التسرطن

توجد تصنيفات متنوعة للتغيرات الجينية المختلفة التي قد تُسهم في تكوين الخلايا السرطانية . العديد من هذه التغيرات عبارة عن طفرات ، أي تغيرات في تسلسل النيوكليوتيدات في الحمض النووي الجينومي. كما توجد العديد من التغيرات فوق الجينية التي تُغير من تعبير الجينات. يُعد اختلال الصيغة الصبغية ، أي وجود عدد غير طبيعي من الكروموسومات، أحد التغيرات الجينية التي لا تُصنف كطفرة، وقد ينطوي على اكتساب أو فقدان كروموسوم واحد أو أكثر نتيجة أخطاء في الانقسام المتساوي . تشمل الطفرات واسعة النطاق حذف أو تكرار جزء من الكروموسوم. يحدث التضخيم الجيني عندما تكتسب الخلية نسخًا عديدة (غالبًا 20 نسخة أو أكثر) من منطقة كروموسومية صغيرة، تحتوي عادةً على جين ورمي واحد أو أكثر ومادة وراثية مجاورة. يحدث الانتقال الكروموسومي عندما تندمج منطقتان كروموسوميتان منفصلتان بشكل غير طبيعي، غالبًا في موقع مميز. من الأمثلة المعروفة على ذلك كروموسوم فيلادلفيا ، أو انتقال الكروموسومين 9 و22، الذي يحدث في ابيضاض الدم النخاعي المزمن ، ويؤدي إلى إنتاج بروتين BCR - abl الاندماجي ، وهو كيناز تيروسين ورمي . تشمل الطفرات الصغيرة الطفرات النقطية ، والحذف ، والإدخال ، والتي قد تحدث في مُحفِّز الجين وتؤثر على تعبيره ، أو قد تحدث في التسلسل المشفر للجين وتُغير وظيفة أو استقرار ناتجه البروتيني . قد ينتج تعطيل جين واحد أيضًا عن دمج مادة جينومية من فيروس DNA أو فيروس قهقري ، وقد يؤدي هذا الحدث أيضًا إلى التعبير عن الجينات الورمية الفيروسية في الخلية المصابة وذريتها.

يُعتبر تلف الحمض النووي السبب الرئيسي للسرطان. ^{[ 17 ]} ويحدث أكثر من 60,000 حالة جديدة من تلف الحمض النووي بشكل طبيعي، في المتوسط، لكل خلية بشرية، يوميًا، بسبب العمليات الخلوية الداخلية (انظر مقال تلف الحمض النووي (الذي يحدث بشكل طبيعي) ).

قد ينجم تلف إضافي في الحمض النووي عن التعرض لعوامل خارجية . فعلى سبيل المثال، يُسبب دخان التبغ، وهو عامل مسرطن خارجي ، زيادة في تلف الحمض النووي، ومن المرجح أن يكون هذا التلف سببًا في زيادة حالات سرطان الرئة الناتج عن التدخين. ^{[ 18 ]} وفي أمثلة أخرى، يُسبب ضوء الشمس فوق البنفسجي تلفًا في الحمض النووي، وهو عامل مهم في سرطان الجلد الميلانيني . ^{[ 19 ]} كما تُنتج عدوى جرثومة الملوية البوابية مستويات عالية من أنواع الأكسجين التفاعلية التي تُتلف الحمض النووي وتُساهم في الإصابة بسرطان المعدة . ^{[ 20 ]} ويُعد الأفلاتوكسين، وهو أحد نواتج أيض فطر الرشاشية الصفراء، عاملًا مُتلفًا للحمض النووي ومُسببًا لسرطان الكبد. ^{[ 21 ]}

يمكن أن يحدث تلف الحمض النووي أيضًا بسبب مواد ينتجها الجسم . تُعد الخلايا البلعمية والعدلات في ظهارة القولون الملتهبة مصدرًا لأنواع الأكسجين التفاعلية التي تُسبب تلف الحمض النووي الذي يبدأ تكوّن أورام القولون، ^{[ 22 ]} كما أن الأحماض الصفراوية، عند ارتفاع مستوياتها في قولون الأشخاص الذين يتناولون نظامًا غذائيًا غنيًا بالدهون، تُسبب أيضًا تلف الحمض النووي وتُساهم في الإصابة بسرطان القولون. ^{[ 23 ]}

تُشير المربعات أعلى الشكل في هذا القسم إلى مصادر تلف الحمض النووي الخارجية والداخلية. ويُبين المستوى الثاني من الشكل الدور المحوري لتلف الحمض النووي في تطور السرطان. أما العناصر الأساسية لتلف الحمض النووي، والتغيرات فوق الجينية ، وضعف إصلاح الحمض النووي في تطور السرطان، فتظهر باللون الأحمر.

يؤدي قصور إصلاح الحمض النووي إلى تراكم المزيد من التلف فيه، مما يزيد من خطر الإصابة بالسرطان. فعلى سبيل المثال، يكون الأفراد الذين يعانون من خلل وراثي في ​​أي من جينات إصلاح الحمض النووي البالغ عددها 34 جينًا (انظر مقال اضطراب قصور إصلاح الحمض النووي ) أكثر عرضة للإصابة بالسرطان، حيث تصل نسبة الإصابة بالسرطان مدى الحياة في بعض الحالات إلى 100% (مثل طفرات جين p53 ). ^{[ 24 ]} تظهر هذه الطفرات الجرثومية في مربع على يسار الشكل، مع توضيح مدى مساهمتها في قصور إصلاح الحمض النووي. ومع ذلك، فإن هذه الطفرات الجرثومية (التي تسبب متلازمات سرطانية عالية النفاذية ) لا تمثل سوى حوالي 1% من حالات السرطان. ^{[ 25 ]}

تُسمى غالبية أنواع السرطان بالسرطانات غير الوراثية أو "السرطانات المتفرقة". حوالي 30% من السرطانات المتفرقة لها مكون وراثي غير محدد حاليًا، بينما لا تحتوي غالبية السرطانات المتفرقة، أو 70% منها، على أي مكون وراثي. ^{[ 26 ]}

في حالات السرطانات المتفرقة، قد يعود نقص إصلاح الحمض النووي أحيانًا إلى طفرة في جين إصلاح الحمض النووي؛ ولكن في أغلب الأحيان، يعود انخفاض أو غياب التعبير عن جينات إصلاح الحمض النووي إلى تغيرات فوق جينية تُقلل أو تُسكت التعبير الجيني . يوضح الشكل ذلك في المستوى الثالث من الأعلى. على سبيل المثال، من بين 113 حالة سرطان قولون ومستقيم تم فحصها بالتسلسل، وُجدت طفرة خاطئة في جين إصلاح الحمض النووي MGMT في أربع حالات فقط ، بينما أظهرت الغالبية انخفاضًا في تعبير MGMT نتيجةً لمثيلة منطقة محفز MGMT (تغير فوق جيني). ^{[ 27 ]}

عندما ينخفض ​​التعبير عن جينات إصلاح الحمض النووي، يحدث قصور في إصلاح الحمض النووي. يظهر ذلك في الشكل عند المستوى الرابع من الأعلى. مع قصور إصلاح الحمض النووي، يستمر تلف الحمض النووي في الخلايا بمستوى أعلى من المعتاد (المستوى الخامس من الأعلى في الشكل)؛ ويؤدي هذا التلف الزائد إلى زيادة تواتر الطفرات و/أو التغيرات فوق الجينية (المستوى السادس من الأعلى في الشكل). تجريبياً، تزداد معدلات الطفرات بشكل كبير في الخلايا التي تعاني من خلل في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي ^{[ 28 ] [ 29 ]} أو في إصلاح إعادة التركيب المتماثل (HRR) ^{[ 30 ]} . كما تزداد إعادة ترتيب الكروموسومات والاختلال الصبغي في الخلايا التي تعاني من خلل في إصلاح إعادة التركيب المتماثل ^{[ 31 ]} . أثناء إصلاح كسور الحمض النووي المزدوجة، أو إصلاح أنواع أخرى من تلف الحمض النووي، يمكن أن تؤدي مواقع الإصلاح غير المُزالة بالكامل إلى إسكات الجينات فوق الجيني ^{[ 32 ] .}

تتراكم الطفرات الجسدية والتغيرات فوق الجينية الناتجة عن تلف الحمض النووي ونقص إصلاحه في عيوب الحقل . عيوب الحقل هي أنسجة ذات مظهر طبيعي مع تغيرات متعددة (موضحة في القسم أدناه)، وهي من المؤشرات الشائعة لتطور النسيج غير المنتظم والمتكاثر بشكل مفرط في السرطان. قد تحتوي عيوب الحقل هذه (المستوى الثاني من أسفل الشكل) على العديد من الطفرات والتغيرات فوق الجينية.

يستحيل تحديد السبب الأولي لمعظم أنواع السرطان. في بعض الحالات، يوجد سبب واحد فقط: على سبيل المثال، يتسبب فيروس HHV-8 في جميع حالات ساركوما كابوزي . مع ذلك، وبمساعدة تقنيات ومعلومات علم الأوبئة السرطانية ، يُمكن تقدير السبب المحتمل في العديد من الحالات. على سبيل المثال، لسرطان الرئة عدة أسباب، منها التدخين وغاز الرادون . يُصاب الرجال المدخنون حاليًا بسرطان الرئة بمعدل يزيد 14 مرة عن الرجال غير المدخنين: تبلغ احتمالية إصابة المدخن بسرطان الرئة نتيجة التدخين حوالي 93%؛ بينما تبلغ احتمالية إصابة المدخن بسرطان الرئة نتيجة غاز الرادون أو سبب آخر غير التبغ 7%. ^{[ 33 ]} وقد مكّنت هذه الارتباطات الإحصائية الباحثين من استنتاج أن بعض المواد أو السلوكيات مُسرطنة. يُسبب دخان التبغ زيادة في تلف الحمض النووي الخارجي ، وهذا التلف هو السبب المحتمل لسرطان الرئة الناتج عن التدخين. من بين أكثر من 5000 مركب في دخان التبغ، فإن العوامل السامة للجينات التي تتلف الحمض النووي والتي توجد بأعلى التركيزات والتي لها أقوى التأثيرات المطفرة هي الأكرولين والفورمالديهايد والأكريلونيتريل و1،3 - بوتادين والأسيتالديهايد وأكسيد الإيثيلين والإيزوبرين . ^{[ 18 ]}

باستخدام تقنيات البيولوجيا الجزيئية ، أصبح من الممكن تحديد خصائص الطفرات، والتغيرات فوق الجينية، أو التشوهات الكروموسومية داخل الورم، ويشهد مجال التنبؤ بمآل بعض مرضى السرطان تقدماً سريعاً بناءً على طيف هذه الطفرات. على سبيل المثال، يُعاني ما يصل إلى نصف الأورام من خلل في جين p53. ترتبط هذه الطفرة بتشخيص سيئ، لأن خلايا الورم هذه أقل عرضة للخضوع للاستماتة أو الموت الخلوي المبرمج عند تعرضها للتلف نتيجة العلاج. تعمل طفرات التيلوميراز على إزالة عوائق إضافية، مما يزيد من عدد مرات انقسام الخلية. كما تُمكّن طفرات أخرى الورم من تكوين أوعية دموية جديدة لتوفير المزيد من العناصر الغذائية، أو من الانتشار إلى أجزاء أخرى من الجسم. مع ذلك، بمجرد تكوّن السرطان، يستمر في التطور وإنتاج خلايا فرعية. أُفيد في عام 2012 أن عينة واحدة من سرطان الكلى، أُخذت من تسع مناطق مختلفة، احتوت على 40 طفرة "شاملة"، وُجدت في جميع المناطق التسع، و59 طفرة مشتركة بين بعض المناطق التسع، وليس جميعها، و29 طفرة "خاصة" موجودة في منطقة واحدة فقط. ^{[ 34 ]}

يصعب تتبع سلالات الخلايا التي تتراكم فيها كل هذه التغيرات في الحمض النووي، لكنّ دليلين حديثين يشيران إلى أن الخلايا الجذعية الطبيعية قد تكون هي الخلايا الأصلية للسرطانات. ^{[ 35 ] [ 36 ]} أولًا، توجد علاقة ارتباط إيجابية قوية (معامل ارتباط سبيرمان = 0.81؛ قيمة P < 3.5 × 10−8) بين خطر الإصابة بالسرطان في نسيج ما وعدد انقسامات الخلايا الجذعية الطبيعية التي تحدث في ذلك النسيج نفسه. وقد انطبقت هذه العلاقة على 31 نوعًا من السرطان وامتدت عبر خمسة أضعاف . ^{[ 37 ]} تعني هذه العلاقة أنه إذا انقسمت الخلايا الجذعية الطبيعية من نسيج ما مرة واحدة، فإن خطر الإصابة بالسرطان في ذلك النسيج يكون حوالي 1X. وإذا انقسمت 1000 مرة، فإن خطر الإصابة بالسرطان يكون 1000X. وإذا انقسمت الخلايا الجذعية الطبيعية من نسيج ما 100000 مرة، فإن خطر الإصابة بالسرطان في ذلك النسيج يكون حوالي 100000X. يشير هذا بقوة إلى أن العامل الرئيسي في بدء السرطان هو انقسام الخلايا الجذعية "الطبيعية"، مما يعني أن السرطان ينشأ في الخلايا الجذعية الطبيعية والسليمة. ^{[ 36 ]}

ثانيًا، تُظهر الإحصائيات أن معظم حالات السرطان لدى البشر تُشخَّص لدى كبار السن. أحد التفسيرات المحتملة هو أن السرطان يحدث نتيجة تراكم التلف في الخلايا مع مرور الوقت. يُعد الحمض النووي (DNA) المكون الخلوي الوحيد الذي يمكن أن يتراكم فيه التلف طوال فترة الحياة، والخلايا الجذعية هي الخلايا الوحيدة القادرة على نقل الحمض النووي من البويضة المخصبة إلى الخلايا في مراحل متأخرة من العمر. أما الخلايا الأخرى، المشتقة من الخلايا الجذعية، فلا تحتفظ بالحمض النووي منذ بداية الحياة حتى ظهور احتمال الإصابة بالسرطان. وهذا يعني أن معظم حالات السرطان تنشأ من خلايا جذعية سليمة. ^{[ 35 ] [ 36 ]}

استُخدم مصطلح " التسرطن الموضعي " لأول مرة عام 1953 لوصف منطقة أو "موضع" من النسيج الطلائي الذي خضع لعمليات (كانت آنذاك غير معروفة إلى حد كبير) جعلته أكثر عرضة للإصابة بالسرطان. ^{[ 38 ]} ومنذ ذلك الحين، استُخدم مصطلحا "التسرطن الموضعي" و"الخلل الموضعي" لوصف الأنسجة ما قبل الخبيثة التي يُحتمل أن تنشأ فيها سرطانات جديدة.

تم تحديد عيوب في المجال الجيني مرتبطة بالسرطانات، وهي مهمة في تطورها. ^{[ 39 ] [ 40 ]} ومع ذلك، أشار روبين ^{[ 41 ]} إلى أن "الغالبية العظمى من الدراسات في أبحاث السرطان أُجريت على أورام محددة جيدًا في الجسم الحي، أو على بؤر ورمية منفصلة في المختبر. ومع ذلك، هناك أدلة على أن أكثر من 80% من الطفرات الجسدية الموجودة في أورام القولون والمستقيم البشرية ذات النمط الظاهري الطافر تحدث قبل بدء التوسع النسيلي النهائي..." ^{[ 42 ]} حدث أكثر من نصف الطفرات الجسدية التي تم تحديدها في الأورام في مرحلة ما قبل الورم (في عيب في المجال الجيني)، أثناء نمو خلايا تبدو طبيعية. ومن المتوقع أيضًا أن العديد من التغيرات اللاجينية الموجودة في الأورام قد تكون حدثت في عيوب المجال الجيني قبل الورم. ^{[ 43 ]}

في القولون، من المحتمل أن ينشأ خلل في النسيج نتيجة الانتقاء الطبيعي لخلية طافرة أو متغيرة جينيًا بين الخلايا الجذعية الموجودة في قاعدة إحدى تجاويف الأمعاء على السطح الداخلي للقولون. قد تحل هذه الخلية الجذعية الطافرة أو المتغيرة جينيًا محل الخلايا الجذعية المجاورة الأخرى بفعل الانتقاء الطبيعي، مما قد يؤدي إلى ظهور بقعة من النسيج غير الطبيعي. يتضمن الشكل في هذا القسم صورة لجزء من القولون تم استئصاله حديثًا وفتحه طوليًا، ويظهر سرطان القولون وأربعة سلائل. أسفل الصورة، يوجد رسم تخطيطي يوضح كيفية تشكل بقعة كبيرة من الخلايا الطافرة أو المتغيرة جينيًا، موضحة بالمساحة الكبيرة باللون الأصفر في الرسم التخطيطي. ضمن هذه البقعة الكبيرة الأولى في الرسم التخطيطي (مجموعة كبيرة من الخلايا)، قد تحدث طفرة ثانية أو تغير جيني مماثل، بحيث تكتسب خلية جذعية معينة ميزة مقارنة بجيرانها، وقد تتكاثر هذه الخلية الجذعية المتغيرة استنساخيًا، مكونة بقعة ثانوية، أو مجموعة فرعية، داخل البقعة الأصلية. يُشار إلى ذلك في الرسم التوضيحي بأربع بقع أصغر ذات ألوان مختلفة داخل المنطقة الصفراء الأصلية الكبيرة. ضمن هذه البقع الجديدة (الخلايا الفرعية)، قد تتكرر العملية عدة مرات، كما يتضح من البقع الأصغر داخل البقع الثانوية الأربع (ذات الألوان المختلفة في الرسم التوضيحي) التي تتكاثر استنساخياً، حتى تنشأ الخلايا الجذعية التي تُنتج إما سلائل صغيرة أو ورمًا خبيثًا (سرطانًا). في الصورة، أدى عيب واضح في هذا الجزء من القولون إلى ظهور أربع سلائل (مُصنفة حسب حجم السلائل: 6 مم، 5 مم، واثنان بحجم 3 مم)، وسرطان  يبلغ قطره حوالي 3 سم في أطول أبعاده). تُشير أيضًا (في الرسم التوضيحي أسفل الصورة) إلى هذه الأورام بأربع دوائر صغيرة بنية اللون (سلائل) ومنطقة حمراء أكبر (سرطان). حدث السرطان في الصورة في منطقة الأعور من القولون، حيث يلتقي القولون بالأمعاء الدقيقة (مُصنفة) وحيث توجد الزائدة الدودية (مُصنفة). الدهون في الصورة خارجية بالنسبة للجدار الخارجي للقولون. في الجزء الموضح هنا من القولون، تم فتح القولون طولياً لكشف سطحه الداخلي ولإظهار السرطان والزوائد اللحمية التي تحدث داخل البطانة الظهارية الداخلية للقولون.

إذا كانت العملية العامة التي تنشأ من خلالها سرطانات القولون المتفرقة هي تكوين خلية ما قبل سرطانية تنتشر عن طريق الانتقاء الطبيعي، يليها تكوين خلايا فرعية داخلية ضمن الخلية الأولية، وخلايا فرعية ثانوية داخلها، فإن سرطانات القولون عمومًا يجب أن ترتبط بمناطق ذات شذوذ متزايد، وأن تسبقها هذه المناطق، مما يعكس تتابع الأحداث ما قبل الخبيثة. وتعكس المنطقة الأكثر اتساعًا من الشذوذ (المنطقة الصفراء الخارجية غير المنتظمة في الرسم التخطيطي) الحدث الأول في تكوين ورم خبيث.

في التقييم التجريبي لنقص إصلاح الحمض النووي في أنواع السرطان، تبين أن العديد من حالات نقص إصلاح الحمض النووي تحدث أيضًا في المناطق المحيطة بتلك الأورام. يوضح الجدول أدناه أمثلةً على الحالات التي تبين فيها أن نقص إصلاح الحمض النووي في السرطان ناتج عن تغيرات فوق جينية، والترددات الأقل نسبيًا التي وُجد فيها نفس نقص إصلاح الحمض النووي الناتج عن تغيرات فوق جينية في المناطق المحيطة.

قد تكون بعض الزوائد اللحمية الصغيرة الموجودة في منطقة العيب الموضحة في صورة الجزء المفتوح من القولون أورامًا حميدة نسبيًا. في دراسة أجريت عام 1996 على زوائد لحمية يقل حجمها عن 10 مم تم اكتشافها أثناء تنظير القولون ومتابعتها بتنظيرات متكررة لمدة 3 سنوات، تبين أن 25% منها لم يتغير حجمها، و35% منها تراجعت أو تقلص حجمها، و40% منها ازداد حجمها. ^{[ 54 ]}

من المعروف أن السرطانات تُظهر عدم استقرار في الجينوم أو ما يُعرف بـ"النمط الظاهري المُحفِّز للطفرات". ^{[ 55 ]} يُمثل الحمض النووي المُشفِّر للبروتين داخل النواة حوالي 1.5% من إجمالي الحمض النووي الجينومي. ^{[ 56 ]} ضمن هذا الحمض النووي المُشفِّر للبروتين (المُسمى الإكسوم )، قد يحتوي سرطان الثدي أو القولون في المتوسط ​​على ما بين 60 إلى 70 طفرة مُغيِّرة للبروتين، منها حوالي 3 أو 4 طفرات "مُحفِّزة"، والباقي طفرات "مُرافقة". ^{[ 43 ]} مع ذلك، يبلغ متوسط ​​عدد طفرات تسلسل الحمض النووي في الجينوم بأكمله (بما في ذلك المناطق غير المُشفِّرة للبروتين ) ضمن عينة نسيج سرطان الثدي حوالي 20,000 طفرة. ^{[ 57 ]} في عينة نسيج الورم الميلانيني (حيث تتميز الأورام الميلانينية بتردد أعلى لطفرات الإكسوم)، ^{[ 43 ]} يبلغ إجمالي عدد طفرات تسلسل الحمض النووي حوالي 80,000 طفرة. ^{[ 58 ]} تشير هذه الترددات العالية للطفرات في تسلسلات النيوكليوتيدات الكلية داخل الأورام السرطانية إلى أن التغير المبكر في العيب الموضعي الذي يؤدي إلى السرطان (مثل المنطقة الصفراء في الرسم التوضيحي في القسم السابق) غالبًا ما يكون ناتجًا عن قصور في إصلاح الحمض النووي. وقد وُجد ^{[ 47 ]}  أن العيوب الموضعية الكبيرة المحيطة بسرطانات القولون (التي تمتد إلى حوالي 10 سم على كل جانب من الورم) غالبًا ما تحتوي على عيوب فوق جينية في اثنين أو ثلاثة من بروتينات إصلاح الحمض النووي ( ERCC1 و ERCC4 (XPF) و/أو PMS2 ) في كامل منطقة العيب الموضعي. عندما ينخفض ​​التعبير عن جينات إصلاح الحمض النووي، يتراكم تلف الحمض النووي في الخلايا بمعدل أعلى من المعدل الطبيعي، ويؤدي هذا التلف الزائد إلى زيادة تردد الطفرات و/أو الطفرات فوق الجينية. وتزداد معدلات الطفرات بشكل كبير في الخلايا التي تعاني من خلل في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي ^{[ 28 ] [ 29 ]} أو في إصلاح إعادة التركيب المتماثل (HRR). ^{[ 30 ]} قد يؤدي قصور إصلاح الحمض النووي بحد ذاته إلى تراكم التلف، وقد ينتج عن تخليق الحمض النووي عبر الآفات، المعرض للخطأ، طفرات. إضافةً إلى ذلك، قد يؤدي الإصلاح الخاطئ لهذا التلف المتراكم إلى طفرات فوق جينية. قد توفر هذه الطفرات الجديدة، أو الطفرات الفوق جينية، ميزة تكاثرية، مما يُحدث خللاً في المجال. مع أن الطفرات/الطفرات الفوق جينية في جينات إصلاح الحمض النووي لا تُكسب الخلية ميزة انتقائية بحد ذاتها، إلا أنها قد تُحمل معها كعناصر ثانوية عندما تكتسب الخلية طفرة/طفرة فوق جينية إضافية تُكسبها ميزة تكاثرية.

توجد عدة نظريات حول التسرطن وعلاج السرطان لا تحظى بالقبول العلمي السائد، وذلك لافتقارها إلى الأساس المنطقي أو الأدلة العلمية. وقد تُستخدم هذه النظريات لتبرير علاجات بديلة مختلفة للسرطان. ويجب التمييز بينها وبين نظريات التسرطن التي تستند إلى أساس منطقي ضمن علم الأحياء السرطاني السائد، والتي يمكن من خلالها صياغة فرضيات قابلة للاختبار وفقًا للمعايير التقليدية.

مع ذلك، تستند العديد من النظريات البديلة لتكوّن السرطان إلى أدلة علمية، ويحظى بعضها باعتراف متزايد. يعتقد بعض الباحثين أن السرطان قد ينجم عن اختلال الصيغة الصبغية (تشوهات عددية وبنيوية في الكروموسومات) ^{[ 59 ]} بدلاً من الطفرات أو التغيرات فوق الجينية. كما يُنظر إلى السرطان على أنه مرض أيضي، حيث ينحرف استقلاب الأكسجين الخلوي من المسار المولّد للطاقة ( الفسفرة التأكسدية ) إلى المسار المولّد لأنواع الأكسجين التفاعلية . ^{[ 60 ]} يؤدي هذا إلى تحول الطاقة من الفسفرة التأكسدية إلى التحلل السكري الهوائي ( تأثير واربورغ )، وتراكم أنواع الأكسجين التفاعلية مما يؤدي إلى الإجهاد التأكسدي ("نظرية الإجهاد التأكسدي للسرطان"). ^{[ 60 ]} ويستند مفهوم آخر لتطور السرطان إلى التعرض لمجالات مغناطيسية وكهرومغناطيسية ضعيفة وتأثيراتها على الإجهاد التأكسدي ، وهو ما يُعرف بالتسرطن المغناطيسي. ^{[ 61 ]}

شكك عدد من الباحثين في افتراض أن السرطانات تنجم عن طفرات عشوائية متسلسلة، معتبرين ذلك تبسيطًا مفرطًا، ومقترحين بدلًا من ذلك أن السرطان ينتج عن فشل الجسم في كبح ميل فطري مبرمج للتكاثر. ^{[ 62 ]} وتشير نظرية أخرى ذات صلة إلى أن السرطان هو عودة إلى نمط وراثي قديم ، أي انتكاسة تطورية إلى شكل سابق من أشكال الحياة متعددة الخلايا . ^{[ 63 ]} إن الجينات المسؤولة عن النمو الخلوي غير المنضبط والتعاون بين الخلايا السرطانية تشبه إلى حد كبير تلك التي مكّنت أولى أشكال الحياة متعددة الخلايا من التجمع والازدهار. لا تزال هذه الجينات موجودة في جينومات الكائنات متعددة الخلايا الأكثر تعقيدًا ، كالبشر، على الرغم من أن جينات أحدث تطورت مؤخرًا تُبقيها تحت السيطرة. عندما تفشل الجينات المتحكمة الأحدث لأي سبب كان، يمكن للخلية أن تعود إلى برمجتها البدائية وتتكاثر بشكل خارج عن السيطرة. تُعد هذه النظرية بديلًا عن فكرة أن السرطانات تبدأ بخلايا شاذة تخضع للتطور داخل الجسم. بدلًا من ذلك، تمتلك هذه الخلايا عددًا ثابتًا من الجينات البدائية التي يتم تنشيطها تدريجيًا، مما يمنحها تنوعًا محدودًا. ^{[ 64 ]} تُرجع نظرية تطورية أخرى جذور السرطان إلى نشأة الخلية حقيقية النواة (ذات النواة) من خلال نقل الجينات الأفقي على نطاق واسع ، عندما قامت الخلية المضيفة بتقسيم جينومات الفيروسات المُعدية (وبالتالي إضعافها)، لكن أجزاءها اندمجت في جينوم الخلية المضيفة كآلية حماية مناعية. وهكذا ينشأ السرطان عندما تُعيد طفرة جسدية نادرة تركيب هذه الأجزاء لتكوين مُحفز وظيفي لتكاثر الخلايا. ^{[ 65 ]}

كما تخضع مجموعة من الحيوانات للتطور ، يمكن أن تخضع مجموعة غير منضبطة من الخلايا أيضاً لـ"التطور". تُسمى هذه العملية غير المرغوب فيها بالتطور الجسدي ، وهي الطريقة التي ينشأ بها السرطان ويصبح أكثر خباثة بمرور الوقت. ^{[ 66 ]}

تؤدي معظم التغيرات في استقلاب الخلايا، التي تسمح لها بالنمو بشكل غير منتظم، إلى موتها. مع ذلك، بمجرد بدء السرطان، تخضع الخلايا السرطانية لعملية انتقاء طبيعي : تتكاثر الخلايا القليلة التي تحمل تغيرات جينية جديدة تُحسّن بقاءها أو تكاثرها بسرعة أكبر، وسرعان ما تُهيمن على الورم النامي، بينما تتراجع الخلايا ذات التغيرات الجينية الأقل ملاءمة. ^{[ 67 ]} هذه هي الآلية نفسها التي تُصبح بها الأنواع الممرضة، مثل المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين (MRSA) ، مقاومة للمضادات الحيوية ، ويُصبح بها فيروس نقص المناعة البشرية (HIV) مقاومًا للأدوية ، وتُصبح بها أمراض النباتات والحشرات مقاومة للمبيدات . يُفسر هذا التطور سبب احتواء انتكاس السرطان غالبًا على خلايا اكتسبت مقاومة لأدوية السرطان أو مقاومة للعلاج الإشعاعي .

في مقال نُشر عام 2000 من قبل هاناهان وواينبرغ ، تم تلخيص الخصائص البيولوجية للخلايا السرطانية الخبيثة على النحو التالي: ^{[ 68 ]}

• اكتساب الاكتفاء الذاتي في إشارات النمو ، مما يؤدي إلى نمو غير منضبط.
• يؤدي فقدان الحساسية لإشارات مكافحة النمو إلى نمو غير منضبط.
• فقدان القدرة على موت الخلايا المبرمج ، مما يسمح بالنمو على الرغم من الأخطاء الجينية وإشارات النمو الخارجية المضادة.
• فقدان القدرة على الشيخوخة ، مما يؤدي إلى إمكانية تكاثر لا حدود لها (الخلود).
• اكتساب تكوين الأوعية الدموية المستدام ، مما يسمح للورم بالنمو بما يتجاوز حدود الانتشار السلبي للمغذيات.
• اكتساب القدرة على غزو الأنسجة المجاورة ، وهي الخاصية المميزة للسرطان الغازي.
• اكتساب القدرة على إحداث نقائل في مواقع بعيدة، وهي خاصية تظهر متأخرة لبعض الأورام الخبيثة (السرطانات أو غيرها).

إن إتمام هذه الخطوات المتعددة سيكون حدثاً نادراً جداً بدون:

• فقدان القدرة على إصلاح الأخطاء الجينية، مما يؤدي إلى زيادة معدل الطفرات (عدم استقرار الجينوم)، وبالتالي تسريع جميع التغييرات الأخرى.
• تغييرات جذرية في ميكانيكا الخلايا ، مما يتيح انتشار النقائل السرطانية. ^{[ 69 ]}

تُعدّ هذه التغيرات البيولوجية سمةً مميزةً للسرطانات ؛ وقد لا تحتاج الأورام الخبيثة الأخرى إلى حدوثها جميعًا. فعلى سبيل المثال، نظرًا لأن غزو الأنسجة وانتقال الخلايا إلى مواقع بعيدة من الخصائص الطبيعية لكريات الدم البيضاء ، فإن هذه الخطوات غير ضرورية في تطور سرطان الدم . كما أن الخطوات المختلفة لا تُمثل بالضرورة طفرات فردية. فعلى سبيل المثال، يُؤدي تعطيل جين واحد، يُشفّر بروتين p53 ، إلى عدم استقرار الجينوم، وتجنب موت الخلايا المبرمج، وزيادة تكوين الأوعية الدموية. علاوة على ذلك، لا تنقسم جميع الخلايا السرطانية ، بل تتكاثر مجموعة فرعية من الخلايا في الورم، تُسمى الخلايا الجذعية السرطانية ، أثناء توليدها للخلايا المتمايزة. ^{[ 70 ]}

في الحالة الطبيعية، عند إصابة النسيج أو إصابته بالعدوى، تُحفز الخلايا المتضررة الالتهاب عن طريق تنشيط أنماط محددة من نشاط الإنزيمات والتعبير الجيني للسيتوكينات في الخلايا المحيطة. ^{[ 71 ] [ 72 ]} تُفرز مجموعات منفصلة ("مجموعات السيتوكينات") من الجزيئات، والتي تعمل كوسائط، مُحفزةً سلسلة من التغيرات الكيميائية الحيوية اللاحقة. ^{[ 73 ]} يرتبط كل سيتوكين بمستقبلات محددة على أنواع مختلفة من الخلايا، ويستجيب كل نوع من الخلايا بدوره عن طريق تغيير نشاط مسارات نقل الإشارة داخل الخلايا، وذلك اعتمادًا على المستقبلات التي تُعبر عنها الخلية وجزيئات الإشارة الموجودة داخلها. ^{[ 74 ] [ 75 ]} تُحفز عملية إعادة البرمجة هذه، مجتمعةً، تغييرًا تدريجيًا في الأنماط الظاهرية للخلايا، مما يؤدي في النهاية إلى استعادة وظيفة النسيج واستعادة السلامة الهيكلية الأساسية. ^{[ 76 ] [ 77 ]} يمكن للأنسجة أن تلتئم، اعتمادًا على التواصل الفعال بين الخلايا الموجودة في موضع الإصابة والجهاز المناعي. ^{[ 78 ]} أحد العوامل الرئيسية في عملية الشفاء هو تنظيم التعبير الجيني للسيتوكينات، مما يُمكّن مجموعات الخلايا المتكاملة من الاستجابة للوسائط الالتهابية بطريقة تُحدث تدريجيًا تغييرات جوهرية في وظائف الأنسجة. ^{[ 79 ] [ 80 ] [ 81 ]} تحتوي الخلايا السرطانية على تغييرات دائمة (جينية) أو قابلة للعكس (فوق جينية) في جينومها، مما يُعيق جزئيًا تواصلها مع الخلايا المحيطة ومع الجهاز المناعي. ^{[ 82 ] [ 83 ]} لا تتواصل الخلايا السرطانية مع بيئتها النسيجية الدقيقة بطريقة تحمي سلامة الأنسجة؛ بل يصبح تحرك الخلايا السرطانية وبقاؤها ممكنًا في المواقع التي يمكنها فيها إضعاف وظائف الأنسجة. ^{[ 84 ] [ 85 ]} تنجو الخلايا السرطانية عن طريق "إعادة برمجة" مسارات الإشارة التي تحمي الأنسجة عادةً من الجهاز المناعي. يظهر هذا التغير في الاستجابة المناعية بوضوح في المراحل المبكرة من الأورام الخبيثة أيضاً. ^{[ 86 ] [ 87 ]}

من الأمثلة على إعادة برمجة وظائف الأنسجة في السرطان نشاط عامل النسخ NF-κB . ^{[ 88 ]} يُفعّل NF-κB التعبير عن العديد من الجينات المشاركة في الانتقال بين الالتهاب والتجدد، والتي تُشفّر السيتوكينات وعوامل الالتصاق وجزيئات أخرى قادرة على تغيير مصير الخلية. ^{[ 89 ]} تسمح إعادة برمجة الأنماط الظاهرية الخلوية هذه عادةً بتطور نسيج سليم وظيفيًا بالكامل. ^{[ 90 ]} يُنظّم نشاط NF-κB بدقة بواسطة بروتينات متعددة، تضمن مجتمعةً تحفيز مجموعات جينية محددة فقط بواسطة NF-κB في خلية معينة وفي وقت محدد. ^{[ 91 ]} يحمي هذا التنظيم الدقيق لتبادل الإشارات بين الخلايا النسيج من الالتهاب المفرط، ويضمن اكتساب أنواع الخلايا المختلفة تدريجيًا وظائف تكميلية ومواقع محددة. يؤدي فشل هذا التنظيم المتبادل بين إعادة البرمجة الجينية وتفاعلات الخلايا إلى تمكين الخلايا السرطانية من الانتشار. تستجيب الخلايا السرطانية بشكل غير طبيعي للسيتوكينات، وتنشط سلسلة من الإشارات التي يمكن أن تحميها من الجهاز المناعي. ^{[ 88 ] [ 92 ]}

تُعد الأسماك الغضروفية البحرية مثل أسماك القرش والشفنين وغيرها أقل تأثراً بالسرطان من أسماك المياه العذبة، ولذلك فقد حفزت البحوث الطبية لفهم عملية التسرطن بشكل أفضل. ^{[ 93 ]}

تحفز الجينات الورمية نمو الخلايا بطرق متنوعة. يستطيع العديد منها إنتاج هرمونات ، وهي بمثابة "رسول كيميائي" بين الخلايا يحفز الانقسام الخلوي ، ويعتمد تأثيرها على نقل الإشارة في الأنسجة أو الخلايا المستقبلة. بعبارة أخرى، عند تحفيز مستقبل هرموني على خلية مستقبلة، تنتقل الإشارة من سطح الخلية إلى نواتها لإحداث تغيير في تنظيم نسخ الجينات على المستوى النووي. بعض الجينات الورمية جزء من نظام نقل الإشارة نفسه، أو من مستقبلات الإشارة في الخلايا والأنسجة، وبالتالي تتحكم في حساسية الخلايا لهذه الهرمونات. غالبًا ما تنتج الجينات الورمية عوامل محفزة للانقسام الخلوي ، أو تشارك في نسخ الحمض النووي في تخليق البروتين ، مما ينتج البروتينات والإنزيمات المسؤولة عن إنتاج المواد الكيميائية الحيوية التي تستخدمها الخلايا وتتفاعل معها.

يمكن أن تؤدي الطفرات في الجينات الأولية المسرطنة، وهي النظائر الخاملة عادةً للجينات المسرطنة ، إلى تغيير تعبيرها ووظيفتها، مما يزيد من كمية أو نشاط البروتين الناتج. عند حدوث ذلك، تتحول الجينات الأولية المسرطنة إلى جينات مسرطنة ، ويؤدي هذا التحول إلى اختلال التوازن الطبيعي لتنظيم دورة الخلية ، مما يُتيح نموًا غير مُنضبط. لا يُمكن تقليل احتمالية الإصابة بالسرطان عن طريق إزالة الجينات الأولية المسرطنة من الجينوم ، حتى لو كان ذلك ممكنًا، لأنها ضرورية لنمو الكائن الحي وإصلاحه والحفاظ على توازنه . فقط عندما تُصاب هذه الجينات بالطفرات، تصبح إشارات النمو مُفرطة.

يُعد جين ras أحد أوائل الجينات الورمية التي تم تحديدها في أبحاث السرطان . وتُعتبر الطفرات في عائلة جينات Ras الأولية (التي تضم H-Ras وN-Ras وK-Ras) شائعة جدًا، إذ وُجدت في 20% إلى 30% من جميع الأورام البشرية. ^{[ 96 ]} تم التعرف على جين Ras لأول مرة في جينوم فيروس ساركوما هارفي، وقد فوجئ الباحثون ليس فقط بوجود هذا الجين في الجينوم البشري، بل أيضًا بقدرته على تحفيز السرطان في مزارع خطوط الخلايا عند ربطه بعنصر تحكم محفز. ^{[ 97 ]} وقد اقتُرحت آليات جديدة مؤخرًا تُشير إلى أن تحول الخلايا أثناء التسرطن يتحدد بالعتبة الإجمالية لشبكات الجينات الورمية (مثل إشارات Ras) وليس بحالة الجين الورمي الفردي. ^{[ 98 ]}

تحفز الجينات الأولية المسرطنة نمو الخلايا بطرق متنوعة. يستطيع العديد منها إنتاج هرمونات ، وهي "رسائل كيميائية" بين الخلايا تحفز الانقسام الخلوي، ويعتمد تأثيرها على نقل الإشارة في الأنسجة أو الخلايا المستقبلة. بعضها مسؤول عن نظام نقل الإشارة ومستقبلاتها في الخلايا والأنسجة نفسها، وبالتالي يتحكم في حساسية الخلايا لهذه الهرمونات. غالبًا ما تنتج هذه الجينات عوامل محفزة للانقسام الخلوي ، أو تشارك في نسخ الحمض النووي في تخليق البروتين ، مما يؤدي إلى تكوين البروتينات والإنزيمات المسؤولة عن إنتاج المواد الكيميائية الحيوية التي تستخدمها الخلايا وتتفاعل معها.

يمكن أن تُغير الطفرات في الجينات الأولية المسرطنة من تعبيرها ووظيفتها، مما يزيد من كمية أو نشاط البروتين الناتج. وعند حدوث ذلك، تتحول هذه الجينات إلى جينات مسرطنة ، وبالتالي تزداد احتمالية انقسام الخلايا بشكل مفرط وغير منضبط. لا يمكن تقليل احتمالية الإصابة بالسرطان عن طريق إزالة الجينات الأولية المسرطنة من الجينوم ، لأنها ضرورية لنمو الجسم وإصلاحه والحفاظ على توازنه . فقط عندما تُصاب هذه الجينات بالطفرات، تصبح إشارات النمو مفرطة. قد يزيد الجين الذي يؤدي دورًا في تعزيز النمو من احتمالية تسرطن الخلية، بشرط تنشيط جميع الآليات الخلوية اللازمة التي تسمح بالنمو. ^{[ 99 ]} يشمل هذا الشرط أيضًا تعطيل جينات كابتة للأورام محددة (انظر أدناه). إذا لم يتحقق هذا الشرط، فقد تتوقف الخلية عن النمو وتموت. وهذا ما يجعل تحديد مرحلة ونوع الخلية السرطانية التي تنمو تحت سيطرة جين مسرطن معين أمرًا بالغ الأهمية لتطوير استراتيجيات العلاج.

تُشفّر جينات كبح الأورام إشارات وبروتينات مضادة للتكاثر، تعمل على كبح الانقسام الخلوي ونمو الخلايا. عمومًا، تُعدّ جينات كبح الأورام عوامل نسخ تُفعّل بفعل الإجهاد الخلوي أو تلف الحمض النووي. غالبًا ما يُؤدي تلف الحمض النووي إلى ظهور مادة وراثية حرة، بالإضافة إلى علامات أخرى، ويُحفّز إنزيمات ومسارات تُؤدي إلى تنشيط جينات كبح الأورام . تتمثل وظيفة هذه الجينات في إيقاف تقدم دورة الخلية لإجراء إصلاح الحمض النووي، ومنع انتقال الطفرات إلى الخلايا الوليدة. يُعدّ بروتين p53 ، أحد أهم جينات كبح الأورام التي دُرست، عامل نسخ يُفعّل بفعل العديد من عوامل الإجهاد الخلوي، بما في ذلك نقص الأكسجين وتلف الأشعة فوق البنفسجية .

على الرغم من أن ما يقرب من نصف أنواع السرطان قد تتضمن تغيرات في جين p53، إلا أن وظيفته كمثبط للأورام لا تزال غير مفهومة بشكل كامل. من الواضح أن لـ p53 وظيفتين: الأولى دور نووي كعامل نسخ، والثانية دور سيتوبلازمي في تنظيم دورة الخلية، وانقسامها، وموتها المبرمج.

تُعرف ظاهرة واربورغ بأنها الاستخدام التفضيلي لعملية تحلل الجلوكوز كمصدر للطاقة لدعم نمو السرطان. وقد ثبت أن البروتين p53 ينظم التحول من مسار التنفس الخلوي إلى مسار تحلل الجلوكوز. ^{[ 100 ]}

مع ذلك، قد تؤدي الطفرة إلى تلف جين كابت الورم نفسه، أو مسار الإشارة الذي يُفعّله، مما يُعطّله. والنتيجة الحتمية لذلك هي إعاقة أو تثبيط إصلاح الحمض النووي: يتراكم تلف الحمض النووي دون إصلاح، مما يؤدي حتماً إلى الإصابة بالسرطان.

تنتقل طفرات جينات كبح الأورام التي تحدث في الخلايا الجرثومية إلى الأبناء ، مما يزيد من احتمالية تشخيص السرطان في الأجيال اللاحقة. ويُلاحظ ارتفاع معدل الإصابة بالأورام المتعددة وانخفاض فترة كمونها لدى أفراد هذه العائلات. وتتشابه أنواع الأورام مع كل نوع من طفرات جينات كبح الأورام، حيث تُسبب بعض الطفرات أنواعًا معينة من السرطان، بينما تُسبب طفرات أخرى أنواعًا أخرى. وتتمثل طريقة وراثة جينات كبح الأورام الطافرة في أن يرث الفرد المصاب نسخة معيبة من أحد الوالدين، ونسخة سليمة من الآخر. فعلى سبيل المثال، قد يُصاب الأفراد الذين يرثون أليلًا واحدًا طافرًا من جين p53 (وبالتالي يكونون غير متماثلين الزيجوت للطفرة p53 ) بسرطان الجلد وسرطان البنكرياس ، وهو ما يُعرف بمتلازمة لي-فراوميني . وتشمل متلازمات جينات كبح الأورام الوراثية الأخرى طفرات جين Rb ، المرتبطة بورم الشبكية ، وطفرات جين APC ، المرتبطة بسرطان القولون الغدي . يرتبط سرطان القولون الغدي بوجود آلاف الأورام الحميدة في القولون لدى الشباب، مما يؤدي إلى الإصابة بسرطان القولون في سن مبكرة نسبيًا. وأخيرًا، تؤدي الطفرات الوراثية في جيني BRCA1 و BRCA2 إلى ظهور سرطان الثدي في سن مبكرة .

طُرحت فرضية أن تطور السرطان يعتمد في عام 1971 على حدثين طفريين على الأقل. وفيما عُرف بفرضية كنودسون للضربتين ، فإن الطفرة الموروثة في خط الخلايا الجنسية في جين كابت للورم لا تُسبب السرطان إلا إذا حدثت طفرة أخرى لاحقًا في حياة الكائن الحي، مما يُعطل الأليل الآخر من ذلك الجين الكابت للورم . ^{[ 101 ]}

عادةً ما تكون الجينات الورمية سائدة ، لاحتوائها على طفرات اكتساب الوظيفة ، بينما تكون الجينات الكابتة للأورام المتحولة متنحية ، لاحتوائها على طفرات فقدان الوظيفة . تحتوي كل خلية على نسختين من الجين نفسه، واحدة من كل والد، وفي معظم الحالات، تكفي طفرات اكتساب الوظيفة في نسخة واحدة فقط من جين أولي ورمي معين لتحويله إلى جين ورمي حقيقي. من ناحية أخرى، يجب أن تحدث طفرات فقدان الوظيفة في كلتا نسختي جين كابت الورم لجعله غير وظيفي تمامًا. مع ذلك، توجد حالات يمكن فيها لنسخة واحدة متحولة من جين كابت الورم أن تجعل النسخة الأخرى، وهي النسخة الطبيعية، غير وظيفية. تُسمى هذه الظاهرة بالتأثير السلبي السائد ، وتُلاحظ في العديد من طفرات جين p53.

لقد طُعن مؤخرًا في نموذج كنودسون ذي الضربتين من قِبل العديد من الباحثين. إذ يكفي تعطيل أحد أليلي بعض جينات كبح الأورام لإحداث الأورام. تُعرف هذه الظاهرة باسم قصور الأليل الواحد ، وقد تم إثباتها من خلال عدد من المناهج التجريبية. عادةً ما تظهر الأورام الناتجة عن قصور الأليل الواحد في سن متأخرة مقارنةً بتلك الناتجة عن عملية الضربتين. ^{[ 102 ]}

بشكل عام، تتطلب الإصابة بالسرطان حدوث طفرات في كلا النوعين من الجينات. فعلى سبيل المثال، تُكبح الطفرة المقتصرة على جين ورمي واحد بواسطة آليات التحكم الطبيعية في الانقسام الخلوي وجينات كبح الورم، كما افترضت فرضية كنودسون . ^{[ 8 ]} كما أن الطفرة في جين واحد فقط من جينات كبح الورم لا تُسبب السرطان، وذلك لوجود العديد من الجينات " الاحتياطية " التي تُكرر وظائفه. ولا يحدث السرطان إلا عندما يتحول عدد كافٍ من الجينات الأولية المسرطنة إلى جينات ورمية، ويتعطل أو يتلف عدد كافٍ من جينات كبح الورم، فتطغى إشارات نمو الخلايا على إشارات تنظيمه، مما يؤدي إلى خروج نمو الخلايا عن السيطرة بسرعة. ^{[ 10 ]} وغالبًا، نظرًا لأن هذه الجينات تُنظم العمليات التي تمنع معظم الضرر الذي يلحق بالجينات نفسها، يزداد معدل الطفرات مع التقدم في العمر، لأن تلف الحمض النووي يُشكل حلقة تغذية راجعة .

قد تؤدي طفرات جينات كبح الأورام، التي تنتقل إلى الجيل التالي ليس فقط من الخلايا، بل إلى نسلها أيضاً ، إلى زيادة احتمالية وراثة السرطانات. ويُلاحظ ارتفاع معدل الإصابة بالأورام المتعددة وانخفاض فترة كمونها لدى أفراد هذه العائلات. وتتمثل آلية وراثة جينات كبح الأورام الطافرة في أن يرث الفرد المصاب نسخة معيبة من أحد الوالدين، ونسخة سليمة من الآخر. ونظراً لأن طفرات جينات كبح الأورام تعمل بطريقة متنحية (مع وجود استثناءات)، فإن فقدان النسخة السليمة يُسبب النمط الظاهري للسرطان. فعلى سبيل المثال، غالباً ما يُصاب الأفراد غير المتماثلين لطفرات جين p53 بمتلازمة لي-فراوميني ، بينما يُصاب الأفراد غير المتماثلين لطفرات جين Rb بورم الشبكية . وبالمثل، ترتبط الطفرات في جين الورم الحميد القولوني بسرطان القولون الغدي ، مع وجود آلاف الأورام الحميدة في القولون في سن مبكرة، في حين أن الطفرات في BRCA1 و BRCA2 تؤدي إلى ظهور سرطان الثدي في سن مبكرة .

طُرحت فكرة جديدة عام 2011، وهي نسخة متطرفة من الطفرات المتعددة، يُطلق عليها مؤيدوها اسم "تفتت الكروموسومات ". تؤثر هذه الفكرة، التي لا تتجاوز نسبتها 2-3% من حالات السرطان، وإن كانت تصل إلى 25% من سرطانات العظام، على تحطّم كارثي للكروموسوم إلى عشرات أو مئات القطع، ثم إعادة تجميعه بشكل خاطئ. يُرجّح أن يحدث هذا التحطّم عندما تنضغط الكروموسومات أثناء انقسام الخلية الطبيعي ، لكنّ سبب هذا التحطّم غير معروف. وبناءً على هذا النموذج، ينشأ السرطان نتيجة حدث واحد معزول، وليس نتيجة تراكم بطيء لطفرات متعددة. ^{[ 103 ]}

العديد من المواد المسببة للطفرات هي أيضاً مواد مسرطنة ، لكن بعض المواد المسرطنة ليست مواد مسببة للطفرات. من أمثلة المواد المسرطنة غير المسببة للطفرات الكحول والإستروجين . يُعتقد أن هذه المواد تُحفز نمو السرطانات من خلال تأثيرها المُنشط على معدل انقسام الخلايا . يؤدي تسارع معدل الانقسام الخلوي إلى تقليل فرص إنزيمات الإصلاح في إصلاح الحمض النووي التالف أثناء تضاعفه ، مما يزيد من احتمالية حدوث خطأ جيني. قد يؤدي الخطأ الذي يحدث أثناء الانقسام الخلوي إلى حصول الخلايا الوليدة على عدد خاطئ من الكروموسومات ، مما يؤدي إلى اختلال الصيغة الصبغية ، وقد يُفضي إلى الإصابة بالسرطان.

علم التخلق هو دراسة تنظيم التعبير الجيني من خلال تغييرات كيميائية غير طفرية في بنية الحمض النووي. وتقوم نظرية التخلق في نشأة السرطان على أن التغييرات غير الطفرية في الحمض النووي قد تؤدي إلى تغييرات في التعبير الجيني. فعلى سبيل المثال، تكون الجينات الورمية خاملة في الحالة الطبيعية، وذلك بسبب مثيلة الحمض النووي . ويمكن أن يؤدي فقدان هذه المثيلة إلى تحفيز التعبير غير الطبيعي للجينات الورمية ، مما يؤدي إلى نشأة السرطان. وتشمل الآليات المعروفة للتغيير التخلقي مثيلة الحمض النووي ، ومثيلة أو أستلة بروتينات الهيستون المرتبطة بالحمض النووي الصبغي في مواقع محددة. ويمكن لفئات من الأدوية، تُعرف بمثبطات إنزيمات نزع أستيل الهيستون ومثبطات إنزيمات نقل مثيل الحمض النووي ، إعادة تنظيم الإشارات التخلقية في الخلية السرطانية .

تشمل الطفرات فوق الجينية مثيلة أو إزالة مثيلة جزر CpG في مناطق المحفزات الجينية، مما يؤدي إلى كبت أو تنشيط التعبير الجيني، على التوالي. ^{[ 125 ] [ 126 ] [ 127 ]} كما يمكن أن تحدث هذه الطفرات عن طريق أستلة أو مثيلة أو فسفرة أو غيرها من التغيرات في الهستونات، مما يُنشئ شفرة هستونية تكبت أو تنشط التعبير الجيني، ويمكن أن تكون هذه الطفرات فوق الجينية في الهستونات عوامل فوق جينية مهمة في السرطان. ^{[ 128 ] [ 129 ]} بالإضافة إلى ذلك، يمكن أن تحدث الطفرات فوق الجينية المسرطنة من خلال تغيرات في بنية الكروموسومات ناتجة عن بروتينات مثل HMGA2 . ^{[ 130 ]} ومن مصادر الطفرات فوق الجينية الأخرى زيادة أو نقصان التعبير عن الحمض النووي الريبوزي الميكروي (miRNAs). على سبيل المثال، يمكن أن يؤدي التعبير الزائد عن miR-137 إلى انخفاض تنظيم التعبير عن 491 جينًا، ويتم إسكات miR-137 بشكل فوق جيني في 32٪ من سرطانات القولون والمستقيم> ^{[ 15 ].}

يُقدّم دمج مفاهيم علم الأحياء النمائي في علم الأورام منظورًا جديدًا لدراسة التسرطن . تقترح فرضية الخلايا الجذعية السرطانية أن أنواع الخلايا المختلفة في الورم غير المتجانس تنشأ من خلية واحدة تُسمى الخلية الجذعية السرطانية. قد تنشأ هذه الخلايا من تحوّل الخلايا الجذعية البالغة أو الخلايا المتمايزة داخل الجسم. وتستمر هذه الخلايا كمكوّن فرعي من الورم، محتفظةً بخصائص الخلايا الجذعية الأساسية. فهي تُنتج أنواعًا مختلفة من الخلايا، ولديها القدرة على التجديد الذاتي والتحكم في التوازن الداخلي . ^{[ 131 ]} علاوة على ذلك، يُعزى انتكاس السرطان وظهور النقائل أيضًا إلى هذه الخلايا. لا تتعارض فرضية الخلايا الجذعية السرطانية مع المفاهيم السابقة للتسرطن، بل هي آلية مُقترحة تُساهم في عدم تجانس الورم .

بينما تُغير التغيرات الجينية والوراثية اللاجينية في جينات كابتة الأورام وجينات الأورام سلوك الخلايا، فإن هذه التغيرات تؤدي في النهاية إلى السرطان من خلال تأثيرها على مجموعة الخلايا السرطانية وبيئتها الدقيقة. ^{[ 66 ]} تتنافس الخلايا الطافرة في الأورام على المساحة والموارد. وبالتالي، فإن أي خلية مستنسخة تحمل طفرة في جين كابت للورم أو جين ورمي لن تتكاثر في الورم إلا إذا منحت هذه الطفرة الخلية المستنسخة ميزة تنافسية على الخلايا المستنسخة الأخرى والخلايا الطبيعية في بيئتها الدقيقة. ^{[ 132 ]} ومن ثم، فإن عملية التسرطن هي في جوهرها عملية تطور داروين ، تُعرف بالتطور الجسدي أو التطور النسيلي . ^{[ 67 ]} علاوة على ذلك، وفي ضوء آليات التسرطن الداروينية، فقد طُرحت نظرية مفادها أنه يمكن تصنيف أشكال السرطان المختلفة إلى سرطانات البلوغ وسرطانات الشيخوخة. تُجرى حاليًا أبحاث أنثروبولوجية حول السرطان باعتباره عملية تطورية طبيعية، حيث يقوم الانتقاء الطبيعي بتدمير الأنماط الظاهرية الأقل ملاءمةً للبيئة، بينما يدعم الأنماط الأخرى. ووفقًا لهذه النظرية، ينقسم السرطان إلى نوعين: النوع الأول، الذي يظهر من الولادة وحتى نهاية البلوغ (حوالي سن العشرين)، يميل بطبيعته إلى ديناميكيات جماعية داعمة، والنوع الثاني، الذي يظهر من منتصف العمر وحتى الوفاة (حوالي سن الأربعين فما فوق)، يميل بطبيعته إلى الابتعاد عن ديناميكيات جماعية مكتظة.