علم التخلق السرطاني

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 5 صور
الموسوعة الحرة
أنماط علم التخلق في الخلايا الطبيعية والخلايا السرطانية
التغيرات اللاجينية في تطور الأورام

علم التخلق السرطاني هو دراسة التعديلات فوق الجينية التي تطرأ على الحمض النووي للخلايا السرطانية ، والتي لا تتضمن تغييرًا في تسلسل النيوكليوتيدات، بل تغييرًا في طريقة التعبير عن الشفرة الوراثية. تُعدّ الآليات فوق الجينية ضرورية للحفاظ على التسلسلات الطبيعية للتعبير الجيني الخاص بالأنسجة، وهي بالغة الأهمية للنمو الطبيعي. [ 1 ] وقد تكون هذه الآليات بنفس أهمية الطفرات الجينية ، إن لم تكن أكثر أهمية، في تحوّل الخلية إلى خلية سرطانية. يمكن أن يؤدي اضطراب العمليات فوق الجينية في السرطانات إلى فقدان التعبير عن الجينات ، وهو ما يحدث بمعدل يزيد حوالي 10 أضعاف عن طريق إسكات النسخ (الناجم عن فرط مثيلة مُحفِّزات CpG فوق الجينية ) مقارنةً بالطفرات. وكما يشير فوغلشتاين وآخرون، يوجد في سرطان القولون والمستقيم عادةً ما بين 3 إلى 6 طفرات مُحفِّزة، وما بين 33 إلى 66 طفرة مُصاحبة. [ ٢ ] مع ذلك، في أورام القولون، مقارنةً بالغشاء المخاطي القولوني المجاور ذي المظهر الطبيعي، يوجد ما يقارب ٦٠٠ إلى ٨٠٠ جزيرة CpG شديدة المثيلة في محفزات الجينات في الأورام، بينما لا تكون هذه الجزر مثيلة في الغشاء المخاطي المجاور. [ ٣ ] [ ٤ ] [ ٥ ] يُبشّر التلاعب بالتغيرات فوق الجينية بآفاق واعدة للوقاية من السرطان والكشف عنه وعلاجه. [ ٦ ] [ ٧ ] في أنواع مختلفة من السرطان، يمكن تعطيل مجموعة متنوعة من الآليات فوق الجينية، مثل إسكات جينات كابتة الأورام وتنشيط الجينات الورمية من خلال أنماط مثيلة جزر CpG المتغيرة ، وتعديلات الهيستون ، واختلال تنظيم البروتينات الرابطة للحمض النووي . هناك العديد من الأدوية ذات التأثير فوق الجيني، والتي تُستخدم حاليًا في عدد من هذه الأمراض .

الآليات

مثيلة الحمض النووي

جزء من جزيء الحمض النووي (DNA) مُمَثْيَل عند اثنين من السيتوزينات

في الخلايا الجسدية، تنتقل أنماط مثيلة الحمض النووي (DNA) عمومًا إلى الخلايا الوليدة بدقة عالية. [ 8 ] عادةً، تحدث هذه المثيلة فقط عند السيتوزينات الواقعة في الطرف 5' للغوانوزين في ثنائيات نيوكليوتيدات CpG في حقيقيات النوى العليا. [ 9 ] مع ذلك، تختلف مثيلة الحمض النووي اللاجينية بين الخلايا الطبيعية والخلايا السرطانية لدى البشر. غالبًا ما ينعكس نمط مثيلة CpG "الطبيعي" في الخلايا التي تتحول إلى خلايا سرطانية. [ 10 ] في الخلايا الطبيعية، تكون جزر CpG التي تسبق محفزات الجينات غير مثيلة عمومًا، وتميل إلى أن تكون نشطة نسخياً، بينما تميل ثنائيات نيوكليوتيدات CpG الأخرى في جميع أنحاء الجينوم إلى أن تكون مثيلة. مع ذلك، في الخلايا السرطانية، غالبًا ما تكون جزر CpG التي تسبق محفزات جينات كابتة الأورام مفرطة المثيلة، بينما غالبًا ما تنخفض مثيلة CpG في مناطق محفزات الجينات الورمية وتسلسلات التكرار الطفيلية. [ 11 ]

قد يؤدي فرط مثيلة مناطق محفزات جينات كابتة الأورام إلى إسكات هذه الجينات. يسمح هذا النوع من الطفرات فوق الجينية للخلايا بالنمو والتكاثر بشكل غير منضبط، مما يؤدي إلى تكوّن الأورام. [ 10 ] تتسبب إضافة مجموعات الميثيل إلى السيتوزينات في التفاف الحمض النووي بإحكام حول بروتينات الهيستون، مما ينتج عنه حمض نووي غير قادر على الخضوع لعملية النسخ (حمض نووي مُسكت نسخياً). تشمل الجينات التي يُلاحظ عادةً إسكات نسخها بسبب فرط مثيلة المحفزات ما يلي: مثبط كينازات السيكلين المعتمدة p16 ، وهو مثبط لدورة الخلية؛ MGMT ، وهو جين لإصلاح الحمض النووي ؛ APC ، وهو منظم لدورة الخلية؛ MLH1 ، وهو جين لإصلاح الحمض النووي؛ و BRCA1 ، وهو جين آخر لإصلاح الحمض النووي. [ 10 ] [ 12 ] في الواقع، يمكن أن تُصبح الخلايا السرطانية مُدمنة على إسكات النسخ، بسبب فرط مثيلة المحفزات، لبعض جينات كابتة الأورام الرئيسية، وهي عملية تُعرف بالإدمان فوق الجيني. [ 13 ]

يؤدي نقص مثيلة ثنائيات نيوكليوتيدات CpG في أجزاء أخرى من الجينوم إلى عدم استقرار الكروموسومات نتيجة لآليات مثل فقدان البصمة الجينية وإعادة تنشيط العناصر القابلة للنقل . [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] يزيد فقدان البصمة الجينية لجين عامل النمو الشبيه بالأنسولين 2 (IGF2) من خطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم ، ويرتبط بمتلازمة بيكويث-ويدمان التي تزيد بشكل ملحوظ من خطر الإصابة بالسرطان لدى حديثي الولادة. [ 18 ] في الخلايا السليمة، توجد ثنائيات نيوكليوتيدات CpG بكثافة أقل ضمن المناطق بين الجينات المشفرة وغير المشفرة . ويتم تثبيط التعبير عن بعض التسلسلات المتكررة وإعادة التركيب الميوزي في السنتروميرات من خلال المثيلة. [ 19 ]

يحتوي الجينوم الكامل للخلية السرطانية على كمية أقل بكثير من ميثيل سيتوزين مقارنةً بجينوم الخلية السليمة. في الواقع، يقل مستوى الميثيل في جينومات الخلايا السرطانية بنسبة تتراوح بين 20 و50% في ثنائيات نيوكليوتيدات CpG الفردية عبر الجينوم. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] عادةً ما تكون جزر CpG الموجودة في مناطق المحفز محمية من مثيلة الحمض النووي. في الخلايا السرطانية، تكون جزر CpG منخفضة الميثيل. [ 20 ] المناطق المحيطة بجزر CpG، والتي تُسمى شواطئ جزر CpG، هي المكان الذي تحدث فيه معظم مثيلة الحمض النووي في سياق ثنائي نيوكليوتيد CpG. تُظهر الخلايا السرطانية مثيلة تفاضلية في شواطئ جزر CpG. في الخلايا السرطانية، ينتقل فرط الميثيل في شواطئ جزر CpG إلى داخل جزر CpG، أو ينتقل نقص الميثيل في جزر CpG إلى داخلها، مما يؤدي إلى إزالة الحدود اللاجينية الحادة بين هذه العناصر الجينية. [ 21 ] في الخلايا السرطانية، قد يؤدي "نقص مثيلة الحمض النووي الشامل" الناتج عن خلل في إنزيمات مثيلة الحمض النووي (DNMTs) إلى تعزيز إعادة التركيب الانقسامي وإعادة ترتيب الكروموسومات ، مما ينتج عنه في النهاية اختلال الصيغة الصبغية عندما تفشل الكروموسومات في الانفصال بشكل صحيح أثناء الانقسام المتساوي . [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]

يُعدّ مثيلة جزر CpG أمرًا بالغ الأهمية في تنظيم التعبير الجيني، إلا أن مثيلة السيتوزين قد تؤدي مباشرةً إلى طفرات جينية مُزعزعة للاستقرار وحالة خلوية ما قبل سرطانية. تُسهّل السيتوزينات المُثيلة عملية تحلل مجموعة الأمين والتحول التلقائي إلى ثايمين . كما يُمكن أن تُسبب استقطابًا غير طبيعي لبروتينات الكروماتين . تُغيّر مثيلة السيتوزين كمية امتصاص قاعدة النيوكليوتيد للأشعة فوق البنفسجية، مما يُؤدي إلى تكوين ثنائيات البيريميدين . عندما تُؤدي الطفرة إلى فقدان التغاير الزيجوتي في مواقع جينات كابتة للأورام، قد تُصبح هذه الجينات غير نشطة. كما يُمكن أن تُؤدي طفرات زوج القاعدة المفردة أثناء التضاعف إلى آثار ضارة. [ 12 ]

تعديل الهيستون

يتميز الحمض النووي في حقيقيات النوى ببنية معقدة. يلتف عادةً حول بروتينات خاصة تُسمى الهستونات لتكوين بنية تُعرف بالنيوكليوسوم . يتكون النيوكليوسوم من مجموعتين من أربعة هستونات: H2A و H2B و H3 و H4 . بالإضافة إلى ذلك، يُساهم الهستون H1 في تغليف الحمض النووي خارج النيوكليوسوم. تستطيع بعض الإنزيمات المُعدِّلة للهستونات إضافة أو إزالة مجموعات وظيفية من الهستونات، وتؤثر هذه التعديلات على مستوى نسخ الجينات المُلتفة حول تلك الهستونات وعلى مستوى تضاعف الحمض النووي. تميل أنماط تعديل الهستونات في الخلايا السليمة والخلايا السرطانية إلى الاختلاف.

بالمقارنة مع الخلايا السليمة، تُظهر الخلايا السرطانية انخفاضًا في أشكال الهيستون H4 أحادية الأسيتيل وثلاثية الميثيل (انخفاض H4ac وH4me3). [ 22 ] بالإضافة إلى ذلك، أظهرت نماذج الفئران أن انخفاض مثيلة الهيستون H4R3 غير المتماثلة (H4R3me2a) في مُحفِّز p19ARF يرتبط بحالات متقدمة من تكوّن الأورام وانتشارها . [ 23 ] في نماذج الفئران، يزداد فقدان أستلة الهيستون H4 وثلاثية الميثيل مع استمرار نمو الورم. [ 22 ] ويفقد الهيستون H4 أستلة الليسين 16 ( H4K16ac )، وهي علامة على الشيخوخة في التيلوميرات ، بشكل خاص. يأمل بعض العلماء في إمكانية مكافحة هذا الفقدان المحدد لأستلة الهيستون باستخدام مثبط إنزيم نازع أستيل الهيستون (HDAC) الخاص بـ SIRT1 ، وهو إنزيم HDAC خاص بـ H4K16. [ 10 ] [ 24 ]

تشمل علامات الهيستون الأخرى المرتبطة بتكوّن الأورام زيادة إزالة الأسيتيل (انخفاض الأسيتيل) للهيستونات H3 وH4، وانخفاض مثيلة الهيستون H3 عند الليسين 4 ( H3K4me3 )، وزيادة مثيلة الهيستون H3 عند الليسين 9 ( H3K9me1 )، ومثيلة الهيستون H3 عند الليسين 27 ( H3K27me3 ). يمكن لهذه التعديلات على الهيستون أن تُسكت جينات كابتة الأورام على الرغم من انخفاض مثيلة جزيرة CpG الخاصة بالجين (وهي عملية تُنشّط الجينات عادةً). [ 25 ] [ 26 ]

ركزت بعض الأبحاث على تثبيط عمل بروتين BRD4 على الهيستونات المؤستلة، والذي ثبت أنه يزيد من التعبير عن بروتين Myc ، المتورط في العديد من أنواع السرطان. وتجدر الإشارة إلى أن عملية تطوير الدواء الذي يرتبط ببروتين BRD4 تتميز بالنهج التعاوني والمنفتح الذي يتبعه الفريق. [ 27 ]

ينظم جين كابت الورم p53 إصلاح الحمض النووي ، ويمكنه تحفيز موت الخلايا المبرمج في الخلايا المختلة وظيفيًا. وقد أوضح كل من إي سوتو-رييس وإف ريسيلاس-تارغا أهمية بروتين CTCF في تنظيم التعبير عن p53. [ 28 ] يُعد CTCF، أو عامل ربط CCCTC، بروتينًا يحتوي على أصابع الزنك ، ويعمل على عزل مُحفِّز p53 من تراكم علامات الهيستون الكابتة. في بعض أنواع الخلايا السرطانية، لا يرتبط بروتين CTCF بشكل طبيعي، مما يؤدي إلى تراكم علامات الهيستون الكابتة على مُحفِّز p53، وبالتالي انخفاض التعبير عن p53. [ 28 ]

قد تحدث طفرات في الآلية فوق الجينية نفسها، مما قد يكون مسؤولاً عن تغيرات النمط فوق الجيني للخلايا السرطانية. تُعدّ متغيرات الهيستون من عائلة H2A محفوظةً بدرجة عالية في الثدييات، وتلعب أدوارًا حاسمة في تنظيم العديد من العمليات النووية عن طريق تغيير بنية الكروماتين . أحد متغيرات H2A الرئيسية، H2A.X، يُشير إلى تلف الحمض النووي، مما يُسهّل استقطاب بروتينات إصلاح الحمض النووي لاستعادة سلامة الجينوم. يلعب متغير آخر، H2A.Z، دورًا مهمًا في كلٍ من تنشيط الجينات وتثبيطها. يُكتشف مستوى عالٍ من تعبير H2A.Z في العديد من أنواع السرطان، ويرتبط ارتباطًا وثيقًا بتكاثر الخلايا وعدم استقرار الجينوم. [ 11 ] يُعدّ متغير الهيستون macroH2A1 مهمًا في إمراضية العديد من أنواع السرطان، على سبيل المثال في سرطان الخلايا الكبدية . [ 29 ] تشمل الآليات الأخرى انخفاض H4K16ac الذي قد ينتج إما عن انخفاض في نشاط إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون (HATs) أو زيادة في إزالة الأسيتيل بواسطة SIRT1. [ 10 ] وبالمثل، ارتبطت طفرة إزاحة الإطار المعطلة في HDAC2 ، وهو إنزيم هيستون دي أسيتيلاز يعمل على العديد من بقايا الليسين في ذيل الهيستون ، بأنواع السرطان التي تُظهر أنماطًا متغيرة من أسيتيل الهيستون. [ 30 ] تشير هذه النتائج إلى آلية واعدة لتغيير الملامح فوق الجينية من خلال التثبيط أو التحفيز الإنزيمي. يُعد علم السمية فوق الجينية مجالًا جديدًا ناشئًا يُعنى برصد التغيرات فوق الجينية السمية الناتجة عن التعرض لمركبات مختلفة (أدوية، غذاء، وبيئة). في هذا المجال، يتزايد الاهتمام برسم خرائط التغيرات في تعديلات الهيستون وعواقبها المحتملة. [ 31 ]

يمكن أن يؤدي تلف الحمض النووي ، الناجم عن الأشعة فوق البنفسجية والإشعاع المؤين والسموم البيئية والمواد الكيميائية الأيضية، إلى عدم استقرار الجينوم والسرطان. وتتوسط تعديلات الهيستون جزئيًا استجابة تلف الحمض النووي لكسور الحمض النووي المزدوجة (DSB). عند حدوث كسر في الحمض النووي المزدوج، يقوم مركب البروتين MRE11 - RAD50 - NBS1 (MRN) بتجنيد كيناز ATM (المتحول في رنح توسع الشعيرات ) الذي يقوم بدوره بفسفرة السيرين 129 من الهيستون 2A. يرتبط MDC1، وهو وسيط نقطة تفتيش تلف الحمض النووي 1، بالببتيد المفسفر، وقد تنتشر فسفرة H2AX من خلال حلقة تغذية راجعة إيجابية لتجنيد MRN-ATM والفسفرة. يقوم TIP60 بأستلة γH2AX ، الذي يخضع بعد ذلك لعملية إضافة متعددة لليوبيكويتين . يرتبط بروتين RAP80 ، وهو وحدة فرعية من مركب بروتين إصلاح الحمض النووي المرتبط بقابلية الإصابة بسرطان الثدي من النوع الأول ( BRCA1 -A)، باليوبيكويتين المرتبط بالهيستونات. ويؤدي نشاط BRCA1-A إلى إيقاف دورة الخلية عند نقطة التفتيش G2/M ، مما يتيح الوقت لإصلاح الحمض النووي، أو قد يبدأ موت الخلايا المبرمج . [ 32 ]

إسكات جينات الحمض النووي الريبوزي الميكروي

في الثدييات، تنظم الحموض النووية الميكروية (miRNAs) حوالي 60% من النشاط النسخي للجينات المشفرة للبروتينات. [ 33 ] كما تخضع بعض الحموض النووية الميكروية لكبت التعبير المرتبط بالمثيلة في الخلايا السرطانية. [ 34 ] [ 35 ] يلعب كل من Let-7 وmiR15/16 أدوارًا مهمة في خفض تنظيم الجينات الورمية RAS و BCL2 ، ويحدث كبت التعبير عنهما في الخلايا السرطانية. [ 18 ] لوحظ انخفاض في التعبير عن miR-125b1، وهو حمض نووي ميكروي يعمل كمثبط للأورام ، في سرطانات البروستاتا والمبيض والثدي والخلايا الدبقية . أظهرت التجارب المخبرية أن miR-125b1 يستهدف جينين، هما HER2/neu و ESR1 ، المرتبطين بسرطان الثدي. تُعد مثيلة الحمض النووي، وتحديدًا فرط المثيلة، إحدى الطرق الرئيسية لكبت التعبير عن miR-125b1 فوق الجيني. لوحظ لدى مريضات سرطان الثدي فرط مثيلة جزر CpG القريبة من موقع بدء النسخ. يرتبط فقدان ارتباط CTCF وزيادة علامات الهيستون الكابتة، H3K9me3 وH3K27me3، بمثيلة الحمض النووي وإسكات miR-125b1. من الناحية الآلية، قد يعمل CTCF كعنصر حدودي لوقف انتشار مثيلة الحمض النووي. تشير نتائج التجارب التي أجراها سوتو-رييس وآخرون [ 36 ] إلى تأثير سلبي للمثيلة على وظيفة وتعبير miR-125b1. لذلك، استنتجوا أن مثيلة الحمض النووي لها دور في إسكات الجين. علاوة على ذلك، يتم إسكات بعض جزيئات miRNA فوق الجينية في وقت مبكر من سرطان الثدي، وبالتالي قد تكون هذه الجزيئات مفيدة كعلامات ورمية. [ 36 ] يُعد الإسكات فوق الجيني لجينات miRNA بواسطة مثيلة الحمض النووي الشاذة حدثًا شائعًا في الخلايا السرطانية. وُجد أن ما يقرب من ثلث محفزات الحمض النووي الريبوزي الميكروي النشطة في خلايا الثدي الطبيعية مُفرطة المثيلة في خلايا سرطان الثدي - وهي نسبة أكبر بعدة أضعاف مما يُلاحظ عادةً في الجينات المشفرة للبروتينات. [ 37 ]

إعادة ترميز الأيض لعلم التخلق في السرطان

يُتيح اضطراب عمليات الأيض للخلايا السرطانية إنتاج اللبنات الأساسية اللازمة، بالإضافة إلى تعديل العلامات فوق الجينية لدعم بدء السرطان وتطوره. تُغير التغيرات الأيضية الناجمة عن السرطان المشهد فوق الجيني، وخاصةً التعديلات على الهستونات والحمض النووي، مما يُعزز التحول الخبيث، والتكيف مع نقص التغذية، والانتشار. ولتلبية الاحتياجات الحيوية للخلايا السرطانية، تتغير المسارات الأيضية من خلال التلاعب بالجينات الورمية والجينات الكابتة للأورام في آنٍ واحد. [ 38 ] يُمكن أن يُؤدي تراكم بعض المستقلبات في السرطان إلى استهداف الإنزيمات فوق الجينية لتغيير المشهد فوق الجيني بشكل شامل. تُؤدي التغيرات الأيضية المرتبطة بالسرطان إلى إعادة ترميز موضعي للعلامات فوق الجينية. يُمكن إعادة برمجة علم فوق الجينات السرطاني بدقة عن طريق الأيض الخلوي من خلال: 1) تعديل علم فوق الجينات السرطاني استجابةً للجرعة بواسطة المستقلبات؛ 2) التوظيف المتسلسل للإنزيمات الأيضية؛ و3) استهداف الإنزيمات فوق الجينية بواسطة الإشارات الغذائية. [ 38 ] بالإضافة إلى تعديل البرمجة الأيضية على المستوى الجزيئي، توجد عوامل بيئية دقيقة يمكنها التأثير على إعادة ترميز الأيض. وتشمل هذه التأثيرات التغذية والالتهاب والاستجابة المناعية للأنسجة الخبيثة.

إصلاح الحمض النووي الريبي الميكروي والحمض النووي

يبدو أن تلف الحمض النووي هو السبب الرئيسي الكامن وراء السرطان. [ 39 ] [ 40 ] في حال وجود قصور في إصلاح الحمض النووي، يميل التلف إلى التراكم. يمكن أن يؤدي هذا التلف الزائد إلى زيادة الأخطاء الطفرية أثناء تضاعف الحمض النووي نتيجةً لتخليق الحمض النووي عبر الآفات المعرض للخطأ . كما يمكن أن يؤدي التلف الزائد إلى زيادة التغيرات فوق الجينية نتيجةً للأخطاء التي تحدث أثناء إصلاح الحمض النووي. [ 41 ] [ 42 ] يمكن أن تؤدي هذه الطفرات والتغيرات فوق الجينية إلى الإصابة بالسرطان (انظر الأورام الخبيثة ).

لا تُسبب الطفرات الجينية في جينات إصلاح الحمض النووي سوى 2-5% من حالات سرطان القولون . [ 43 ] ومع ذلك، فإن التغيرات في التعبير عن الحمض النووي الريبوزي الميكروي، والتي تُسبب قصورًا في إصلاح الحمض النووي، ترتبط بشكل متكرر بالسرطانات، وقد تكون عاملًا مُسببًا مهمًا لهذه السرطانات.

قد يؤدي فرط التعبير عن بعض جزيئات miRNA إلى تقليل التعبير عن بروتينات إصلاح الحمض النووي المحددة بشكل مباشر. أشار وان وآخرون [ 44 ] إلى 6 جينات لإصلاح الحمض النووي تستهدفها جزيئات miRNA المشار إليها بين قوسين بشكل مباشر: ATM (miR-421)، و RAD52 (miR-210، miR-373)، و RAD23B (miR-373)، و MSH2 (miR-21)، و BRCA1 (miR-182)، و P53 (miR-504، miR-125b). وفي دراسة أحدث، قام تيسيتور وآخرون... [ 45 ] أدرجت جينات إصلاح الحمض النووي الأخرى التي تستهدفها جزيئات miRNA إضافية بشكل مباشر، بما في ذلك ATM (miR-18a، miR-101)، و DNA-PK (miR-101)، و ATR (miR-185)، وWip1 (miR-16)، و MLH1، وMSH2، و MSH6 (miR-155)، و ERCC3 ، و ERCC4 (miR-192)، و UNG2 (miR-16، وmiR-34c، وmiR-199a). ومن بين هذه الجزيئات، تُعدّ miR-16، وmiR-18a، وmiR-21، وmiR-34c، وmiR-125b، وmiR-101، وmiR-155، وmiR-182، وmiR-185، وmiR-192 من بين تلك التي حددها شنكنبرغر وديدريش [ 46 ] على أنها مُفرطة التعبير في سرطان القولون من خلال نقص مثيلة الحمض النووي اللاجيني. يمكن أن يؤدي الإفراط في التعبير عن أي من هذه الميكرو الحمض النووي الريبوزي إلى انخفاض التعبير عن جين إصلاح الحمض النووي المستهدف.

يبدو أن ما يصل إلى 15% من حالات نقص بروتين MLH1 في سرطانات القولون المتفرقة ناتجة عن فرط التعبير عن الحمض النووي الريبوزي الميكروي miR-155 ، الذي يثبط التعبير عن MLH1. [ 47 ] ومع ذلك، وُجد أن غالبية حالات سرطان القولون المتفرقة البالغ عددها 68 حالة، والتي أظهرت انخفاضًا في التعبير عن بروتين إصلاح عدم تطابق الحمض النووي MLH1 ، تعاني من نقص بسبب مثيلة جينية فوقية لجزيرة CpG في جين MLH1 . [ 48 ]

في 28% من أورام الأرومة الدبقية، يكون بروتين إصلاح الحمض النووي MGMT ناقصًا، لكن مُحفِّز MGMT غير مُمَثْيَل. [ 49 ] في أورام الأرومة الدبقية التي لا تحتوي على مُحفِّزات MGMT مُمَثْيَلة ، يرتبط مستوى الحمض النووي الريبوزي الميكروي miR-181d عكسيًا بتعبير بروتين MGMT، والهدف المباشر لـ miR-181d هو منطقة 3'UTR ( المنطقة غير المترجمة 3' من mRNA الخاص بـ MGMT). [ 49 ] بالتالي، في 28% من أورام الأرومة الدبقية، قد يكون ازدياد تعبير miR-181d وانخفاض تعبير إنزيم إصلاح الحمض النووي MGMT عاملًا مُسبِّبًا. في 29-66% [ 49 ] [ 50 ] من أورام الأرومة الدبقية ، يكون إصلاح الحمض النووي ناقصًا بسبب المَثْيَلَة اللاجينية لجين MGMT ، مما يُقلِّل من تعبير بروتين MGMT.

بروتينات المجموعة A عالية الحركة ( HMGA )، التي تتميز بوجود خطاف AT ، هي بروتينات صغيرة غير هيستونية مرتبطة بالكروماتين، قادرة على تنظيم عملية النسخ. تتحكم جزيئات microRNA في التعبير عن بروتينات HMGA ، وتُعد هذه البروتينات ( HMGA1 و HMGA2 ) عناصر هيكلية للتحكم في النسخ في الكروماتين. وقد أظهر بالميري وآخرون [ 51 ] أنه في الأنسجة الطبيعية، تستهدف جزيئات miR-15 و miR-16 و miR-26a و miR-196a2 و Let-7a جينات HMGA1 و HMGA2 (وبالتالي ينخفض ​​تعبيرها بشكل كبير) .

يكاد يكون التعبير عن بروتين HMGA غير قابل للكشف في أنسجة البالغين المتمايزة، ولكنه يرتفع في العديد من أنواع السرطان. بروتينات HMGA عبارة عن عديدات ببتيد تتكون من حوالي 100 حمض أميني، وتتميز بتنظيم تسلسلي معياري. تحتوي هذه البروتينات على ثلاث مناطق ذات شحنة موجبة عالية، تُسمى خطافات AT ، ترتبط بالأخدود الصغير لتسلسلات الحمض النووي الغنية بـ AT في مناطق محددة من الحمض النووي. تُظهر الأورام البشرية، بما في ذلك سرطان الغدة الدرقية، وسرطان البروستاتا، وسرطان عنق الرحم، وسرطان القولون والمستقيم، وسرطان البنكرياس، وسرطان المبيض، زيادة ملحوظة في بروتيني HMGA1a وHMGA1b. [ 52 ] تُصاب الفئران المعدلة وراثيًا التي تم استهداف جين HMGA1 فيها للخلايا اللمفاوية بسرطان الغدد اللمفاوية العدواني، مما يدل على أن ارتفاع التعبير عن HMGA1 لا يرتبط فقط بالسرطانات، بل إن جين HMGA1 يمكن أن يعمل كجين ورمي مُسبب للسرطان. [ 53 ] أظهر بالداساري وآخرون [ 54 ] أن بروتين HMGA1 يرتبط بمنطقة المحفز لجين إصلاح الحمض النووي BRCA1، ويُثبط نشاط محفز BRCA1 . كما أظهروا أنه في حين أن 11% فقط من أورام الثدي تُظهر فرط مثيلة لجين BRCA1 ، فإن 82% من سرطانات الثدي العدوانية تُظهر انخفاضًا في التعبير عن بروتين BRCA1، ويعود معظم هذا الانخفاض إلى إعادة تشكيل الكروماتين بفعل المستويات العالية من بروتين HMGA1.

يستهدف بروتين HMGA2 على وجه التحديد مُحفِّز جين ERCC1 ، مما يُقلل من التعبير عن هذا الجين المسؤول عن إصلاح الحمض النووي. [ 55 ] وقد لوحظ نقص في التعبير عن بروتين ERCC1 في جميع حالات سرطان القولون الـ 47 التي تم تقييمها (مع أن مدى تورط HMGA2 في ذلك غير معروف). [ 56 ]

أظهرت دراسة بالميري وآخرون [ 51 ] انخفاضًا حادًا في مستويات جميع جزيئات miRNA التي تستهدف جينات HMGA في جميع أورام الغدة النخامية البشرية التي دُرست تقريبًا، مقارنةً بالغدة النخامية الطبيعية. وتماشيًا مع انخفاض مستوى هذه الجزيئات، لوحظ ارتفاع في مستوى mRNA الخاص بـ HMGA1 وHMGA2. ثلاثة من هذه الجزيئات (miR-16 وmiR-196a وLet-7a) [ 46 ] [ 57 ] لها محفزات مثيلة، وبالتالي يكون تعبيرها منخفضًا في سرطان القولون. أما بالنسبة لاثنين منها، miR-15 وmiR-16، فإن المناطق المشفرة لهما تُكبت جينيًا في السرطان نتيجةً لنشاط إنزيم هيستون دي أسيتيلاز [ 58 ] . عندما يكون مستوى التعبير عن هذه الجزيئات منخفضًا، يرتفع مستوى التعبير عن بروتيني HMGA1 وHMGA2. يستهدف كل من HMGA1 وHMGA2 جينات إصلاح الحمض النووي BRCA1 و ERCC1 (يقللان من تعبيرها) . وبالتالي، قد يقل إصلاح الحمض النووي، مما قد يساهم في تطور السرطان. [ 40 ]

مسارات إصلاح الحمض النووي

مخطط يوضح العوامل الشائعة المُسببة لتلف الحمض النووي، وأمثلة على الأضرار التي تُسببها في الحمض النووي، والمسارات المُستخدمة لإصلاح هذه الأضرار. كما يُظهر المخطط العديد من الجينات في هذه المسارات، مع بيان الجينات التي تخضع لتنظيم جيني فوقي يؤدي إلى انخفاض (أو زيادة) التعبير عنها في أنواع مختلفة من السرطان. ويُظهر أيضًا الجينات في مسار ربط النهايات المُعتمد على التماثل الجزئي، والذي يُعاني من زيادة في التعبير في أنواع مختلفة من السرطان.

يُظهر الرسم البياني على اليمين بعض العوامل الشائعة المُسببة لتلف الحمض النووي، وأمثلة على تلف الحمض النووي الذي تُسببه، والمسارات التي تتعامل مع هذا التلف. يُستخدم ما لا يقل عن 169 إنزيمًا إما بشكل مباشر في إصلاح الحمض النووي أو يؤثر على عمليات إصلاحه. [ 59 ] من بين هذه الإنزيمات، يُستخدم 83 إنزيمًا بشكل مباشر في إصلاح أنواع تلف الحمض النووي الخمسة الموضحة في الرسم البياني.

يُظهر المخطط بعضًا من الجينات الأكثر دراسةً والتي تُعدّ أساسيةً في عمليات الإصلاح هذه. تشير رموز الجينات الموضحة باللون الأحمر أو الرمادي أو السماوي إلى الجينات التي تتغير بشكل متكرر بفعل التغيرات فوق الجينية في أنواع مختلفة من السرطانات. كما توثّق مقالتان بحثيتان تجريبيتان واسعتان [ 60 ] و[ 61 ] معظم أوجه القصور هذه في إصلاح الحمض النووي فوق الجيني في السرطانات.

غالباً ما تُخفَّض الجينات المظللة باللون الأحمر أو تُكبت بفعل آليات فوق جينية في أنواع مختلفة من السرطانات. وعندما يكون التعبير عن هذه الجينات منخفضاً أو معدوماً، قد تتراكم أضرار الحمض النووي. ويمكن أن تؤدي أخطاء التضاعف التي تتجاوز هذه الأضرار (انظر: تخليق الحمض النووي عبر الآفات ) إلى زيادة الطفرات، وفي نهاية المطاف، إلى الإصابة بالسرطان. ويبدو أن الكبت فوق الجيني لجينات إصلاح الحمض النووي في مسارات إصلاح الحمض النووي الدقيقة يُعدّ عاملاً أساسياً في التسرطن .

يُعدّ الجينان RAD51 و BRCA2 ، المظللان باللون الرمادي، ضروريين لإصلاح الحمض النووي المتماثل . وفي بعض أنواع السرطان، يُلاحظ فرط تعبيرهما أحيانًا وانخفاضه أحيانًا أخرى. عادةً ما تُعاني هذه السرطانات من نقص في التعبير الجيني لجينات إصلاح الحمض النووي الأخرى، مثل RAD51 و BRCA2 . ومن المرجح أن يؤدي هذا النقص في الإصلاح إلى زيادة تلف الحمض النووي غير المُصلح. قد يعكس فرط التعبير عن RAD51 و BRCA2 في هذه السرطانات ضغوطًا انتقائية لتعويض فرط التعبير عن RAD51 أو BRCA2 وزيادة إصلاح الحمض النووي المتماثل، وذلك للتعامل جزئيًا على الأقل مع هذا التلف الزائد في الحمض النووي. أما في الحالات التي يكون فيها التعبير عن RAD51 أو BRCA2 منخفضًا، فإن ذلك سيؤدي بدوره إلى زيادة تلف الحمض النووي غير المُصلح. قد تؤدي أخطاء النسخ التي تتجاوز هذه الأضرار (انظر تخليق ما بعد الآفة ) إلى زيادة الطفرات والسرطان، بحيث يكون انخفاض التعبير عن RAD51 أو BRCA2 مسرطناً في حد ذاته.

الجينات المظللة باللون السماوي تقع ضمن مسار إصلاح الحمض النووي المعتمد على التماثل الجزئي (MMEJ)، وتزداد مستوياتها في السرطان. يُعدّ MMEJ مسارًا إضافيًا لإصلاح كسور الحمض النووي المزدوجة، ولكنه عرضة للأخطاء وغير دقيق . في إصلاح MMEJ لكسور الحمض النووي المزدوجة، يكفي وجود تماثل يتراوح بين 5 و25 زوجًا من القواعد المتكاملة بين السلسلتين لمحاذاة السلسلتين، ولكن عادةً ما توجد نهايات غير متطابقة (أجزاء غير متطابقة). يقوم MMEJ بإزالة النيوكليوتيدات الزائدة (الأجزاء غير المتطابقة) عند نقاط اتصال السلسلتين، ثم يربط السلسلتين لتكوين حلزون مزدوج سليم من الحمض النووي. يتضمن MMEJ دائمًا تقريبًا حذفًا صغيرًا على الأقل، مما يجعله مسارًا مُسببًا للطفرات. [ 62 ] يزداد التعبير عن FEN1 ، وهو إنزيم نوكلياز طرفي في مسار MMEJ، بشكل غير طبيعي نتيجة نقص مثيلة المحفز، ويُلاحظ فرط تعبيره في معظم سرطانات الثدي، [ 63 ] والبروستاتا، [ 64 ] والمعدة، [ 65 ] [ 66 ] والأورام الأرومية العصبية، [ 67 ] والبنكرياس، [ 68 ] والرئة. [ 69 ] كما يُلاحظ فرط تعبير PARP1 عند نقص مثيلة موقع ETS في منطقة المحفز ، مما يُسهم في تطور سرطان بطانة الرحم، [ 70 ] وسرطان المبيض المصاحب لطفرة BRCA، [ 71 ] وسرطان المبيض المصلي المصاحب لطفرة BRCA. [ 72 ] وتُلاحظ أيضًا فرط تعبير جينات أخرى في مسار MMEJ في عدد من السرطانات (انظر MMEJ للاطلاع على ملخص)، وهي موضحة باللون الأزرق.

تواتر الطفرات فوق الجينية في جينات إصلاح الحمض النووي

يؤدي نقص بروتينات إصلاح الحمض النووي، التي تعمل ضمن مسارات إصلاح الحمض النووي الدقيقة، إلى زيادة خطر حدوث الطفرات. وترتفع معدلات الطفرات بشكل ملحوظ في الخلايا التي تحمل طفرات في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي [ 73 ] [ 74 ] أو في إصلاح إعادة التركيب المتماثل (HRR) [ 75 ] . كما أن الأفراد الذين يحملون طفرات وراثية في أي من جينات إصلاح الحمض النووي البالغ عددها 34 جينًا معرضون لخطر متزايد للإصابة بالسرطان (انظر: عيوب إصلاح الحمض النووي وزيادة خطر الإصابة بالسرطان ).

في حالات السرطانات المتفرقة، يُعزى نقص إصلاح الحمض النووي أحيانًا إلى طفرة في جين إصلاح الحمض النووي، ولكن في أغلب الأحيان، يكون انخفاض أو غياب التعبير عن جينات إصلاح الحمض النووي ناتجًا عن تغيرات فوق جينية تُقلل أو تُثبط التعبير الجيني. على سبيل المثال، من بين 113 حالة سرطان قولون ومستقيم تم فحصها بالتسلسل، وُجدت طفرة خاطئة في جين إصلاح الحمض النووي MGMT في أربع حالات فقط ، بينما كان لدى الغالبية العظمى انخفاض في تعبير MGMT بسبب مثيلة منطقة محفز MGMT (تغير فوق جيني). [ 76 ] وبالمثل، من بين 119 حالة من سرطانات القولون والمستقيم التي تعاني من نقص في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي وتفتقر إلى تعبير جين إصلاح الحمض النووي PMS2 ، كان بروتين PMS2 ناقصًا في 6 حالات بسبب طفرات في جين PMS2 ، بينما في 103 حالات كان تعبير PMS2 ناقصًا لأن شريكه MLH1 كان مثبطًا بسبب مثيلة المحفز (بروتين PMS2 غير مستقر في غياب MLH1). [ 48 ] ​​في الحالات العشر الأخرى، من المحتمل أن يكون فقدان التعبير عن PMS2 ناتجًا عن الإفراط في التعبير اللاجيني عن الحمض النووي الريبي الميكروي miR-155، الذي يقلل من تنظيم MLH1. [ 47 ]

تُعدّ العيوب اللاجينية في جينات إصلاح الحمض النووي شائعة في السرطانات. في الجدول، تم تقييم عدة أنواع من السرطانات من حيث انخفاض أو غياب التعبير عن جين إصلاح الحمض النووي محل الاهتمام، والتكرار الموضح هو مدى شيوع وجود نقص لاجيني في التعبير الجيني في هذه السرطانات. من المرجح أن تنشأ هذه العيوب اللاجينية في المراحل المبكرة من التسرطن ، إذ أنها تُلاحظ أيضًا بشكل متكرر (وإن كان بتكرار أقل) في المنطقة المحيطة بالورم السرطاني الذي يُحتمل أن يكون السرطان قد نشأ منه (انظر الجدول).

تواتر الانخفاض اللاجيني في التعبير الجيني لإصلاح الحمض النووي في السرطانات المتفرقة وفي العيوب الحقلية المجاورة
سرطانجينالتكرار في السرطانتكرار العيوب في المجالالمرجع.
القولون والمستقيمالإدارة46%34%[ 77 ]
القولون والمستقيمالإدارة47%11%[ 78 ]
القولون والمستقيمالإدارة70%60%[ 79 ]
القولون والمستقيمMSH213%5%[ 78 ]
القولون والمستقيمERCC1100%40%[ 56 ]
القولون والمستقيمPMS288%50%[ 56 ]
القولون والمستقيمXPF55%40%[ 56 ]
الرأس والرقبةالإدارة54%38%[ 80 ]
الرأس والرقبةMLH133%25%[ 81 ]
الرأس والرقبةMLH131%20%[ 82 ]
معدةالإدارة88%78%[ 83 ]
معدةMLH173%20%[ 84 ]
معدةERCC195-100%14-65%[ 85 ]
معدةPMS295-100%14-60%[ 85 ]
المريءMLH177%–100%23%–79%[ 86 ]

يبدو أن السرطانات قد تبدأ غالبًا بانخفاضٍ فوق جيني في التعبير عن واحد أو أكثر من إنزيمات إصلاح الحمض النووي. من المرجح أن يسمح انخفاض إصلاح الحمض النووي بتراكم تلف الحمض النووي. قد يؤدي تخليق الحمض النووي عبر الآفات، المعرض للخطأ، إلى ظهور طفرة ذات ميزة انتقائية. قد تنمو بقعة استنساخية ذات ميزة انتقائية وتتفوق على الخلايا المجاورة، مُشكلةً عيبًا حقليًا . في حين أنه لا توجد ميزة انتقائية واضحة لخلية ذات إصلاح حمض نووي منخفض، فقد تنتقل الطفرة فوق الجينية لجين إصلاح الحمض النووي كعامل مُصاحب عند تضاعف الخلايا التي تحمل الطفرة ذات الميزة الانتقائية. في الخلايا التي تحمل كلًا من الطفرة فوق الجينية لجين إصلاح الحمض النووي والطفرة ذات الميزة الانتقائية، سيتراكم المزيد من تلف الحمض النووي، وقد يؤدي ذلك بدوره إلى ظهور طفرات أخرى ذات مزايا انتقائية أكبر. وبالتالي، قد تُساهم العيوب فوق الجينية في إصلاح الحمض النووي في ارتفاع معدل الطفرات في جينومات السرطانات، وتُسبب تطورها السرطاني.

تتميز الأورام السرطانية بمستويات عالية من عدم استقرار الجينوم ، المرتبطة بارتفاع معدل الطفرات . ويزيد ارتفاع معدل الطفرات الجينية من احتمالية حدوث طفرات معينة تُنشّط الجينات الورمية وتُعطّل الجينات الكابتة للأورام، مما يؤدي إلى التسرطن . وبناءً على تسلسل الجينوم الكامل ، وُجد أن الأورام السرطانية تحتوي على آلاف إلى مئات الآلاف من الطفرات في جينوماتها الكاملة. [ 87 ] (انظر أيضًا: معدلات الطفرات في الأورام السرطانية ). وبالمقارنة، يبلغ معدل الطفرات في الجينوم الكامل بين الأجيال لدى البشر (من الآباء إلى الأبناء) حوالي 70 طفرة جديدة لكل جيل. [ 88 ] [ 89 ] أما في المناطق المشفرة للبروتينات في الجينوم، فلا يوجد سوى حوالي 0.35 طفرة بين جيلي الآباء والأبناء (أقل من بروتين واحد متحور لكل جيل). [ 90 ] كشف تسلسل الجينوم الكامل في خلايا الدم لزوج من التوائم المتطابقة المعمرين الذين يبلغون من العمر 100 عام عن 8 اختلافات جسدية فقط، على الرغم من أن التباين الجسدي الذي يحدث في أقل من 20% من خلايا الدم لن يتم اكتشافه. [ 91 ]

بينما قد تؤدي أضرار الحمض النووي إلى طفرات من خلال عملية تخليق الحمض النووي عبر الآفات المعرضة للخطأ، فإنها قد تؤدي أيضًا إلى تغيرات فوق جينية أثناء عمليات إصلاح الحمض النووي المعيبة. [ 41 ] [ 42 ] [ 92 ] [ 93 ] ويمكن أن تكون أضرار الحمض النووي المتراكمة نتيجةً لعيوب إصلاح الحمض النووي فوق الجينية مصدرًا للتغيرات فوق الجينية المتزايدة الموجودة في العديد من الجينات في السرطانات. في دراسة مبكرة، وبالنظر إلى مجموعة محدودة من محفزات النسخ، فحص فرنانديز وآخرون [ 94 ] أنماط مثيلة الحمض النووي لـ 855 ورمًا أوليًا. وبمقارنة كل نوع من الأورام مع النسيج الطبيعي المقابل له، أظهر 729 موقعًا من جزر CpG (55% من 1322 موقعًا من مواقع CpG التي تم تقييمها) مثيلة حمض نووي تفاضلية. من بين هذه المواقع، كان 496 موقعًا مفرط المثيلة (مثبطًا) و233 موقعًا ناقص المثيلة (منشطًا). وبالتالي، يوجد مستوى عالٍ من تغيرات مثيلة محفزات النسخ فوق الجينية في الأورام. قد تساهم بعض هذه التغيرات اللاجينية في تطور السرطان.

المواد المسرطنة اللاجينية

تُعتبر مجموعة متنوعة من المركبات مواد مسرطنة فوق جينية ، إذ تؤدي إلى زيادة معدل الإصابة بالأورام، لكنها لا تُظهر نشاطًا مطفرًا (ينبغي استبعاد المركبات السامة أو مسببات الأمراض التي تُسبب الأورام نتيجة زيادة التجدد). ومن الأمثلة على ذلك ثنائي إيثيل ستيلبيسترول ، والأرسنيت ، وسداسي كلورو البنزين ، ومركبات النيكل .

تُؤثر العديد من المواد المُشوهة للأجنة بشكلٍ مُحدد على الجنين عبر آليات فوق جينية. [ 95 ] [ 96 ] في حين أن التأثيرات فوق الجينية قد تُحافظ على تأثير مادة مُشوهة للأجنة، مثل ثنائي إيثيل ستيلبوستيرول، طوال حياة الطفل المُصاب، فقد تم رفض احتمالية حدوث عيوب خلقية ناتجة عن تعرض الآباء أو في الجيل الثاني والأجيال اللاحقة من النسل بشكلٍ عام لأسباب نظرية ولعدم وجود أدلة كافية. [ 97 ] ومع ذلك، فقد تم إثبات وجود مجموعة من التشوهات التي يُسببها الذكور، ومن المُرجح وجود المزيد. [ 98 ] تنص معلومات إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) الخاصة بدواء فيدازا، وهو تركيبة من 5-أزاسيتيدين (وهو نظير غير قابل للمثيلة من السيتيدين يُسبب نقص المثيلة عند دمجه في الحمض النووي)، على أنه "يجب نصح الرجال بعدم إنجاب طفل" أثناء استخدام الدواء، مُستشهدةً بأدلة في ذكور الفئران المُعالجة تُشير إلى انخفاض الخصوبة، وزيادة فقدان الأجنة ، ونمو غير طبيعي للأجنة. [ 99 ] في الجرذان، لوحظت اختلافات في الغدد الصماء لدى نسل الذكور المُعرضة للمورفين. [ 100 ] في الفئران، وُصفت تأثيرات الجيل الثاني لثنائي إيثيل ستيلبيسترول بأنها تحدث عن طريق آليات فوق جينية. [ 101 ]

أنواع السرطان الفرعية

سرطان الجلد

سرطان الجلد الميلانيني هو نوع قاتل من سرطان الجلد ينشأ من الخلايا الميلانينية. من المعروف أن العديد من التغيرات فوق الجينية تلعب دورًا في تحول الخلايا الميلانينية إلى خلايا سرطان الجلد الميلانيني. يشمل ذلك مثيلة الحمض النووي التي يمكن أن تُورث دون إحداث تغييرات في تسلسل الحمض النووي، بالإضافة إلى إسكات جينات كبح الورم في البشرة التي تعرضت للأشعة فوق البنفسجية لفترات زمنية. [ 102 ] يؤدي إسكات جينات كبح الورم إلى التسرطن الضوئي، المرتبط بتغيرات فوق جينية في مثيلة الحمض النووي، وإنزيمات مثيلة الحمض النووي، وأستلة الهيستون. [ 102 ] هذه التغيرات هي نتيجة لاختلال تنظيم الإنزيمات المقابلة لها. من بين هذه الإنزيمات العديد من إنزيمات مثيلة الهيستون وإنزيمات إزالة مثيلة الهيستون. [ 103 ]

سرطان البروستاتا

يودي سرطان البروستاتا بحياة حوالي 35,000 رجل سنويًا، ويُشخَّص به حوالي 220,000 رجل سنويًا في أمريكا الشمالية وحدها. [ 104 ] يُعد سرطان البروستاتا ثاني أكثر أسباب الوفاة بالسرطان شيوعًا بين الرجال، وسيُصاب به واحد من كل ستة رجال خلال حياتهم. [ 104 ] تحدث تغيرات في أستلة الهيستون ومثيلة الحمض النووي في جينات مختلفة تؤثر على سرطان البروستاتا، وقد لوحظت هذه التغيرات في جينات مُشاركة في الاستجابة الهرمونية. [ 105 ] يُظهر أكثر من 90% من سرطانات البروستاتا إسكاتًا جينيًا ناتجًا عن فرط مثيلة جزر CpG في مُحفِّز جين GSTP1 ، مما يحمي خلايا البروستاتا من التلف الجيني الناجم عن عوامل مؤكسدة أو مسرطنة مختلفة . [ 106 ] تشير تقنية تفاعل البوليميراز المتسلسل الخاص بالمثيلة في الوقت الحقيقي (PCR) إلى أن العديد من الجينات الأخرى تُعاني أيضًا من فرط المثيلة. [ 106 ] قد تتأثر عملية التعبير الجيني في البروستاتا بالتغذية وتغييرات نمط الحياة. [ 107 ]

سرطان عنق الرحم

يُعد سرطان عنق الرحم الغازي ثاني أكثر الأورام الخبيثة شيوعًا لدى النساء، ويُعزى أكثر من 50% من حالات سرطان عنق الرحم الغازي إلى فيروس الورم الحليمي البشري 16 ( HPV16 ) المُسبب للسرطان . [ 108 ] علاوة على ذلك، يُعدّ خلل التنسج داخل ظهارة عنق الرحم (CIN) السبب الرئيسي لـ HPV16 المُسبب للسرطان. [ 108 ] وكما هو الحال في كثير من الأحيان، لا يسلك العامل المُسبب للسرطان دائمًا مسارًا مباشرًا من العدوى إلى تطور السرطان. وقد رُبطت أنماط مثيلة الجينوم بسرطان عنق الرحم الغازي. ففي منطقة HPV16L1 ، أظهرت 14 موقعًا من مواقع CpG التي تم اختبارها مثيلة أعلى بشكل ملحوظ في حالات CIN3+ مقارنةً بجينومات HPV16 لدى النساء غير المصابات بـ CIN3 . [ 108 ] وُجد أن موقعين فقط من أصل 16 موقعًا من مواقع CpG التي تم اختبارها في المنطقة التنظيمية العلوية لـ HPV16 مرتبطان بزيادة المثيلة في حالات CIN3+. [ 108 ] يشير هذا إلى أن المسار المباشر من العدوى إلى السرطان قد ينحرف أحيانًا إلى حالة ما قبل السرطان في خلل التنسج الظهاري لعنق الرحم. بالإضافة إلى ذلك، وُجدت زيادة في مثيلة مواقع CpG بمستويات منخفضة في معظم الجينات النووية الخمسة المضيفة التي دُرست، بما في ذلك 5/5 من TERT ، و1/4 من DAPK1 ، و2/5 من RARB ، و MAL ، و CADM1 . [ 108 ] علاوة على ذلك، ارتبط ثلث مواقع CpG في الحمض النووي للميتوكوندريا بزيادة المثيلة في CIN3+. [ 108 ] وبالتالي، توجد علاقة بين CIN3+ وزيادة مثيلة مواقع CpG في الإطار المفتوح للقراءة L1 لفيروس الورم الحليمي البشري 16. [ 108 ] قد يكون هذا مؤشرًا حيويًا محتملاً للفحوصات المستقبلية لأمراض عنق الرحم السرطانية وما قبل السرطانية. [ 108 ]

سرطان الدم

أظهرت دراسات حديثة أن جين سرطان الدم المختلط السلالة (MLL) يُسبب سرطان الدم عن طريق إعادة ترتيب واندماج جينات أخرى في كروموسومات مختلفة، وهي عملية تخضع للتحكم فوق الجيني. [ 109 ] تُعيق الطفرات في جين MLL المناطق التنظيمية الصحيحة في عمليات الانتقال أو الإدخال المرتبطة بسرطان الدم، مما يُسبب تحولًا خبيثًا تتحكم فيه جينات HOX. [ 110 ] وهذا ما يؤدي إلى زيادة عدد خلايا الدم البيضاء. تُدار الجينات المرتبطة بسرطان الدم عبر المسارات نفسها التي تتحكم في علم التخلق، ونقل الإشارات، والتنظيم النسخي، واستقلاب الطاقة. وقد أشارت الدراسات إلى أن العدوى والمجالات الكهرومغناطيسية وزيادة وزن الولادة قد تُساهم في الإصابة بسرطان الدم. [ 111 ]

ساركوما

يُسجّل في الولايات المتحدة حوالي 15,000 حالة إصابة جديدة بالساركوما سنويًا، وتشير التوقعات إلى وفاة حوالي 6,200 شخص بسببها في عام 2014. [ 112 ] تشمل الساركوما عددًا كبيرًا من الأورام اللحمية النادرة والمتنوعة نسيجيًا، والتي تتضمن، على سبيل المثال، ساركوما الغضروف، وساركوما إيوينغ، وساركوما العضلات الملساء، وساركوما الشحم، وساركوما العظام، وساركوما الزليل، وساركوما العضلات المخططة (السنخية والجنينية). وتطرأ تغييرات جينية على العديد من الجينات الورمية وجينات كبت الورم في الساركوما. تشمل هذه الجينات APC، وCDKN1A، وCDKN2A، وCDKN2B، وEzrin، وFGFR1، وGADD45A، وMGMT، وSTK3، وSTK4، وPTEN، وRASSF1A، وWIF1، بالإضافة إلى العديد من جزيئات miRNA. [ 113 ] يُلاحظ خلل في تنظيم التعبير عن مُعدِّلات التعبير الجيني، مثل مُكوِّن BMI1 من مُركَّب PRC1، في كلٍّ من ساركوما الغضروف، وساركوما إيوينغ، وساركوما العظام. كما يُلاحظ تغير في التعبير عن مُكوِّن EZH2 من مُركَّب PRC2 في كلٍّ من ساركوما إيوينغ وساركوما العضلات المخططة. وبالمثل، يزداد التعبير عن مُعدِّل تعبير جيني آخر، وهو إنزيم LSD1 المُزيل لمجموعة الميثيل من الهيستون، في كلٍّ من ساركوما الغضروف، وساركوما إيوينغ، وساركوما العظام، وساركوما العضلات المخططة. إن استهداف الأدوية وتثبيط EZH2 في ساركوما إيوينغ، [ 114 ] أو LSD1 في العديد من الساركوما، [ 115 ] يثبط نمو الخلايا السرطانية في هذه الساركوما.

سرطان الرئة

يُعد سرطان الرئة ثاني أكثر أنواع السرطان شيوعاً والسبب الرئيسي للوفاة بين الرجال والنساء في الولايات المتحدة، وتشير التقديرات إلى وجود حوالي 216,000 حالة جديدة و160,000 حالة وفاة بسبب سرطان الرئة. [ 116 ]

يُعدّ بدء سرطان الرئة وتطوره نتيجةً لتفاعل عوامل وراثية، وعوامل فوق جينية، وعوامل بيئية. تعود معظم حالات سرطان الرئة إلى طفرات جينية في جينات EGFR و KRAS و STK11 (المعروف أيضًا باسم LKB1 ) و TP53 (المعروف أيضًا باسم p53 ) و CDKN2A (المعروف أيضًا باسم p16 أو INK4a ) [ 117 ] [ 118 ] [ 119 ] ، ويُعدّ تعطيل جين p16 أكثر أنواع سرطان الرئة شيوعًا. يُعدّ p16 بروتينًا كابحًا للأورام، ويوجد غالبًا في البشر. وقد تمّ اختبار الأهمية الوظيفية لهذه الطفرات على العديد من الأنواع الأخرى، بما في ذلك الفئران والقطط والكلاب والقرود والأبقار. لم يكن تحديد هذه النسخ المتعددة غير المتداخلة مفاجئًا تمامًا، إذ كشف التهجين ذو الدقة المنخفضة لعينة من لطخة حيوانية باستخدام نفس المجس عن وجود 10-15 قطعة EcoRI موجبة في جميع الأنواع التي تمّ اختبارها. [ 120 ]

أساليب التحديد

في السابق، كانت التحليلات فوق الجينية تقتصر على جينات فردية تخضع للدراسة من قبل فريق بحثي محدد. ولكن في الآونة الأخيرة، اتجه العلماء نحو نهج جينومي أوسع لتحديد البصمة الجينية الكاملة للخلايا السرطانية مقارنةً بالخلايا السليمة. [ 10 ]

تشمل الطرق الشائعة لقياس مثيلة CpG في الخلايا ما يلي:

بما أن تسلسل البيسلفيت يُعتبر المعيار الذهبي لقياس مثيلة CpG، فعند استخدام أي من الطرق الأخرى، تُؤكد النتائج عادةً باستخدام تسلسل البيسلفيت[1]. تشمل الطرق الشائعة لتحديد أنماط تعديل الهيستون في الخلايا السرطانية مقابل الخلايا السليمة ما يلي: [ 10 ]

التشخيص والتنبؤ

يأمل الباحثون في تحديد السمات فوق الجينية لأنواع وأنواع فرعية مختلفة من السرطان، بهدف استخدام هذه السمات كأدوات لتشخيص الأفراد بدقة أكبر. [ 10 ] ونظرًا لتغير السمات فوق الجينية، يرغب العلماء في استخدام السمات فوق الجينية المختلفة لتحديد مرحلة تطور السرطان أو مستوى شراسته لدى المرضى. على سبيل المثال، رُبط فرط مثيلة الجينات المشفرة لبروتين كيناز المرتبط بالموت (DAPK) وp16 وبروتين الغشاء الظهاري 3 (EMP3) بأشكال أكثر شراسة من سرطانات الرئة والقولون والمستقيم والدماغ . [ 17 ] يمكن لهذا النوع من المعرفة أن يؤثر على طريقة تشخيص الأطباء لمرضاهم واختيارهم للعلاج.

من العوامل الأخرى المؤثرة في علاج المرضى معرفة مدى استجابتهم للعلاجات المختلفة. ويمكن أن توفر البيانات الجينية الخاصة بالخلايا السرطانية رؤى قيّمة في هذا المجال. فعلى سبيل المثال، يُعدّ إنزيم MGMT إنزيمًا يعكس إضافة مجموعات الألكيل إلى نيوكليوتيد الجوانين . [ 121 ] ومع ذلك، فإن ألكلة الجوانين هي الآلية التي تعمل بها العديد من الأدوية الكيميائية لتعطيل الحمض النووي والتسبب في موت الخلايا . [ 122 ] [ 123 ] [ 124 ] [ 125 ] لذلك، إذا كان الجين المُشفّر لإنزيم MGMT في الخلايا السرطانية مُفرط المثيلة، وبالتالي مُثبّطًا أو مُثبّطًا، فإن الأدوية الكيميائية التي تعمل عن طريق مثيلة الجوانين ستكون أكثر فعالية من تلك التي تعمل بها في الخلايا السرطانية التي تحتوي على إنزيم MGMT وظيفي.

يمكن أيضًا استخدام المؤشرات الحيوية اللاجينية كأدوات للتنبؤ الجزيئي. في عينات خزعة الورم الأولي والعقد اللمفاوية المنصفية ، يُعد فرط مثيلة كل من CDKN2A و CDH13 مؤشرًا على زيادة خطر انتكاس السرطان بشكل أسرع وارتفاع معدل وفيات المرضى. [ 126 ]

علاج

ديسيتابين

يلعب التحكم اللاجيني في المناطق الأولية للأورام وتسلسلات كبح الورم، عبر التغيرات البنيوية في الهستونات، دورًا في تكوين السرطان وتطوره. [ 127 ] قد يكون للأدوية التي تعكس التغيرات اللاجينية دور في علاج أنواع مختلفة من السرطان. [ 105 ] [ 127 ] [ 128 ]

من المعروف مؤخرًا أن الارتباطات بين أنماط نسيجية محددة من السرطان والتغيرات فوق الجينية يمكن أن تسهل تطوير أدوية جديدة تستهدف هذه التغيرات. [ 129 ] وقد ركز تطوير الأدوية بشكل أساسي على تعديل إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الحمض النووي ، وإنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون (HAT)، وإنزيمات دي أسيتيلاز الهيستون (HDAC). [ 130 ]

تشمل الأدوية التي تستهدف على وجه التحديد نمط مثيلة الحمض النووي المعكوس في الخلايا السرطانية مثبطات ناقلة مثيل الحمض النووي، مثل أزاسيتيدين [ 131 ] [ 132 ] وديسيتابين [ 133 ] [ 134 ] . تُستخدم هذه العوامل المُخفِّضة للمثيلة لعلاج متلازمة خلل التنسج النخاعي [ 135 ] ، وهي سرطان دم ينتج عن خلايا جذعية غير طبيعية في نخاع العظم [ 12 ] . تُثبِّط هذه العوامل جميع أنواع ناقلات مثيل الحمض النووي النشطة الثلاثة، وكان يُعتقد سابقًا أنها شديدة السمية، ولكن ثبتت فعاليتها عند استخدامها بجرعات منخفضة، مما يُقلل من تطور متلازمة خلل التنسج النخاعي إلى سرطان الدم [ 136 ] .

أظهرت مثبطات إنزيمات نزع أستيل الهيستون (HDAC) فعالية في علاج سرطان الغدد الليمفاوية التائية . وقد وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على اثنين من مثبطات HDAC، وهما فورينوستات وروميديبسين . [ 137 ] [ 138 ] ومع ذلك، ونظرًا لأن هذه المثبطات تُغير حالة أستلة العديد من البروتينات بالإضافة إلى الهيستون المستهدف، فإن معرفة الآلية الكامنة وراء استجابة المريض على المستوى الجزيئي ضرورية لتعزيز فعالية استخدام هذه المثبطات كعلاج. [ 18 ] وقد وُجد أن العلاج بمثبطات HDAC يُعزز إعادة تنشيط الجينات بعد أن تُثبط مثبطات ناقلات ميثيل الحمض النووي عملية النسخ. [ 139 ] كما تمت الموافقة على بانوبينوستات في حالات معينة من المايلوما . [ 140 ]

تشمل الأهداف الدوائية الأخرى قيد البحث إنزيمات ميثيل ترانسفيراز الليسين الهستوني (KMT) وإنزيمات ميثيل ترانسفيراز الأرجينين البروتيني (PRMT). [ 141 ] وقد أشارت دراسة ما قبل السريرية إلى أن اللوناسين قد يكون له تأثيرات جينية مفيدة محتملة. [ 142 ]

العلاج اللاجيني

أظهر العلاج اللاجيني للسرطان أنه علاج واعد وممكن للخلايا السرطانية. يُعدّ تعطيل الجينات اللاجينية هدفًا مثاليًا للخلايا السرطانية لأنه يستهدف الجينات الضرورية للتحكم في نمو الخلايا، وتحديدًا نمو الخلايا السرطانية. من الضروري إعادة تنشيط هذه الجينات لكبح نمو الورم وزيادة حساسية الخلايا للعلاجات المضادة للسرطان. [ 143 ] يهدف العلاج الكيميائي التقليدي إلى قتل الخلايا السرطانية والقضاء عليها في الجسم. عادةً ما يكون السرطان الناجم عن تغيرات جينية في الخلايا دائمًا ويكاد يكون من المستحيل عكسه، وهذا يختلف عن السرطان اللاجيني لأن الطفرات اللاجينية المسببة للسرطان قابلة للعكس، وتعود الخلايا إلى وظيفتها الطبيعية. تُعزى إمكانية عكس الآليات اللاجينية إلى حقيقة أن ترميز الجينات التي يتم إسكاتها من خلال تعديل الهيستون والحمض النووي لا يتغير. [ 144 ]

يوجد نوعان رئيسيان من التغيرات فوق الجينية في الخلايا السرطانية، وهما مثيلة الحمض النووي وتعديل الهيستون. يهدف العلاج فوق الجيني إلى تثبيط هذه التغيرات. تُعد إنزيمات مثيلة الحمض النووي (DNMTs) وإنزيمات نزع أسيتيل الهيستون (HDAC) المحفزات الرئيسية للتعديلات فوق الجينية في الخلايا السرطانية. [ 145 ] يهدف العلاج فوق الجيني إلى كبح هذه المثيلة وعكس هذه التعديلات لإنشاء جينوم فوق جيني جديد لا تزدهر فيه الخلايا السرطانية، وتصبح وظيفة كبح الورم هي الوظيفة الجديدة. تُستخدم الأدوية المصنعة كأدوات في العلاج فوق الجيني لقدرتها على تثبيط الإنزيمات المسببة لتعديلات الهيستون ومثيلة الحمض النووي. يُعد العلاج المركب أحد أساليب العلاج فوق الجيني، ويتضمن استخدام أكثر من دواء مصنع، بما في ذلك مثبط DNMT بجرعة منخفضة ومثبط HDAC. تعمل هذه الأدوية مجتمعة على استهداف العلاقة بين مثيلة الحمض النووي وتعديل الهيستون. [ 146 ]

يهدف العلاج اللاجيني للسرطان، فيما يتعلق بمثيلة الحمض النووي، إلى تقليل مثيلة الحمض النووي، وبالتالي تقليل إسكات الجينات المرتبطة بكبح الأورام. [ 147 ] يُعرف مصطلح تقليل مثيلة الحمض النووي بنقص المثيلة. وقد وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) حاليًا على عامل واحد لنقص المثيلة، والذي أظهر، من خلال التجارب السريرية، نتائج واعدة عند استخدامه لعلاج مرضى متلازمة خلل التنسج النخاعي (MDS). [ 148 ] يُعرف هذا العامل بنظير 5-أزاسيتيدين، ويعمل على تعزيز نقص المثيلة من خلال استهداف جميع ناقلات مثيل الحمض النووي لتحللها. [ 147 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ شارما إس، كيلي تي كي، جونز بي إيه (يناير 2010). " علم التخلق في السرطان" . التسرطن . 31 (1): 27-36 . doi : 10.1093/carcin/bgp220 . PMC 2802667. PMID 19752007 .  
  2. ↑ فوغلشتاين ب، بابادوبولوس ن، فيلكوليسكو ف.إ، تشو س، دياز ل.أ، كينزلر ك.و (مارس 2013). "مناظر جينوم السرطان" . مجلة ساينس . 339 (6127): 1546-1558 . رمز Bibcode : 2013Sci...339.1546V . doi : 10.1126/science.1235122 . PMC 3749880. PMID 23539594 .  
  3. ↑ إيلينغورث آر إس، غرونوالد-شنايدر يو، ويب إس، كير إيه آر، جيمس كيه دي، تيرنر دي جيه، وآخرون . (سبتمبر 2010). "جزر CpG اليتيمة تحدد العديد من المحفزات المحفوظة في جينوم الثدييات" . PLOS Genetics . 6 (9) e1001134. doi : 10.1371/journal.pgen.1001134 . PMC 2944787. PMID 20885785 .   
  4. ↑ وي جيه، لي جي، دانغ إس، تشو واي، تسنغ كيه، ليو إم (2016). "اكتشاف والتحقق من صحة المؤشرات المفرطة المثيلة لسرطان القولون والمستقيم" . مؤشرات الأمراض . 2016 2192853. doi : 10.1155/2016/2192853 . PMC 4963574. PMID 27493446 .  
  5. ↑ بيغز إيه دي، جونز إيه، البهراوي إم، البهراوي إم، أبو العافي إم، هودجسون إس في، توملينسون آي بي (أبريل 2013). "تحليل مثيلة الجينوم الكامل لأورام القولون والمستقيم الحميدة والخبيثة" . مجلة علم الأمراض . 229 (5): 697-704 . doi : 10.1002 / path.4132 . PMC 3619233. PMID 23096130 .  
  6. ↑ نوفاك ك (ديسمبر 2004). "التغيرات اللاجينية في الخلايا السرطانية" . ميدجين ميد . 6 (4): 17. PMC 1480584. PMID 15775844 .  
  7. ↑ بانو ك، كيسو إ، يانوكورا م، تسوجي ك، ماسودا ك، أوكي أ، وآخرون . (سبتمبر 2012). " الطفرة فوق الجينية والسرطان: آلية جديدة للتسرطن في متلازمة لينش (مراجعة)" . المجلة الدولية للأورام . 41 (3): 793-797 . doi : 10.3892/ijo.2012.1528 . PMC 3582986. PMID 22735547 .   
  8. ↑ بيرد أ (يناير 2002). "أنماط مثيلة الحمض النووي والذاكرة فوق الجينية" . الجينات والتطور . 16 (1): 6-21 . doi : 10.1101/gad.947102 . PMID 11782440 . 
  9. ↑ هيرمان، جي جي، غراف، جي آر، ميوهانين، إس، نيلكين، بي دي، بايلين، إس بي (سبتمبر 1996). "تفاعل البوليميراز المتسلسل الخاص بالمثيلة: فحص جديد لتفاعل البوليميراز المتسلسل لحالة مثيلة جزر CpG" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 93 (18): 9821-9826 . Bibcode : 1996PNAS...93.9821H . doi : 10.1073/ pnas.93.18.9821 . PMC 38513. PMID 8790415 .  
  10. 1 2 3 4 5 6 7 8 إستيلر م (أبريل 2007). "علم التخلق السرطاني: ميثيلومات الحمض النووي وخرائط تعديل الهيستون". مراجعات الطبيعة. علم الوراثة . 8 (4): 286-298 . doi : 10.1038/nrg2005 . PMID 17339880. S2CID 4801662 .  
  11. 1 2 وونغ، ن. س.، وكريغ، ج. م. (2011). علم التخلق: دليل مرجعي . نورفولك، إنجلترا: دار كايستر الأكاديمية للنشر. ISBN 978-1-904455-88-2.
  12. 1 2 3 جونز ، ب. أ.، وبايلين، س. ب. (يونيو 2002). "الدور الأساسي للأحداث فوق الجينية في السرطان". مراجعات الطبيعة. علم الوراثة . 3 (6): 415-428 . doi : 10.1038/nrg816 . PMID 12042769. S2CID 2122000 .  
  13. ↑ دي كارفاليو دي دي، شارما إس، يو جيه إس، سو إس إف، تابيرلاي بي سي، كيلي تي كيه، وآخرون . (مايو 2012). "فحص مثيلة الحمض النووي يحدد الأحداث اللاجينية المحركة لبقاء الخلايا السرطانية" . خلية السرطان . 21 (5): 655-667 . doi : 10.1016/j.ccr.2012.03.045 . PMC 3395886. PMID 22624715 .   
  14. 1 2 3 هيرمان جي جي ، بايلين إس بي (نوفمبر 2003). "إسكات الجينات في السرطان بالارتباط مع فرط مثيلة المحفز". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 349 (21): 2042-2054 . doi : 10.1056/NEJMra023075 . PMID 14627790 . 
  15. 1 2 3 فينبرغ إيه بي، تيكو بي (فبراير 2004). "تاريخ علم التخلق السرطاني". مراجعات الطبيعة. السرطان . 4 ( 2): 143-153 . Bibcode : 2004NatRC...4..143F . doi : 10.1038/nrc1279 . PMID 14732866. S2CID 31655008 .  
  16. 1 2 3 إيجر جي، ليانغ جي، أباريسيو إيه، جونز بي إيه (مايو 2004). "علم التخلق في الأمراض البشرية وآفاق العلاج بالتخلق". نيتشر . 429 ( 6990): 457-463 . Bibcode : 2004Natur.429..457E . doi : 10.1038/nature02625 . PMID 15164071. S2CID 4424126 .  
  17. 1 2 3 4 إستيلر م (2005). "التغيرات الشاذة في مثيلة الحمض النووي كآلية محفزة للسرطان". المراجعة السنوية لعلم الأدوية والسموم . 45 (1): 629-656 . Bibcode : 2005ARPT...45..629E . doi : 10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.095832 . PMID 15822191 . 
  18. 1 2 3 بايلين إس بي، جونز بي إيه (سبتمبر 2011). "عقد من استكشاف جينوم السرطان - الآثار البيولوجية والتطبيقية" . مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 11 (10): 726-734 . Bibcode : 2011NatRC..11..726B . doi : 10.1038/nrc3130 . PMC 3307543. PMID 21941284 .  
  19. ↑ إليرماير سي، هيغوتشي إي سي، فادنيس إن، هولم إل، جيلهود جيه إل، ثون جي، سميث جي آر (مايو 2010). "تثبيط إعادة التركيب الميوزي المركزي بواسطة التداخل الرناوي والكروماتين المغاير" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (19): 8701-8705 . Bibcode : 2010PNAS..107.8701E . doi : 10.1073/pnas.0914160107 . PMC 2889303. PMID 20421495 .  
  20. ↑ إستيلر م (أبريل 2007). "علم التخلق السرطاني: ميثيلومات الحمض النووي وخرائط تعديل الهيستون". مراجعات الطبيعة. علم الوراثة . 8 (4): 286-298 . doi : 10.1038/nrg2005 . PMID 17339880. S2CID 4801662 .  
  21. ↑ تيمب دبليو، فاينبرغ إيه بي (يوليو 2013). "السرطان كجينوم فوقي مختل يسمح بميزة نمو الخلايا على حساب المضيف" . مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 13 (7): 497-510 . doi : 10.1038/nrc3486 . PMC 4636434. PMID 23760024 .  
  22. 1 2 فراغا إم إف، باليستار إي، فيلار-غاريا إيه، بويكس-شورنيه إم، إسبادا جيه، شوتا جي، وآخرون . (أبريل 2005). "فقدان الأسيتيل عند الليسين 16 والمثيلة الثلاثية عند الليسين 20 من الهيستون H4 سمة مميزة شائعة لسرطان الإنسان". علم الوراثة الطبيعية . 37 (4): 391-400 . Bibcode : 2005NaGen..37..391F . doi : 10.1038/ng1531 . PMID 15765097. S2CID 27245550 .   
  23. ↑ أبريليكوفا أو، تشين ك، التوني إل إتش، بريغناتز-غيتارد سي، هان جيه، تشيو تي، وآخرون (أبريل 2016). "يتضخم المُعدِّل اللاجيني JMJD6 في أورام الثدي ويتعاون مع c-Myc لتعزيز التحول الخلوي، وتطور الورم، وانتشاره" . علم التخلق السريري . 8 (38) 38. doi : 10.1186/s13148-016-0205-6 . PMC 4831179. PMID 27081402 .   
  24. ↑ دانغ وآخرون (يونيو 2009). "ينظم أستلة الليسين 16 في الهيستون H4 عمر الخلية" . مجلة نيتشر . 459 (7248): 802-807 . Bibcode : 2009Natur.459..802D . doi : 10.1038/nature08085 . PMC 2702157. PMID 19516333 .   
  25. ↑ فيري إي، برينر سي، ديبلوس آر، بلانشون إل، فراغا إم، ديديلوت سي، وآخرون . (فبراير 2006). "يتحكم بروتين مجموعة Polycomb EZH2 بشكل مباشر في مثيلة الحمض النووي". طبيعة . 439 (7078): 871–874 . بيب كود : 2006Natur.439..871V . دوى : 10.1038 / طبيعة04431 . بميد 16357870 . S2CID 4409726 .   
  26. ↑ ريتشون، في. إم.، ساندوف، تي. دبليو.، ريفكيند، آر. إيه.، ماركس، بي. إيه. (أغسطس 2000). "مثبط دي أسيتيلاز الهيستون يحفز بشكل انتقائي التعبير عن p21WAF1 وأسيتلة الهيستون المرتبطة بالجين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 97 (18): 10014-10019 . Bibcode : 2000PNAS...9710014R . doi : 10.1073/ pnas.180316197 . JSTOR 123305. PMC 27656. PMID 10954755 .   
  27. ↑ ماكسمن أ (أغسطس 2012). "أبحاث السرطان: طموح مفتوح" . مجلة نيتشر . 488 (7410): 148-150 . Bibcode : 2012Natur.488..148M . doi : 10.1038/488148a . PMID 22874946 . 
  28. 1 2 سوتو-رييس إي، ريسيلاس-تارغا إف (أبريل 2010). "التنظيم اللاجيني لمُحفِّز جين p53 البشري بواسطة عامل النسخ CTCF في سلالات الخلايا المُحوَّلة". أونكوجين . 29 ( 15): 2217-2227 . doi : 10.1038/onc.2009.509 . PMID 20101205. S2CID 23983571 .  
  29. ^ رابا إف، جريكو أ، بودريني سي، كابيلو إف، فوتي إم، بورجوين إل، وآخرون . (2013). فولي ف (محرر). "الإيجابية المناعية للأشكال الإسوية هيستون MacroH2A1 تشير إلى سرطان الكبد الدهني المرتبط بالتنكس الدهني" . بلوس واحد . 8 (1) هـ54458. بيب كود : 2013PLoSO...854458R . دوى : 10.1371/journal.pone.0054458 . بمك 3553099 . بميد 23372727 .   
  30. ↑ روبيرو إس، فراغا إم إف، باليستار إي، هاملين آر، ياماموتو إتش، بويكس-شورنيه إم، وآخرون . (مايو 2006). "طفرة مُقَطِّعة في جين HDAC2 في السرطانات البشرية تُكسب مقاومة لتثبيط إنزيم هيستون دي أسيتيلاز". مجلة نيتشر جينيتكس . 38 (5): 566-569 . doi : 10.1038/ng1773 . PMID 16642021. S2CID 9073684 .   
  31. ^ فيرهيلست، سيغريد. فان بويفيلدي، بارت؛ ويليمز، ساندر. دالد، سيمون. كورنيليس، سين. كورفيلين، لورا؛ ويليمز، إيوود. ديفورس، ديتر. دي كليرك، لورا؛ دينينز ، مارتن (2022/01/24). "فحص هيستون واسع النطاق قائم على قياس الطيف الكتلي لتقييم السمية التنموية اللاجينية" . التقارير العلمية . 12 (1): 1256. بيب كود : 2022NatSR..12.1256V . دوى : 10.1038/s41598-022-05268-x . اتش دي ال : 1854/LU-8735551 . ISSN 2045-2322 . بمك 8786925 . PMID 35075221 .   
  32. ↑ فان أتيكوم هـ، جاسر إس إم (مايو 2009). "التداخل بين تعديلات الهيستون أثناء استجابة تلف الحمض النووي". اتجاهات في بيولوجيا الخلية . 19 (5): 207-217 . doi : 10.1016/j.tcb.2009.03.001 . PMID 19342239 . 
  33. ↑ فريدمان آر سي، فاره كيه كيه، بيرج سي بي، بارتل دي بي (يناير 2009). " معظم الرنا المرسال لدى الثدييات أهداف محفوظة للرنا الميكروي" . أبحاث الجينوم . 19 (1): 92-105 . doi : 10.1101/gr.082701.108 . PMC 2612969. PMID 18955434 .  
  34. ↑ سايتو واي، ليانغ جي، إيغر جي، فريدمان جي إم، تشوانغ جي سي، كوتزي جي إيه، جونز بي إيه (يونيو 2006). "التنشيط النوعي لـ microRNA-127 مع تثبيط الجين الأولي المسرطن BCL6 بواسطة أدوية تعديل الكروماتين في خلايا السرطان البشري" . خلية السرطان . 9 (6): 435-443 . doi : 10.1016/j.ccr.2006.04.020 . PMID 16766263 . 
  35. ^ لوجامبيو أ، روبيرو إس، باليستار إي، فراغا إم إف، سيراتو سي، سيتين إف، وآخرون . (فبراير 2007). "الكشف الجيني عن الرنا الميكروي المصمت جينيًا في الخلايا السرطانية البشرية" . أبحاث السرطان . 67 (4): 1424–1429 . دوى : 10.1158/0008-5472.CAN-06-4218 . بميد 17308079 .  
  36. 1 2 سوتو-رييس إي، غونزاليس-باريوس آر، سيسنيروس-سوبيرانيس ​​إف، هيريرا-غويبفرت آر، بيريز في، كانتو دي، وآخرون . (يناير 2012). "تعطيل CTCF في موضع miR-125b1 في السرطانات النسائية" . بي إم سي للسرطان . 12 40. دوى : 10.1186/1471-2407-12-40 . بمك 3297514 . بميد 22277129 .   
  37. ↑ فربا إل، مونيوز-رودريغيز جيه إل، ستامبفر إم آر، فوتشر بي دبليو (2013). "محفزات جينات الحمض النووي الريبوزي الميكروي هي أهداف متكررة لتغيرات مثيلة الحمض النووي غير الطبيعية في سرطان الثدي البشري" . PLOS ONE . 8 (1) e54398. Bibcode : 2013PLoSO...854398V . doi : 10.1371/journal.pone.0054398 . PMC 3547033. PMID 23342147 .  
  38. 1 2 وانغ واي بي، لي كيو واي (مايو 2018). " إعادة ترميز الأيض لعلم التخلق في السرطان" . اتصالات السرطان . 38 (1): 25. doi : 10.1186/s40880-018-0302-3 . PMC 5993135. PMID 29784032 .  
  39. ↑ كاستن، م.ب. (أبريل 2008). "استجابات تلف الحمض النووي: الآليات والأدوار في الأمراض البشرية: محاضرة جائزة جي إتش إيه كلوز التذكارية لعام 2007" . أبحاث السرطان الجزيئي . 6 (4): 517-524 . doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0020 . PMID 18403632 . 
  40. 1 2 بيرنشتاين سي، براساد إيه آر، نفونسام في، بيرنشتاين إتش (2013). "الفصل 16: تلف الحمض النووي، وإصلاح الحمض النووي، والسرطان". في تشين سي (محرر). اتجاهات بحثية جديدة في إصلاح الحمض النووي . BoD - كتب حسب الطلب. ص 413. ISBN  978-953-51-1114-6.
  41. 1 2 أوهيغان إتش إم، محمد إتش بي، بايلين إس بي (أغسطس 2008). "يمكن أن تؤدي كسور الحمض النووي المزدوجة إلى بدء إسكات الجينات وبدء مثيلة الحمض النووي المعتمدة على SIRT1 في جزيرة CpG للمحفز الخارجي" . PLOS Genetics . 4 (8) e1000155. doi : 10.1371/journal.pgen.1000155 . PMC 2491723. PMID 18704159 .  
  42. 1 2 كوزو سي، بورسيليني أ، أنغريسانو تي، مورانو أ، لي بي، دي باردو أ، وآخرون . (يوليو 2007). " تلف الحمض النووي، والإصلاح الموجه بالتماثل، ومثيلة الحمض النووي" . PLOS Genetics . 3 (7) e110. doi : 10.1371/journal.pgen.0030110 . PMC 1913100. PMID 17616978 .   (تم سحبها،  انظر doi : 10.1371/journal.pgen.1011921 ، PMID 41144352 ، Retraction Watch )  
  43. ↑ جاسبرسون كيه دبليو، توهي تي إم، نيكلاسون دي دبليو، بيرت آر دبليو (يونيو 2010). "سرطان القولون الوراثي والعائلي" . مجلة أمراض الجهاز الهضمي . 138 (6): 2044-2058 . doi : 10.1053/j.gastro.2010.01.054 . PMC 3057468. PMID 20420945 .  
  44. ↑ وان جي، ماثور آر، هو إكس، تشانغ إكس، لو إكس (سبتمبر 2011). "استجابة الحمض النووي الريبوزي الميكروي لتلف الحمض النووي" . اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 36 (9): 478-484 . doi : 10.1016/j.tibs.2011.06.002 . PMC 3532742. PMID 21741842 .  
  45. ^ تيسيتور أ، سيتشياريلي جي، ديل فيكيو إف، جاجيانو أ، فيرزيلا د، فيسكيتي إم، وآخرون . (2014). "MicroRNAs في شبكة تلف / إصلاح الحمض النووي والسرطان" . المجلة الدولية لعلم الجينوم . 2014 820248. دوى : 10.1155/2014/820248 . بمك 3926391 . بميد 24616890 .   
  46. 1 2 شنكنبرغر م، ديدريش م (مارس 2012). "علم التخلق يفتح آفاقًا جديدة للوقاية من سرطان القولون والمستقيم" . تقارير سرطان القولون والمستقيم الحالية . 8 (1): 66-81 . doi : 10.1007/s11888-011-0116-z . PMC 3277709. PMID 22389639 .  
  47. 1 2 فاليري ن، غاسباريني ب، فابري م، براكوني س، فيرونيز أ، لوفات ف، وآخرون . (أبريل 2010). "تعديل إصلاح عدم تطابق القواعد واستقرار الجينوم بواسطة miR-155" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (15): 6982-6987 . Bibcode : 2010PNAS..107.6982V . doi : 10.1073 / pnas.1002472107 . JSTOR 25665289. PMC 2872463. PMID 20351277 .    
  48. 1 2 ترونينجر ك، مينجاتي م، لوز ج، راسل أ، حيدر ر، جيبرز ج.أو، وآخرون . (مايو 2005). "يكشف التحليل المناعي النسيجي عن ارتفاع معدل عيوب PMS2 في سرطان القولون والمستقيم" . علم الجهاز الهضمي . 128 (5): 1160-1171 . doi : 10.1053/j.gastro.2005.01.056 . PMID 15887099 .  
  49. 1 2 3 Zhang W, Zhang J, Hoadley K, Kushwaha D, Ramakrishnan V, Li S, et al. (يونيو 2012). "miR-181d: مؤشر حيوي تنبؤي لورم الأرومة الدبقية يعمل على تثبيط التعبير عن MGMT" . علم الأورام العصبي . 14 (6): 712-719 . doi : 10.1093/neuonc/ nos089 . PMC 3367855. PMID 22570426 .   
  50. ↑ سبيغل-كراينكر إس، بيركر سي، فيليبتس إم، لوتش دي، بوخرويثنر جيه، بيشلر جيه، وآخرون . (يناير 2010). "تعبير بروتين ناقل ميثيل الحمض النووي O6-ميثيل جوانين في الخلايا السرطانية يتنبأ بنتيجة العلاج بالتيموزولوميد لدى مرضى الورم الأرومي الدبقي" . علم الأورام العصبي . 12 (1): 28-36 . doi : 10.1093/neuonc/nop003 . PMC 2940563. PMID 20150365 .   
  51. 1 2 بالميري د، دانجيلو د، فالنتينو تي، دي مارتينو الأول، فيرارو أ، ويرينكس أ، وآخرون . (أغسطس 2012). "إن تقليل تنظيم الرنا الميكروي الذي يستهدف HMGA له دور حاسم في تكوين ورم الغدة النخامية البشرية" . الجين الورمي . 31 (34): 3857–3865 . دوى : 10.1038/onc.2011.557 . بميد 22139073 .  
  52. ↑ سجارا آر، روستيغي أ، تيساري ما، دي برناردو جي، ألتامورا إس، فوسكو أ، وآخرون . (سبتمبر 2004). "البروتينات الفوسفورية النووية HMGA وعلاقتها ببنية الكروماتين والسرطان". رسائل فيبس . 574 ( 1– 3): 1– 8. بيب كود : 2004FEBSL.574....1S . دوى : 10.1016/j.febslet.2004.08.013 . بميد 15358530 . S2CID 28903539 .   
  53. ↑ Xu Y, Sumter TF, Bhattacharya R, Tesfaye A, Fuchs EJ, Wood LJ, et al. (مايو 2004). "يُسبب الجين الورمي HMG-I أورامًا لمفاوية خبيثة شديدة النفاذية وعدوانية في الفئران المعدلة وراثيًا، ويُفرط في التعبير عنه في سرطان الدم البشري". Cancer Research . 64 (10): 3371–3375 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-0044 . PMID 15150086. S2CID 34111491 .   
  54. ↑ بالداساري جي، باتيستا إس، بيليتي بي، ثاكور إس، بنتيمالي إف، تراباسو إف، وآخرون (أبريل 2003). "التنظيم السلبي لتعبير جين BRCA1 بواسطة بروتينات HMGA1 يفسر انخفاض مستويات بروتين BRCA1 في سرطان الثدي المتفرق" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 23 (7): 2225-2238 . doi : 10.1128/MCB.23.7.2225-2238.2003 . PMC 150734. PMID 12640109 .   
  55. ↑ بورمان إل، شوانبيك آر، هيدوك تي، سيبيك بي، روغالا بي، بولرديك جيه، ويسنيوسكي جيه آر (ديسمبر 2003). "بروتين المجموعة A2 عالي الحركة ومشتقاته يرتبط بمنطقة محددة من محفز جين إصلاح الحمض النووي ERCC1 ويعدل نشاطه" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 31 (23): 6841-6851 . doi : 10.1093/nar/gkg884 . PMC 290254. PMID 14627817 .  
  56. 1 2 3 4 فاسيستا أ، نغوين هـ، لويس س، براساد أ.ر، رامزي ل، زيتلين ب، وآخرون . (أبريل 2012). " نقص التعبير عن إنزيمات إصلاح الحمض النووي في المراحل المبكرة من تطور سرطان القولون المتفرق" . سلامة الجينوم . 3 (1): 3. doi : 10.1186/2041-9414-3-3 . PMC 3351028. PMID 22494821 .   
  57. ↑ مالومبريس م (2013). "الحمض النووي الريبوزي الميكروي والسرطان: منظور فوق جيني" . الجوانب الجزيئية للطب . 34 (4): 863-874 . doi : 10.1016/j.mam.2012.06.005 . PMC 5791883. PMID 22771542 .  
  58. ↑ سامباث د، ليو س، فاسان ك، سولدا م، بودوفالي ف ك، ويردا و ج، كيتينغ م ج (فبراير 2012). "إنزيمات نزع أسيتيل الهيستون تُساهم في إسكات miR-15a وmiR-16 وmiR-29b في ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن" . مجلة الدم . 119 (5): 1162-1172 . doi : 10.1182/blood-2011-05-351510 . PMC 3277352. PMID 22096249 .  
  59. ↑ جينات إصلاح الحمض النووي البشري، مؤرشفة بتاريخ 15 أغسطس 2017 في أرشيف الإنترنت (Wayback Machine )، 15 أبريل 2014، مركز إم دي أندرسون للسرطان، جامعة تكساس
  60. ↑ كريشنان ك، ستيبتو إيه إل، مارتن إتش سي، واني إس، نونيس ك، واديل إن، وآخرون . (فبراير 2013). "يستهدف الميكرو آر إن إيه -182-5p شبكة من الجينات المشاركة في إصلاح الحمض النووي" . آر إن إيه . 19 (2): 230-242 . doi : 10.1261/rna.034926.112 . PMC 3543090. PMID 23249749 .   
  61. ↑ تشايسينغمونغكول ج، بوباندا أ، وارتا ر، ديكهوف ج، هيربل إ، جيزلهارت ل، وآخرون . (ديسمبر 2012). "فحص جيني فوقي لجينات إصلاح الحمض النووي البشري يكشف عن مثيلة غير طبيعية لمُحفِّز NEIL1 في سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة" . أونكوجين . 31 (49): 5108-5116 . doi : 10.1038/onc.2011.660 . PMID 22286769 .  
  62. ↑ ليانغ إل، دينغ إل، تشين واي، لي جي سي، شاو سي، تيشفيلد جيه إيه (سبتمبر 2005). "تعديل التحام نهايات الحمض النووي بواسطة البروتينات النووية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (36): 31442-31449 . doi : 10.1074/jbc.M503776200 . PMID 16012167 . 
  63. ↑ سينغ ب، يانغ م، داي هـ، يو د، هوانغ كيو، تان و، وآخرون . (نوفمبر 2008). "فرط التعبير ونقص مثيلة جين إندونوكلياز 1 في سرطان الثدي وأنواع أخرى من السرطان" . أبحاث السرطان الجزيئية . 6 (11): 1710-1717 . doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0269 . PMC 2948671. PMID 19010819 .   
  64. ↑ لام جيه إس، سيليغسون دي بي، يو إتش، لي إيه، إيفا إم، بانتوك إيه جيه، وآخرون . (أغسطس 2006) . "يُفرط التعبير عن إنزيم Flap endonuclease 1 في سرطان البروستاتا ويرتبط بدرجة غليسون عالية". مجلة BJU الدولية . 98 (2): 445-451 . doi : 10.1111/j.1464-410X.2006.06224.x . PMID 16879693. S2CID 22165252 .   
  65. ↑ كيم جيه إم، سون إتش واي، يون إس واي، أوه جيه إتش، يانغ جيه أو، كيم جيه إتش، وآخرون . (يناير 2005). "تحديد الجينات المرتبطة بسرطان المعدة باستخدام مصفوفة cDNA تحتوي على علامات تسلسل معبرة جديدة معبرة في خلايا سرطان المعدة" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 11 (2 الجزء 1): 473-482 . doi : 10.1158/1078-0432.473.11.2 . PMID 15701830 .  
  66. ↑ وانغ ك، شي سي، تشين دي (مايو 2014). "إنزيم إندونوكلياز 1 ذو الشق الجانبي هو مؤشر حيوي واعد في سرطان المعدة، ويشارك في تكاثر الخلايا وموتها المبرمج" . المجلة الدولية للطب الجزيئي . 33 (5): 1268-1274 . doi : 10.3892/ijmm.2014.1682 . PMID 24590400 . 
  67. ↑ كراوس أ، كومباريه ف، إياكونو إ، لاكروا ب، كومبانيون س، بيرجيرون س، وآخرون . (يوليو 2005). " تحليل شامل للتعبير الجيني في أورام الأرومة العصبية المكتشفة عن طريق الفحص الشامل" (ملف PDF) . رسائل السرطان . 225 (1): 111-120 . doi : 10.1016/j.canlet.2004.10.035 . PMID 15922863. S2CID 44644467 .   
  68. ^ ياكوبوزيو دوناهو كاليفورنيا، مايترا أ، أولسن إم، لوي إيه دبليو، فان هيك إن تي، روستي سي، وآخرون . (أبريل 2003). "استكشاف أنماط التعبير الجيني العالمية في سرطان الغدة البنكرياس باستخدام المصفوفات الدقيقة لـ cDNA" . المجلة الأمريكية لعلم الأمراض . 162 (4): 1151–1162 . دوى : 10.1016/S0002-9440(10)63911-9 . بمك 1851213 . بميد 12651607 .   
  69. ↑ ساتو م، جيرارد ل، سيكين إ، سوناغا ن، راميريز ر.د، كاميباياشي س، مينا ج.د (أكتوبر 2003). "زيادة التعبير وعدم وجود طفرة في جين إندونوكلياز Flap (FEN1) في سرطان الرئة البشري". Oncogene . 22 ( 46): 7243–7246 . doi : 10.1038/sj.onc.1206977 . PMID 14562054. S2CID 22443138 .  
  70. ↑ بي إف إف، لي دي، يانغ كيو (2013). "نقص مثيلة مواقع ارتباط عامل النسخ ETS وزيادة التعبير عن PARP1 في سرطان بطانة الرحم" . مجلة BioMed Research International . 2013 946268. doi : 10.1155/2013/946268 . PMC 3666359. PMID 23762867 .  
  71. ↑ لي د، بي ف ف، كاو ج م، كاو س، لي س ي، ليو ب، يانغ كيو (يناير 2014). "تنظيم النسخ بواسطة بوليميراز (أدينوزين ثنائي الفوسفات-ريبوز) 1: تداخل جديد بين تعديل الهيستون H3K9ac ونقص مثيلة وحدة ETS1 في سرطان المبيض ذي الطفرة BRCA1" . أونكوتارجت . 5 ( 1): 291-297 . doi : 10.18632/oncotarget.1549 . PMC 3960209. PMID 24448423 .  
  72. ↑ بي إف إف، لي دي، يانغ كيو (فبراير 2013). "نقص مثيلة المحفز، وخاصة حول النمط E26 الخاص بالتحول، وزيادة التعبير عن بوليميراز عديد (أدينوزين ثنائي الفوسفات-ريبوز) 1 في سرطان المبيض المصلي ذي الطفرة BRCA" . بي إم سي كانسر . 13 90. doi : 10.1186/1471-2407-13-90 . PMC 3599366. PMID 23442605 .  
  73. ↑ نارايانان إل، فريتزل جيه إيه، بيكر إس إم، ليسكاي آر إم، جلازر بي إم (أبريل 1997). "مستويات مرتفعة من الطفرات في أنسجة متعددة لدى فئران تعاني من نقص في جين إصلاح عدم تطابق الحمض النووي Pms2" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 94 (7 ) : 3122-3127 . Bibcode : 1997PNAS...94.3122N . doi : 10.1073 / pnas.94.7.3122 . JSTOR 41786. PMC 20332. PMID 9096356 .   
  74. ↑ هيجان دي سي، نارايانان إل، جيريك إف آر، إيدلمان دبليو، ليسكاي آر إم، جلازر بي إم (ديسمبر 2006). " أنماط مختلفة من عدم الاستقرار الجيني في الفئران التي تعاني من نقص في جينات إصلاح عدم التطابق Pms2 وMlh1 وMsh2 وMsh3 وMsh6" . التسرطن . 27 (12): 2402-2408 . doi : 10.1093/carcin/bgl079 . PMC 2612936. PMID 16728433 .  
  75. ↑ توت إيه إن، فان أوستروم سي تي، روس جي إم، فان ستيج إتش، آش وورث إيه (مارس 2002). " تعطيل جين BRCA2 يزيد من معدل الطفرات التلقائية في الجسم الحي: التآزر مع الإشعاع المؤين" . تقارير EMBO . 3 (3): 255-260 . doi : 10.1093/embo-reports/kvf037 . PMC 1084010. PMID 11850397 .  
  76. ↑ هالفورد إس، روان إيه، سوير إي، تالبوت آي، توملينسون آي (يونيو 2005). "إنزيم ميثيل ترانسفيراز O(6)-ميثيل جوانين في سرطانات القولون والمستقيم: الكشف عن الطفرات، وفقدان التعبير، وارتباط ضعيف بتحولات G:C>A:T" . مجلة Gut . 54 (6): 797-802 . doi : 10.1136/gut.2004.059535 . PMC 1774551. PMID 15888787 .  
  77. ↑ شين إل، كوندو واي، روزنر جي إل، شياو إل، هيرنانديز إن إس، فيلايثونغ جيه، وآخرون . (سبتمبر 2005). "مثيلة مُحفِّز جين MGMT والخلل الموضعي في سرطان القولون والمستقيم المتفرق" . مجلة المعهد الوطني للسرطان . 97 (18): 1330-1338 . doi : 10.1093/jnci/dji275 . PMID 16174854 .  
  78. 1 2 لي كيه إتش، لي جيه إس، نام جيه إتش، تشوي سي، لي إم سي، بارك سي إس، وآخرون . (أكتوبر 2011). "حالة مثيلة محفزات جينات hMLH1 وhMSH2 وMGMT في سرطان القولون والمستقيم المرتبط بتسلسل الورم الحميد-السرطاني " . مجلة لانجنبيك لأرشيف الجراحة . 396 (7): 1017-1026 . doi : 10.1007/s00423-011-0812-9 . PMID 21706233. S2CID 8069716 .   
  79. ↑ Svrcek M, Buhard O, Colas C, Coulet F, Dumont S, Massaoudi I, et al. (نوفمبر 2010). "تحمل المثيلة الناتج عن خلل في مجال إنزيم ناقل ميثيل غوانين الحمض النووي O6 (MGMT) في الغشاء المخاطي للقولون: خطوة أولية في تطور سرطانات القولون والمستقيم التي تعاني من نقص في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي". Gut . 59 ( 11): 1516–1526 . doi : 10.1136/gut.2009.194787 . PMID 20947886. S2CID 206950452 .   
  80. ^ Paluszczak J، Misiak P، Wierzbicka M، Woźniak A، Baer-Dubowska W (فبراير 2011). "فرط الميثيل المتكرر لـ DAPK و RARbeta و MGMT و RASSF1A و FHIT في سرطان الخلايا الحرشفية الحنجرية والغشاء المخاطي الطبيعي المجاور". الأورام عن طريق الفم . 47 (2): 104-107 . دوى : 10.1016/j.oraloncology.2010.11.006 . بميد 21147548 . 
  81. ↑ زو سي، تشانغ إتش، سبنسر إتش جيه، فورال إي، سوين جيه واي، شيشمان إس إيه، وآخرون . (أكتوبر 2009). " زيادة عدم استقرار الميكروساتلايت والتثبيط اللاجيني لجين hMLH1 في سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة". طب الأنف والأذن والحنجرة - جراحة الرأس والرقبة . 141 (4): 484-490 . doi : 10.1016/j.otohns.2009.07.007 . PMID 19786217. S2CID 8357370 .   
  82. ↑ توفيق ح.م، والمقصود ن.م، وحق ب.ح، والشربيني ي.م (2011). "سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة: الكيمياء النسيجية المناعية لإصلاح عدم تطابق الحمض النووي وفرط مثيلة مُحفِّز جين hMLH1". المجلة الأمريكية لطب الأنف والأذن والحنجرة . 32 (6): 528-536 . doi : 10.1016/j.amjoto.2010.11.005 . PMID 21353335 . 
  83. ↑ زو إكس بي، تشانغ بي، تشانغ إكس كيو، تشين إم، كاو جيه، ليو دبليو جيه (نوفمبر 2009). "فرط مثيلة مُحفِّزات جينات متعددة في المراحل المبكرة من سرطان غدي المعدة والآفات ما قبل السرطانية". علم الأمراض البشري . 40 (11): 1534-1542 . doi : 10.1016/j.humpath.2009.01.029 . PMID 19695681 . 
  84. ↑ واني م، أفروز د، مخدومي م، حامد إ، واني ب، بهات ج، وآخرون (2012). "حالة مثيلة مُحفِّز جين إصلاح الحمض النووي (hMLH1) لدى مرضى سرطان المعدة في وادي كشمير" . مجلة آسيا والمحيط الهادئ للوقاية من السرطان . 13 (8): 4177-4181 . doi : 10.7314/APJCP.2012.13.8.4177 . PMID 23098428 .  
  85. 1 2 رضا ي، أحمد أ، خان أ، تشيشتي أ.أ، أختر س.س، مبارك م، وآخرون . (مايو 2020). " تُقلل جرثومة الملوية البوابية بشدة من التعبير عن بروتينات إصلاح الحمض النووي PMS2 وERCC1 في التهاب المعدة وسرطان المعدة" . إصلاح الحمض النووي . 89 102836. doi : 10.1016/j.dnarep.2020.102836 . PMID 32143126. S2CID 212622031 .   
  86. ↑ أغاروال أ، بولينيني ر، حسين ز، فيغودا إ، بهاغات ت د، بهاتاشاريا س، وآخرون (2012). " دور التغيرات اللاجينية في نشأة مرض مريء باريت وسرطان المريء الغدي" . المجلة الدولية لعلم الأمراض السريرية والتجريبية . 5 (5): 382-396 . PMC 3396065. PMID 22808291 .   
  87. ↑ تونا م، آموس سي آي (نوفمبر 2013). "التسلسل الجينومي في السرطان" . رسائل السرطان . 340 (2): 161-170 . doi : 10.1016/j.canlet.2012.11.004 . PMC 3622788. PMID 23178448 .  
  88. ↑ روتش جيه سي، غلوسمان جي، سميت إيه إف، هوف سي دي، هوبلي آر، شانون بي تي، وآخرون . (أبريل 2010). " تحليل الوراثة الجينية في عائلة رباعية باستخدام تسلسل الجينوم الكامل" . مجلة ساينس . 328 (5978): 636-639 . Bibcode : 2010Sci...328..636R . doi : 10.1126/science.1186802 . PMC 3037280. PMID 20220176 .   
  89. ↑ كامبل سي دي، تشونغ جيه إكس، ماليج إم، كو إيه، دومونت بي إل، هان إل، وآخرون . (نوفمبر 2012). " تقدير معدل الطفرات البشرية باستخدام التماثل الجيني في مجموعة مؤسسين" . علم الوراثة الطبيعية . 44 (11): 1277-1281 . doi : 10.1038/ng.2418 . PMC 3483378. PMID 23001126 .   
  90. ↑ كايتلي، ب. د. (فبراير 2012). "معدلات وعواقب الطفرات الجديدة على اللياقة البدنية لدى البشر" . علم الوراثة . 190 (2): 295-304 . Bibcode : 2012Genet.190..295K . doi : 10.1534/genetics.111.134668 . PMC 3276617. PMID 22345605 .  
  91. ↑ يي ك، بيكمان م، لاميير إي دبليو، تشانغ واي، مويد إم إتش، فان دن أكير إي بي، وآخرون . (ديسمبر 2013). "الشيخوخة كتراكم متسارع للمتغيرات الجسدية: تسلسل الجينوم الكامل لأزواج التوائم المتطابقة من المعمرين ومتوسطي العمر" . أبحاث التوائم وعلم الوراثة البشرية . 16 (6): 1026-1032 . doi : 10.1017/thg.2013.73 . hdl : 11370/15c5129b-16bd-4dd0-a72b-4ac667584928 . PMID 24182360 .  
  92. ↑ شانباغ، ن.م.، رافالسكا-ميتكالف، إ.و.، بالان-بوليفار، س.، جانيكي، س.م.، غرينبيرغ، ر.أ. (يونيو 2010). " تغيرات الكروماتين المعتمدة على ATM تُسكت النسخ في مواقع cis لكسور الحمض النووي المزدوجة" . مجلة Cell . 141 (6): 970-981 . doi : 10.1016/j.cell.2010.04.038 . PMC 2920610. PMID 20550933 .  
  93. ↑ مورانو أ، أنغريسانو ت، روسو ج، لاندي ر، بيزوني أ، بارتولينو س، وآخرون . (يناير 2014). " استهداف مثيلة الحمض النووي بواسطة إصلاح موجه بالتماثل في خلايا الثدييات. النسخ يعيد تشكيل المثيلة على الجين المُصلح" . أبحاث الأحماض النووية . 42 (2): 804-821 . doi : 10.1093/nar/gkt920 . PMC 3902918. PMID 24137009 .   
  94. ↑ فيرنانديز إيه إف، أسينوف واي، مارتن-سوبيرو جي آي، بالينت بي، سيبرت آر، تانيغوتشي إتش، وآخرون . (فبراير 2012). " بصمة مثيلة الحمض النووي لـ 1628 عينة بشرية" . أبحاث الجينوم . 22 (2): 407-419 . doi : 10.1101/gr.119867.110 . PMC 3266047. PMID 21613409 .   
  95. ↑ بيشوب جيه بي، ويت كيه إل، سلون آر إيه (ديسمبر 1997). "السمية الجينية للمواد المشوهة للأجنة البشرية" . بحوث الطفرات . 396 ( 1-2 ): 9-43 . Bibcode : 1997MRFMM.396....9B . doi : 10.1016/S0027-5107(97)00173-5 . PMID 9434858 . 
  96. ↑ غورفيتش ن، بيرمان إم جي، ويتنر بي إس، جنتلمان آر سي، كلاين بي إس، غرين جيه بي (يوليو 2005). " ارتباط التشوه الخلقي الناجم عن فالبروات بتثبيط هيستون دي أسيتيلاز في الجسم الحي" . مجلة FASEB . 19 (9): 1166-1168 . doi : 10.1096/fj.04-3425fje . PMID 15901671. S2CID 25874971 .  
  97. ↑ سميثيلز د (نوفمبر 1998). "هل يسبب الثاليدوميد تشوهات خلقية لدى الجيل الثاني؟". سلامة الأدوية . 19 (5): 339-341 . doi : 10.2165/00002018-199819050-00001 . PMID 9825947. S2CID 9014237 .  
  98. ↑ فريدلر، ج. (ديسمبر 1996). "التعرضات الأبوية: تأثيرها على النتائج الإنجابية والنمائية. نظرة عامة" . علم الأدوية، والكيمياء الحيوية، والسلوك . 55 (4): 691-700 . doi : 10.1016/S0091-3057(96) 00286-9 . PMID 8981601. S2CID 2260876 .  
  99. ↑ "نشرة معلومات دواء فيدازا (أزاسيتيدين للحقن المعلق)" (ملف PDF) . شركة فارميون . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. 18 مايو 2004. مؤرشفة من النسخة الأصلية (ملف PDF) بتاريخ 29 مايو 2004.
  100. ↑ سيسيرو تي جيه، آدامز إم إل، جيوردانو إيه، ميلر بي تي، أوكونور إل، نوك بي (مارس 1991). "تأثير التعرض للمورفين خلال فترة المراهقة على النضج الجنسي لذكور الجرذان ونمو نسلها". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 256 (3): 1086-1093 . doi : 10.1016/S0022-3565(25)23128-7 . PMID 2005573 . 
  101. ↑ نيوبولد آر آر، باديلا-بانكس إي، جيفرسون دبليو إن (يونيو 2006). "تنتقل الآثار الضارة لهرمون الإستروجين البيئي النموذجي ثنائي إيثيل ستيلبيسترول إلى الأجيال اللاحقة" . علم الغدد الصماء . 147 (6 ملحق): S11– S17. doi : 10.1210/en.2005-1164 . PMID 16690809 . 
  102. 1 2 كاتيار إس كيه، سينغ تي، براساد آر، صن كيو، فايد إم (سبتمبر 2012). "التغيرات اللاجينية في التسرطن الجلدي الناجم عن الأشعة فوق البنفسجية: تفاعل المكونات الغذائية النشطة بيولوجيًا مع الأهداف اللاجينية" . الكيمياء الضوئية والبيولوجيا الضوئية . 88 (5): 1066-1074 . doi : 10.1111/j.1751-1097.2011.01020.x . PMC 3288155. PMID 22017262 .  
  103. ↑ أوروجي إي، أوتيكال جيه (نوفمبر 2018). " معالجة الورم الميلانيني الخبيث من منظور علم التخلق: مثيلة الليسين في الهيستون" . علم التخلق السريري . 10 (1) 145. doi : 10.1186/s13148-018-0583-z . PMC 6249913. PMID 30466474 .  
  104. 1 2 كولينز سي سي، فوليك إس في، لابوك إيه في، وانغ واي، غوت بي دبليو، وو سي، وآخرون (مارس 2012). "التسلسل الجيني من الجيل التالي لسرطان البروستاتا لدى مريض يُحدد نقصًا في إنزيم ميثيل ثيوأدينوزين فوسفوريلاز، وهو هدف ورمي قابل للاستغلال" . العلاجات الجزيئية للسرطان . 11 (3): 775-783 . doi : 10.1158/1535-7163.MCT-11-0826 . PMC 3691697. PMID 22252602 .   
  105. 1 2 لي إل سي، كارول بي آر، داهيا آر (يناير 2005). "التغيرات اللاجينية في سرطان البروستاتا: دلالاتها على التشخيص والعلاج". مجلة المعهد الوطني للسرطان . 97 (2): 103-115 . doi : 10.1093/jnci/dji010 . PMID 15657340 . 
  106. 1 2 غوريل ب، إيواتا ت، كوه سي إم، يغناسوبرامانيان إس، نيلسون دبليو جي، دي مارزو إيه إم (نوفمبر 2008). " التغيرات الجزيئية في سرطان البروستاتا كأهداف تشخيصية وتنبؤية وعلاجية" . التقدم في علم الأمراض التشريحي . 15 (6): 319-331 . doi : 10.1097/PAP.0b013e31818a5c19 . PMC 3214657. PMID 18948763 .  
  107. ↑ أورنيش د، ماغبانوا إم جيه، وايدنر جي، واينبرغ في، كيمب سي، غرين سي، وآخرون . (يونيو 2008). "تغيرات في التعبير الجيني للبروستاتا لدى الرجال الخاضعين لتدخل مكثف في التغذية ونمط الحياة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 105 (24): 8369-8374 . Bibcode : 2008PNAS..105.8369O . doi : 10.1073 / pnas.0803080105 . PMC 2430265. PMID 18559852 .   
  108. 1 2 3 4 5 6 7 8 صن سي، ريمرز إل إل، بيرك آر دي (أبريل 2011). "يرتبط مثيلة مواقع CpG في جينوم فيروس الورم الحليمي البشري 16 بحالات ما قبل سرطان عنق الرحم وسرطان عنق الرحم" . طب الأورام النسائية . 121 (1): 59-63 . doi : 10.1016/j.ygyno.2011.01.013 . PMC 3062667. PMID 21306759 .  
  109. ↑ ماندال ، إس إس (أبريل 2010). "ابيضاض الدم ذو السلالة المختلطة: لاعب متعدد الاستخدامات في علم التخلق وعلم الأمراض البشرية" . مجلة FEBS . 277 (8): 1789. doi : 10.1111/j.1742-4658.2010.07605.x . PMID 20236314. S2CID 37705117 .  
  110. ↑ نيبوسو أ، تامبارو ف ب، ديل أفيرسانا س، ألتوتشي ل (يونيو 2018). غريلي ج م (محرر). "علم التخلق السرطاني: المضي قدمًا" . مجلة PLOS Genetics . 14 (6) e1007362. doi : 10.1371/journal.pgen.1007362 . PMC 5991666. PMID 29879107 .  
  111. ↑ بوتشر ج (مارس 2001). "قد تُسبب المجالات الكهرومغناطيسية سرطان الدم لدى الأطفال". مجلة لانسيت . 357 (9258): 777. doi : 10.1016/S0140-6736(05)71207-1 . S2CID 54400632 . 
  112. ↑ "ساركوما الأنسجة الرخوة" . المعهد الوطني للسرطان . المعاهد الوطنية للصحة، وزارة الصحة والخدمات الإنسانية الأمريكية. يناير 1980.
  113. ↑ بناني-بيتي، آي إم (ديسمبر 2011). "الآليات فوق الجينية والوراثية فوق الجينية تُشكّل نشأة الساركوما وغيرها من أورام الأنسجة المتوسطة". علم الوراثة فوق الجينية . 3 (6): 715-732 . doi : 10.2217/epi.11.93 . PMID 22126291 . 
  114. ↑ ريختر جي إتش، بليم إس، فاسان إيه، روسلر إس، أنلاند آر، بناني-بيتي آي إم، وآخرون (مارس 2009). "EZH2 وسيط لنمو الورم وانتشاره الناتج عن EWS/FLI1، حيث يمنع التمايز البطاني والعصبي-الأديمي الظاهر" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 106 (13): 5324-5329 . Bibcode : 2009PNAS..106.5324R . doi : 10.1073/pnas.0810759106 . PMC 2656557. PMID 19289832 .   
  115. ↑ بناني-بيتي، آي إم، ماتشادو، آي، لومبارت-بوش، إيه، كوفار، إتش (أغسطس 2012). "يُعبَّر عن إنزيم نازع مثيل الليسين 1 (LSD1/KDM1A/AOF2/BHC110) ويُعد هدفًا دوائيًا فوق جينيًا في ساركوما الغضروف، وساركوما إيوينغ، وساركوما العظام، وساركوما العضلات المخططة". علم الأمراض البشري . 43 (8): 1300-1307 . doi : 10.1016/j.humpath.2011.10.010 . PMID 22245111 . 
  116. ↑ تام، كيت و.؛ تشانغ، وي؛ سوه، جونيتشي؛ ستاسني، فيكتور؛ تشين، مين؛ صن، هان؛ ثو، كيلسي؛ ريوس، جوناثان ج.؛ يانغ، تشينتشين؛ ماركونيت، كريستال ن.؛ سلامات، سهيدة أ.؛ ليرد-أوفريغا، إيتي أ.؛ تاغوتشي، أيومو؛ حناش، سمير؛ شيمز، ديفيد (2013-11-01). "آليات تعطيل CDKN2A/p16 وعلاقتها بالتعرض للدخان والخصائص الجزيئية في سرطان الرئة غير صغير الخلايا" . مجلة أورام الصدر . 8 (11): 1378-1388 . doi : 10.1097/JTO.0b013e3182a46c0c . ISSN 1556-0864 . PMC 3951422 . PMID 24077454 .   
  117. ↑ هونغ، رونيو؛ ليو، وينكي؛ فينيو، ديفيد (2021). "التنبؤ بطفرة STK11 وتصويرها في شرائح الأنسجة المرضية لسرطان الرئة الغدي باستخدام التعلم العميق" . المعلوماتية الطبية الحيوية . 2 : 101-105 . bioRxiv 10.1101/2020.02.20.956557 . doi : 10.3390/biomedinformatics2010006 . 
  118. ↑ أحمد، عامر (2015). سرطان الرئة والطب الشخصي: علاجات جديدة وإدارة سريرية . دار نشر سبرينغر الدولية. ISBN 978-3-319-24932-2. OCLC 1113687835 . 
  119. ^ إيواكاوا، ريكا؛ كونو، تاكاشي؛ أنامي، يويتشي؛ نوغوتشي، ماسايوكي؛ سوزوكي، كينجي؛ ماتسونو، يوشيهيرو؛ ميشيما، كازوهيكو؛ نيشيكاوا، ريو؛ تاشيرو، فوميو؛ يوكوتا، يونيو (2008/06/15). "رابطة الحذف المتماثل p16 مع الخصائص الإكلينيكية المرضية والطفرات EGFR/KRAS/p53 في سرطان الرئة الغدي". أبحاث السرطان السريرية . 14 (12): 3746-3753 . دوى : 10.1158 / 1078-0432.ccr-07-4552 . ردمك 1078-0432 . بميد 18559592 . S2CID 17931210 .   
  120. ↑ فونتين، جيه دبليو؛ جيندينينغ، جيه إم؛ فلوريس، جيه إف (1994-09-01). "توصيف جين p16 في الفأر: دليل على وجود عائلة جينية كبيرة" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 55 (ملحق 3). OSTI 133832 . 
  121. ↑ إستيلر م، هيرمان ج.ج. (يناير 2004). "توليد الطفرات مع توفير الحساسية للعلاج الكيميائي: دور إنزيم ناقل ميثيل الحمض النووي O6-ميثيل جوانين في سرطان الإنسان". أونكوجين . 23 ( 1): 1-8 . doi : 10.1038/sj.onc.1207316 . PMID 14712205. S2CID 38574543 .  
  122. ↑ إستيلر م، غارسيا-فونسيلاس ج، أنديون إي، غودمان إس إن، هيدالغو أو إف، فاناكلوشا ف، وآخرون . (نوفمبر 2000). "تعطيل جين إصلاح الحمض النووي MGMT والاستجابة السريرية للأورام الدبقية للعوامل المؤلكلة". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 343 (19): 1350-1354 . doi : 10.1056/NEJM200011093431901 . hdl : 2445/176306 . PMID 11070098. S2CID 40303322 .   
  123. ↑ هيجي إم إي، ديسيرينس إيه سي، غورليا تي، هامو إم إف، دي تريبوليت إن، ويلر إم، وآخرون . (مارس 2005). "إسكات جين MGMT والاستفادة من تيموزولوميد في الورم الأرومي الدبقي" (ملف PDF) . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 352 (10): 997-1003 . doi : 10.1056/NEJMoa043331 . PMID 15758010 .  
  124. ↑ إستيلر م، جايدانو ج، غودمان س ن، زاغونيل ف، كابيلو د، بوتو ب، وآخرون . (يناير 2002). "فرط مثيلة جين إصلاح الحمض النووي O(6)-ميثيل غوانين دي إن إيه ميثيل ترانسفيراز وبقاء مرضى سرطان الغدد الليمفاوية المنتشرة كبيرة الخلايا من النوع ب" . مجلة المعهد الوطني للسرطان . 94 (1): 26-32 . doi : 10.1093/jnci/94.1.26 . PMID 11773279 .  
  125. ↑ جلاسبول آر إم، تيودوريديس جيه إم، براون آر (أبريل 2006). "علم التخلق كآلية تقود مقاومة الأدوية السريرية متعددة الجينات" . المجلة البريطانية للسرطان . 94 (8): 1087-1092 . doi : 10.1038/sj.bjc.6603024 . PMC 2361257. PMID 16495912 .  
  126. ↑ بروك إم في، هوكر سي إم، أوتا-ماتشيدا إي، هان واي، غو إم، أميس إس، وآخرون . (مارس 2008). " مؤشرات مثيلة الحمض النووي والانتكاس المبكر في سرطان الرئة من المرحلة الأولى" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 358 (11): 1118-1128 . doi : 10.1056/NEJMoa0706550 . PMID 18337602. S2CID 18279123 .   
  127. 1 2 إغليسياس-ليناريس أ، يانيز-فيكو ر.م، غونزاليس-موليس م.أ (مايو 2010). "الدور المحتمل لمثبطات إنزيمات هيستون دي أسيتيلاز في علاج السرطان: رؤى حول سرطان الخلايا الحرشفية الفموية". علم الأورام الفموية . 46 (5): 323-329 . doi : 10.1016/j.oraloncology.2010.01.009 . PMID 20207580 . 
  128. ↑ وانغ إل جي، تشياو جيه دبليو (سبتمبر 2010). "النشاط الوقائي الكيميائي لسرطان البروستاتا لمركب فينيل إيثيل إيزوثيوسيانات من خلال التنظيم اللاجيني (مراجعة)" . المجلة الدولية للأورام . 37 (3): 533-539 . doi : 10.3892/ijo_00000702 . PMID 20664922 . 
  129. ↑ غيرارديني إل، شارما أ، كابوبيانكو إي، سينتي سي (27 مايو 2016). "استهداف السرطان بالأدوية فوق الجينية: منظور الطب الدقيق". التكنولوجيا الحيوية الصيدلانية الحالية . 17 (10): 856-865 . doi : 10.2174/1381612822666160527154757 . PMID 27229488 . 
  130. ↑ سبانهوف أ، سيبل و، يونغ م (يناير 2009). "علاج السرطان في المستقبل: مثبطات ناقلات ميثيل الهيستون". المجلة الدولية للكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية . 41 (1): 4-11 . doi : 10.1016/j.biocel.2008.07.024 . PMID 18773966 . 
  131. ↑ غارسيا-مانيرو جي، ستولتز إم إل، وارد إم آر، كانتارجان إتش، شارما إس (سبتمبر 2008). "دراسة تجريبية حركية دوائية للأزاسيتيدين الفموي". مجلة اللوكيميا . 22 (9): 1680-1684 . doi : 10.1038/leu.2008.145 . PMID 18548103. S2CID 19854416 .  
  132. ↑ غارسيا-مانيرو، ج. (نوفمبر 2008). " عوامل إزالة الميثيل في الأورام النخاعية الخبيثة" . الرأي الحالي في علم الأورام . 20 (6): 705-710 . doi : 10.1097/CCO.0b013e328313699c . PMC 3873866. PMID 18841054 .  
  133. ↑ أريبى أ، بورثاكور ج، رافاندي ف، شان ج، دافيسون ج، كورتيس ج، كانتارجان هـ (فبراير 2007). "فعالية ديسيتابين، وهو عامل مُثبِّط للمثيلة، في ابيضاض الدم النخاعي الأحادي المزمن" . مجلة السرطان . 109 (4): 713-717 . doi : 10.1002/cncr.22457 . PMID 17219444 . 
  134. ↑ دي بادوا سيلفا إل، دي ليما إم، كانتارجان إتش، فادرل إس، كبرياي بي، جيرالت إس، وآخرون (يونيو 2009). "جدوى زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم من متبرع بعد العلاج بنقص مثيلة الحمض النووي باستخدام ديسيتابين لمتلازمة خلل التنسج النخاعي". زرع نخاع العظم . 43 (11): 839-843 . doi : 10.1038/bmt.2008.400 . PMID 19151791. S2CID 42034181 .   
  135. ↑ هامباخ إل، لينغ كيه دبليو، بول جيه، أغاي زد، بلوكلاند إي، تانكي إتش جيه، وآخرون . (مارس 2009). " الأدوية المُثبِّطة للمثيلة تُحوِّل الأورام الصلبة السلبية لـ HA-1 إلى أهداف للعلاج المناعي القائم على الخلايا الجذعية" . مجلة الدم . 113 (12): 2715-2722 . doi : 10.1182/blood-2008-05-158956 . PMID 19096014. S2CID 206871351 .   
  136. ↑ فينو، ب.، مفتي، ج. ج.، هيلستروم-ليندبرغ، إ.، سانتيني، ف.، فينيلي، س.، جياغونيديس، أ.، وآخرون . (مارس 2009). "فعالية أزاسيتيدين مقارنةً ببروتوكولات العلاج التقليدية في علاج متلازمات خلل التنسج النخاعي عالية الخطورة: دراسة عشوائية مفتوحة التسمية من المرحلة الثالثة" . مجلة لانسيت للأورام . 10 (3): 223-232 . doi : 10.1016/S1470-2045(09)70003-8 . PMC 4086808. PMID 19230772 .   
  137. ↑ دوفيك م، تالبور ر، ني إكس، تشانغ سي، هازاريكا ب، كيلي سي، وآخرون . (يناير 2007). "المرحلة الثانية من تجربة فورينوستات الفموي (حمض سوبيرويلانيليد هيدروكساميك، SAHA) لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية التائية الجلدية المقاوم للعلاج (CTCL)" . مجلة الدم . 109 (1): 31-39 . doi : 10.1182/blood-2006-06-025999 . PMC 1785068. PMID 16960145 .   
  138. ↑ أولسن إي إيه، كيم واي إتش، كوزيل تي إم، باتشيكو تي آر، فوس إف إم، باركر إس، وآخرون . (يوليو 2007). "المرحلة الثانية ب من التجربة السريرية متعددة المراكز لدواء فورينوستات في المرضى المصابين بسرطان الغدد الليمفاوية التائية الجلدية المستمر أو المتقدم أو المقاوم للعلاج". مجلة علم الأورام السريري . 25 (21): 3109-3115 . doi : 10.1200/JCO.2006.10.2434 . PMID 17577020. S2CID 19558322 .   
  139. ↑ كاميرون إي إي، باخمان كي إي، ميوهانين إس، هيرمان جي جي، بايلين إس بي (يناير 1999). "التآزر بين إزالة الميثيل وتثبيط دي أسيتيلاز الهيستون في إعادة التعبير عن الجينات الصامتة في السرطان". علم الوراثة الطبيعية . 21 (1): 103-107 . doi : 10.1038/5047 . PMID 9916800. S2CID 25070861 .  
  140. ↑ "طلب دواء جديد: بانوبينوستات" (ملف PDF) . مركز تقييم الأدوية والبحوث . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. 14 يناير 2015. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 4 مارس 2016.
  141. ↑ داودن ج، هونغ و، باري ر.ف، بايك ر.أ، وارد س.ج (أبريل 2010). "نحو تطوير مثبطات ثنائية الركيزة فعالة وانتقائية لإنزيمات ميثيل ترانسفيراز الأرجينين البروتينية". رسائل الكيمياء الحيوية والطبية . 20 (7): 2103-2105 . doi : 10.1016/j.bmcl.2010.02.069 . PMID 20219369 . 
  142. ↑ غالفيز إيه إف، تشين إن، ماكاسيب جيه، دي لومين بي أو (15 أكتوبر 2001). "الخاصية الوقائية الكيميائية لببتيد فول الصويا (لوناسين) الذي يرتبط بالهيستونات منزوعة الأسيتيل ويمنع الأسيتيل" . أبحاث السرطان . 61 .
  143. ↑ براون، روبرت؛ ستراثدي، جوردون (1 أبريل 2002). "علم التخلق والعلاج التخلقي للسرطان" . اتجاهات في الطب الجزيئي . 8 (4): S43– S48. doi : 10.1016/S1471-4914(02)02314-6 . ISSN 1471-4914 . PMID 11927287 .  
  144. ↑ إيغر، غيردا؛ ليانغ، غانغنينغ؛ أباريسيو، آنا؛ جونز، بيتر أ. (مايو 2004). "علم التخلق في الأمراض البشرية وآفاق العلاج بالتخلق" . مجلة نيتشر . 429 (6990): 457-463 . Bibcode : 2004Natur.429..457E . doi : 10.1038/nature02625 . ISSN 1476-4687 . PMID 15164071. S2CID 4424126 .   
  145. ↑ سونغ، سانغ هيون؛ هان، ساي وون؛ بانغ، يونغ جو (2011-12-01). "العلاجات القائمة على علم التخلق في السرطان". مجلة الأدوية . 71 (18): 2391-2403 . doi : 10.2165/11596690-000000000-00000 . ISSN 1179-1950 . PMID 22141383. S2CID 35003553 .   
  146. ↑ سليم، محمد (مايو 2015). "العلاج اللاجيني للسرطان" . مجلة باكستان للعلوم الصيدلانية . 28 (3): 1023-1032 .
  147. 1 2 عيسى، جان بيير ج. (15 مارس 2007). "مثيلة الحمض النووي كهدف علاجي في السرطان". أبحاث السرطان السريرية . 13 (6): 1634-1637 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-2076 . ISSN 1078-0432 . PMID 17363514 .  
  148. ^ كانتارجيان، هاكوب؛ عيسى، جان بيير ج.؛ روزنفيلد، كريج S .؛ بينيت، جون م. البيطار، ماهر؛ ديبيرسيو، جون؛ كليميك، فيرجينيا؛ سلاك ، جيمس. دي كاسترو، كارلوس؛ رافاندي، فرهاد؛ هيلمر، ريتشارد. شين لانلان. نمر، ستيفن د.؛ ليفيت، ريتشارد. رضا ، عزرا (2006-04-15). "ديسيتابين يحسن نتائج المرضى في متلازمات خلل التنسج النقوي: نتائج المرحلة الثالثة من الدراسة العشوائية" . سرطان . 106 (8): 1794-1803 . دوى : 10.1002 / cncr.21792 . ISSN 0008-543X . بميد 16532500 . S2CID 9556660 .