكوين الجنين في اليومين 9.5 و13.5 من الحمل ^{[ 8 ]} ، ويقتصر على خلايا محددة في الجهاز العصبي المركزي والمحيطي ^{[ 9 ]} . تتضمن عملية تنظيم نسخ جين ID4 عناصر تنظيمية سلبية وإيجابية، بما في ذلك وظائف تثبيطية جديدة ^{[ 10 ] .}

أظهرت الدراسات أن التعبير عن جين ID4 يكون متقطعًا في المراحل المبكرة، حيث يُعبر عنه بشكل عابر في مجموعات فرعية من خلايا العرف العصبي المهاجرة ، وعضلة القلب الظهرية ، والطبقة المتوسطة القطعية ، وبرعم الذيل . وفي المراحل اللاحقة، يظهر التعبير عن جين ID4 في حويصلات الدماغ الأمامي وظهارة القرنية . ^{[ 11 ]} ويُكتشف التعبير عن جين ID4 فقط في الأنسجة العصبية والجزء البطني من ظهارة المعدة النامية خلال التكوين الجنيني. ^{[ 12 ]}

يُعبَّر عن جين ID4 في الجهاز العصبي المركزي، وهو ضروري لانتقال الخلايا العصبية من طور G1 إلى طور S، ولتعزيز تكاثر الخلايا السلفية القشرية المبكرة . ويشارك بشكل معقد في تنظيم تكاثر وتمايز الخلايا الجذعية العصبية عن طريق تثبيط تكاثر الخلايا العصبية المتمايزة من خلال تعزيز المسارات التي يتوسطها RB1 . ويتم ذلك إما عن طريق التفاعل المباشر أو من خلال التفاعل مع جزيئات أخرى في آلية دورة الخلية . ^{[ 13 ]} كما ينظم ID4 التوسع الجانبي لمنطقة التكاثر في القشرة الدماغية والحصين الناميتين ، وهو أمر أساسي لتكوين حجم الدماغ الطبيعي. وينظم ID4 تكاثر وتمايز الخلايا السلفية العصبية. ^{[ 13 ]} ويُلاحظ تعبيره في الأنبوب العصبي في مرحلة متأخرة مقارنةً بجينات ID الأخرى. ^{[ 11 ]}

كما تبين أن البروتين ID4 يشارك في تنظيم وظيفة الأديم المتوسط ​​القلبي في أجنة الضفادع والخلايا الجذعية الجنينية البشرية. وأظهر استئصال جينات عائلة ID في أجنة الفئران فشلاً في تحديد الخلايا السلفية القلبية الأمامية وتطور أجنة عديمة القلب. كما أوضحت هذه الدراسة أن بروتين ID4 يشارك في تنظيم مصير الخلايا القلبية عبر مسار يثبط اثنين من مثبطات تكوين الأديم المتوسط ​​القلبي ( TCF3 و FOXA2 ) بينما ينشط المحفزات ( EVX1 وGRRP1 و MESP1 ). ^{[ 14 ]}

ارتبط بروتين ID4 بالآلية الجزيئية المسببة لمرض بطانة الرحم المهاجرة . ولا تزال هذه المسارات غير مفهومة بشكل كامل. ويُعتقد أن ID4 يلعب دورًا في نسخ جيني HOXA9 و CDKN1A، المعروفين بارتباطهما بمرض بطانة الرحم المهاجرة.

كشفت دراسة ارتباط على مستوى الجينوم عن أكثر من 100 جين مرشح مرتبط بمرض بطانة الرحم المهاجرة. ومن بين هذه الجينات، تبين أن ستة منها ترتبط ارتباطًا وثيقًا، وقد تم تحديد جين ID4. ويُعتقد أن هذا الارتباط يعود إلى تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة المستقل في الموضع rs7739264 بالقرب من جين ID4 على الكروموسوم 6p22.3. ويُعتقد أن جين ID4 يلعب دورًا في الآلية الجزيئية المسببة لمرض بطانة الرحم المهاجرة، حيث يُظهر تعبيرًا جينيًا مختلفًا بين مراحل التكاثر، والمرحلة الإفرازية المبكرة، والمرحلة الإفرازية المتوسطة. ^{[ 15 ]}

لا يُعبر عن جين ID4 في المبيض الطبيعي وقناتي فالوب . وقد ثبت فرط تعبيره في معظم سرطانات المبيض الأولية . كما لوحظ فرط تعبير جين ID4 في معظم خطوط خلايا سرطان المبيض وبطانة الرحم والثدي . ^{[ 16 ]} يُعتقد أن الآلية الكامنة وراء ذلك هي أن ID4 ينظم جيني HOXA9 وCDKN1A، وهما وسيطان لتكاثر الخلايا وتمايزها. ومن المعروف أن جينات HOXA تلعب دورًا في تمايز قناتي فالوب والرحم وعنق الرحم والمهبل . ^{[ 17 ]}

في سرطان الدم الليمفاوي الحاد للخلايا البائية (B-ALL) ، يتم التعبير المفرط عن ID4 بسبب وجوده بالقرب من منطقة مُحسِّن IgH . ^{[ 18 ] [ 19 ]}

في سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية ، تتورط منطقة المحفز ID4 في سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي ، وسرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية المنتشرة ، وخطوط الخلايا الليمفاوية بسبب فرط المثيلة . ^{[ 20 ]}

في أورام الدماغ ، وتحديداً أورام الخلايا الدبقية قليلة التغصن وأورام الأرومة الدبقية ، تبين أن جين ID4 يتم التعبير عنه في الخلايا النجمية الورمية ولكنه لا يتم التعبير عنه في الخلايا الدبقية قليلة التغصن الورمية . ^{[ 21 ]}

وُجد أن منطقة المحفز لجين ID4 مُفرطة المثيلة، وأن الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) الخاص بها مُثبَّط في خطوط خلايا سرطان الثدي ، بما في ذلك خلايا سرطان الثدي الأولي. وقد أظهرت عينات سرطان الثدي لدى المرضى المصابين بسرطانات غازية وجود تعبير عن جين ID4 . وقد حُدِّد هذا كعامل خطر مهم في انتشار السرطان إلى العقد اللمفاوية . ^{[ 22 ]} يُعبَّر عن جين ID4 بشكل دائم في ظهارة الثدي البشرية الطبيعية ، ولكنه يُثبَّط في سرطانات الثدي الإيجابية لمستقبلات الإستروجين والآفات ما قبل السرطانية . كما تُظهر سرطانات الثدي السلبية لمستقبلات الإستروجين تعبيرًا عن جين ID4. ^{[ 23 ]} هناك فرضية مفادها أن جين ID4 يعمل كمثبط للأورام في أنسجة الثدي البشرية، حيث يكون الإستروجين مسؤولاً عن تنظيم التعبير عن جين ID4 في ظهارة قنوات الثدي . ^{[ 23 ]}

لا يزال من غير الواضح ما إذا كان جين ID4 يلعب دورًا في سرطان المثانة . يوجد جين ID4 على منطقة 6p22.3 المضخمة ، والتي ترتبط غالبًا بمراحل متقدمة من سرطان المثانة. وقد ثبت أيضًا أن جين ID4 يُفرط في التعبير في خطوط خلايا سرطان المثانة. ويُلاحظ هذا الإفراط في التعبير في كل من الظهارة البولية الطبيعية التي تبطن المسالك البولية ، بما في ذلك حوض الكلية والحالبين والمثانة وأجزاء من الإحليل ، وكذلك في أنسجة سرطانية حديثة. ^{[ 24 ]}

يرتبط جين ID4 ارتباطًا وثيقًا بسرطان المعدة . يُلاحظ فرط مثيلة منطقة المحفز لجين ID4 وقلة تعبيره في سرطانات غدية المعدة ، بينما يُعبر عنه بكثرة في خطوط خلايا سرطان المعدة. في المقابل، يُعبر عن جين ID4 بكثرة في الغشاء المخاطي الطبيعي للمعدة . هناك ارتباط غير محدد ولكنه ذو دلالة إحصائية بين فرط مثيلة محفز جين ID4 (مما يؤدي إلى انخفاض تعبيره) وعدم استقرار الميكروساتلايت . ^{[ 25 ]}

لا يوجد جين ID4 في الأنسجة الظهارية الطبيعية ولا في أورام سرطان القولون والمستقيم الحميدة . يؤدي فرط مثيلة جين ID4 إلى إسكات الجين، وقد تم تحديد ذلك كعامل خطر مستقل هام لسوء تشخيص سرطان القولون والمستقيم. كما يُلاحظ هذا الفرط بشكل متكرر في نقائل الكبد لعينات سرطان القولون والمستقيم. ^{[ 26 ]}

متلازمة ريت هي اضطراب عصبي مرتبط بالكروموسوم X. غالباً ما يتم تشخيصها لدى الإناث بعد ستة إلى ثمانية أشهر من العمر. في عينات أنسجة دماغ مرضى متلازمة ريت، لوحظ ارتفاع ملحوظ في التعبير عن عائلة جينات الإعاقة الذهنية. ^{[ 27 ]}

يُعرف جين ID4 أيضًا باسم مثبط بروتين ربط الحمض النووي ID-4، وId-4، وIDb4، وIDB4، ومثبط ربط الحمض النووي 4، ومثبط التمايز 4، وبروتين الحلزون 271، ومثبط ربط الحمض النووي 4 بروتين HLH، ومثبط التمايز 4، ومثبط ربط الحمض النووي 4 بروتين الحلزون-الحلقة-الحلزون السائد السلبي، وبروتين الحلزون-الحلقة-الحلزون الأساسي من الفئة B 27، وBHLHb272.