MSH2

بروتين إصلاح عدم تطابق الحمض النووي Msh2، المعروف أيضًا باسم MutS homolog 2 أو MSH2، هو بروتين يُشفَّر في الإنسان بواسطة جين MSH2 الموجود على الكروموسوم 2. يُعد MSH2 جينًا كابحًا للأورام ، وتحديدًا جينًا مسؤولًا عن صيانة الحمض النووي، حيث يُشفِّر بروتين إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (MMR)، MSH2، الذي يُشكِّل ثنائيًا غير متجانس مع MSH6 لتكوين مُركَّب إصلاح عدم تطابق الحمض النووي MutSα البشري. كما يُشكِّل ثنائيًا مع MSH3 لتكوين مُركَّب إصلاح الحمض النووي MutSβ. يُشارك MSH2 في العديد من أشكال إصلاح الحمض النووي ، بما في ذلك الإصلاح المُقترن بالنسخ ، ^{[ 5 ]} وإعادة التركيب المتماثل ، ^{[ 6 ]} وإصلاح استئصال القاعدة . ^{[ 7 ]}

ترتبط الطفرات في جين MSH2 بعدم استقرار الميكروساتلايت وبعض أنواع السرطان، وخاصة سرطان القولون والمستقيم الوراثي غير السلائلي (HNPCC). وقد تم اكتشاف ما لا يقل عن 114 طفرة مسببة للمرض في هذا الجين. ^{[ 8 ]}

يُورث سرطان القولون والمستقيم الوراثي غير السلائلي (HNPCC)، والذي يُشار إليه أحيانًا بمتلازمة لينش، بصفة سائدة متنحية ، حيث يكفي وجود نسخة واحدة فقط من جين إصلاح عدم تطابق الحمض النووي المتحوّر لإحداث النمط الظاهري للمرض . تُشكّل الطفرات في جين MSH2 نسبة 40% من التغيرات الجينية المرتبطة بهذا المرض، وهي السبب الرئيسي، إلى جانب طفرات MLH1. ^{[ 9 ]} تنتشر الطفرات المرتبطة بـ HNPCC على نطاق واسع في جميع نطاقات MSH2، وتشمل الوظائف المفترضة لهذه الطفرات، استنادًا إلى البنية البلورية لـ MutSα، التفاعلات بين البروتينات ، والاستقرار ، والتنظيم التغايري ، والتفاعل بين MSH2 وMSH6، وارتباط الحمض النووي . ^{[ 10 ]} تتسبب الطفرات في MSH2 وجينات إصلاح عدم تطابق الحمض النووي الأخرى في عدم إصلاح تلف الحمض النووي، مما يؤدي إلى زيادة في معدل الطفرات. تتراكم هذه الطفرات على مدار حياة الشخص، وهي طفرات ما كانت لتحدث لو تم إصلاح الحمض النووي بشكل صحيح.

يمكن تتبع فعالية جينات إصلاح عدم تطابق الحمض النووي، بما في ذلك MSH2 ، عبر عدم استقرار الميكروساتلايت ، وهو اختبار حيوي يحلل تكرارات تسلسلية قصيرة يصعب على الخلايا نسخها دون نظام إصلاح عدم تطابق فعال. ولأن هذه التسلسلات تختلف بين الأفراد، فإن العدد الفعلي لنسخ التكرارات التسلسلية القصيرة لا يهم، بل المهم هو أن يكون العدد الموجود لدى المريض ثابتًا من نسيج لآخر ومع مرور الوقت. تحدث هذه الظاهرة لأن هذه التسلسلات عرضة للأخطاء من قِبل مُركّب تضاعف الحمض النووي، والتي تحتاج بدورها إلى إصلاح بواسطة جينات إصلاح عدم التطابق. إذا لم تعمل هذه الجينات، فسيحدث مع مرور الوقت إما تكرار أو حذف لهذه التسلسلات، مما يؤدي إلى اختلاف عدد التكرارات لدى المريض نفسه.

يُظهر 71% من مرضى متلازمة لينش عدم استقرار في الميكروساتلايت. ^{[ 11 ]} تشمل طرق الكشف عن عدم استقرار الميكروساتلايت تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) وطرق الكيمياء النسيجية المناعية (IHC)، حيث يفحص تفاعل البوليميراز المتسلسل الحمض النووي، بينما تفحص الكيمياء النسيجية المناعية مستويات بروتينات إصلاح عدم التطابق. "توجد حاليًا أدلة على أن الفحص الشامل لعدم استقرار الميكروساتلايت، بدءًا إما بفحص الكيمياء النسيجية المناعية أو فحص تفاعل البوليميراز المتسلسل، فعال من حيث التكلفة، وحساس، ودقيق، ومقبول على نطاق واسع." ^{[ 12 ]}

في حقيقيات النوى، من الخميرة إلى الإنسان، يتحد بروتين MSH2 مع بروتين MSH6 لتكوين معقد MutSα، ^{[ 13 ]} الذي يشارك في إصلاح عدم تطابق القواعد وحلقات الإدخال/الحذف القصيرة. ^{[ 14 ]} يُثبّت اتحاد MSH2 مع MSH6، الذي يكون غير مستقر بسبب نطاقه الطرفي N غير المنتظم. في المقابل، لا يحتوي MSH2 على تسلسل توطين نووي ( NLS )، لذا يُعتقد أن MSH2 وMSH6 يتحدان في السيتوبلازم ثم ينتقلان معًا إلى النواة . ^{[ 15 ]} في ثنائي MutSα، يتفاعل MSH6 مع الحمض النووي للتعرف على عدم التطابق، بينما يوفر MSH2 الاستقرار اللازم لـ MSH6. يمكن استيراد MSH2 إلى النواة دون أن يتحد مع MSH6، وفي هذه الحالة، من المحتمل أن يتحد MSH2 مع MSH3 لتكوين MutSβ. ^{[ 16 ]} يحتوي MSH2 على نطاقين متفاعلين مع MSH6 في ثنائي MutSα غير المتجانس، ونطاق تفاعل مع الحمض النووي، ونطاق ATPase. ^{[ 17 ]}

يقوم ثنائي MutSα بمسح الحمض النووي المزدوج في النواة، باحثًا عن القواعد غير المتطابقة. وعندما يعثر المركب على إحداها، يُصلح الطفرة بطريقة تعتمد على ATP . يفضل نطاق MSH2 في MutSα وجود ADP على ATP، بينما يفضل نطاق MSH6 العكس. وقد أشارت الدراسات إلى أن MutSα يمسح الحمض النووي فقط عندما يحتوي نطاق MSH2 على ADP، في حين أن نطاق MSH6 يمكن أن يحتوي على ADP أو ATP. ^{[ 18 ]} ثم يرتبط MutSα بـ MLH1 لإصلاح الحمض النووي التالف.

يتشكل معقد MutSβ عندما يرتبط MSH2 مع MSH3 بدلاً من MSH6. يُصلح هذا المعقد الثنائي حلقات الإدخال/الحذف الأطول من تلك التي يُصلحها معقد MutSα. ^{[ 19 ]} ونظرًا لطبيعة الطفرات التي يُصلحها هذا المعقد، فمن المرجح أن تكون هذه الحالة من MSH2 هي التي تُسبب نمط عدم استقرار الميكروساتلايت. تُؤدي عمليات إدخال وحذف الحمض النووي الكبيرة إلى انحناء حلزون الحمض النووي المزدوج. يستطيع معقد MSH2/MSH3 الثنائي التعرف على هذا التركيب وبدء عملية الإصلاح. كما أن آلية تعرفه على الطفرات مختلفة أيضًا، لأنه يفصل سلسلتي الحمض النووي، وهو ما لا يفعله معقد MutSα. ^{[ 20 ]}

ينظم Msh2 عملية إعادة التركيب المتماثل الدقيقة ، وهي مسار رئيسي لإصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة في كروموسومات الثدييات . ^{[ 21 ]} ويسود إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة عن طريق إعادة التركيب المتماثل الدقيقة على مسار إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة غير الدقيق المعروف باسم "الربط غير المتماثل للنهايات" في الخلايا الجسدية للهامستر والفأر والإنسان. ^{[ 21 ]}

وقد ثبت أن MSH2 يتفاعل مع:

• ATR ، ^{[ 22 ] [ 23 ]}
• BRCA1 ، ^{[ 24 ]}
• CHEK2 ، ^{[ 25 ] [ 26 ]}
• EXO1 ، ^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]}
• ماكس ، ^{[ 30 ]}
• MSH3 , ^{[ 17 ] [ 22 ] [ 31 ] [ 32 ]}
• MSH6 ، ^{[ 17 ] [ 22 ] [ 24 ] [ 31 ] [ 32 ]} و
• ص53 . ^{[ 33 ]}

يبدو أن تلف الحمض النووي هو السبب الرئيسي الكامن وراء السرطان، ^{[ 34 ]} كما يبدو أن قصور التعبير عن جينات إصلاح الحمض النووي يكمن وراء العديد من أنواع السرطان. ^{[ 35 ] [ 36 ]} في حال وجود قصور في إصلاح الحمض النووي، يميل التلف إلى التراكم. قد يؤدي هذا التلف الزائد إلى زيادة الطفرات نتيجةً لتخليق الحمض النووي عبر الآفات المعرض للخطأ وإصلاحه المعرض للخطأ (انظر على سبيل المثال: ربط النهايات بوساطة التماثل الجزئي ). كما قد يؤدي ارتفاع تلف الحمض النووي إلى زيادة التغيرات فوق الجينية نتيجةً للأخطاء التي تحدث أثناء إصلاح الحمض النووي. ^{[ 37 ] [ 38 ]} قد تؤدي هذه الطفرات والتغيرات فوق الجينية إلى الإصابة بالسرطان .

يُعدّ انخفاض التعبير عن جينات إصلاح الحمض النووي (والذي ينتج عادةً عن تغيرات فوق جينية) شائعًا جدًا في السرطانات، وهو في الغالب أكثر شيوعًا من الطفرات الجينية في هذه الجينات. (انظر: تواتر الطفرات فوق الجينية في جينات إصلاح الحمض النووي ). في دراسة أجريت على جين MSH2 في سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة (NSCLC)، لم تُكتشف أي طفرات، بينما لوحظ انخفاض التعبير عن MSH2 فوق جينيًا لدى 29% من مرضى NSCLC . ^{[ 39 ]} وفي ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد (ALL)، لم تُكتشف أي طفرات في MSH2 ^{[ 40 ]،} بينما أظهر 43% من مرضى ALL مثيلة مُحفِّز MSH2، و86% من مرضى ALL الذين انتكسوا لديهم مثيلة مُحفِّز MSH2. ^{[ 41 ]} مع ذلك، وُجدت طفرات في أربعة جينات أخرى لدى مرضى ALL تُزعزع استقرار بروتين MSH2، وكانت هذه الطفرات معيبة لدى 11% من الأطفال المصابين بـ ALL و16% من البالغين المصابين بهذا النوع من السرطان. ^{[ 40 ]}

يرتبط مثيلة منطقة المحفز لجين MSH2 بانعدام التعبير عن بروتين MSH2 في سرطان المريء، ^{[ 42 ]} وسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة ، ^{[ 39 ] [ 43 ]} وسرطان القولون والمستقيم . ^{[ 44 ]} تشير هذه الارتباطات إلى أن مثيلة منطقة المحفز لجين MSH2 تقلل من التعبير عن بروتين MSH2. من شأن مثيلة المحفز هذه أن تقلل من إصلاح الحمض النووي في المسارات الأربعة التي يشارك فيها MSH2: إصلاح عدم تطابق الحمض النووي ، والإصلاح المقترن بالنسخ ^{[ 5 ]} ، وإعادة التركيب المتماثل ، ^{[ 6 ] [ 45 ] [ 46 ]} وإصلاح استئصال القاعدة . ^{[ 7 ]} من المرجح أن يسمح هذا الانخفاض في الإصلاح بتراكم تلف الحمض النووي الزائد والمساهمة في التسرطن .

يوضح الجدول ترددات مثيلة محفز MSH2 في العديد من أنواع السرطان المختلفة.

• إصلاح عدم التطابق#متماثلات MutS

• MutS+Homolog+2+Protein في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب