إنزيم إصلاح عدم تطابق الحمض النووي PMS2

📅 آخر تحديث: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٨ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

إنزيم إصلاح عدم التطابق PMS2 (زيادة الانفصال بعد الانقسام الاختزالي 2) هو إنزيم يتم ترميزه في البشر بواسطة جين PMS2 . [ 4 ]

وظيفة

يُعدّ هذا الجين أحد أفراد عائلة جينات PMS2، الموجودة في تجمعات على الكروموسوم 7. تقع الجينات البشرية المرتبطة بـ PMS2 في النطاقات 7p12 و7p13 و7q11 و7q22. تتشارك الإكسونات من 1 إلى 5 من هذه الجينات المتماثلة درجة عالية من التطابق مع PMS2 البشري [ 5 ]. يُشارك ناتج هذا الجين في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي . يُشكّل البروتين ثنائيًا غير متجانس مع MLH1 ، ويتفاعل هذا المركب مع MSH2 المرتبط بالقواعد غير المتطابقة. ترتبط العيوب في هذا الجين بسرطان القولون والمستقيم الوراثي غير السلائلي ، ومتلازمة توركوت ، وتُعدّ سببًا لأورام الأديم العصبي البدائية فوق الخيمة المخيخية . وقد لوحظت متغيرات نسخية ناتجة عن التضفير البديل [ 6 ] .

إصلاح عدم التطابق ونشاط الإندونوكلياز

يشارك إنزيم PMS2 في إصلاح عدم تطابق القواعد، ويمتلك نشاطًا نوويًا كامنًا يعتمد على سلامة وحدة الربط الميتا في نظائر MutL. وبصفته نوويًا داخليًا، يُحدث PMS2 شقوقًا في سلسلة الحمض النووي غير المتصلة. [ 7 ]

التفاعلات

ثبت أن البروتين PMS2 يتفاعل مع البروتين MLH1 عن طريق تكوين ثنائي الوحدات غير المتجانس MutLα. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] يوجد تنافس بين البروتينات MLH3 وPMS1 وPMS2 على نطاق التفاعل الموجود على البروتين MLH1، والذي يقع في الأحماض الأمينية من 492 إلى 742. [ 9 ]

تحتوي المجالات المتفاعلة في PMS2 على تكرارات سباعية مميزة لبروتينات سحاب الليوسين . [ 9 ] يتفاعل MLH1 مع PMS2 عند الأحماض الأمينية من 506 إلى 756. [ 10 ]

يرتبط ثنائيا MutS غير المتجانسين، MutSα وMutSβ، بـ MutLα عند ارتباطهما بقواعد غير متطابقة. يُعتقد أن MutLα يربط خطوة التعرف على عدم التطابق بعمليات أخرى، بما في ذلك: إزالة القواعد غير المتطابقة من سلسلة الحمض النووي الجديدة، وإعادة تركيب الحمض النووي المتدهور، وإصلاح القطع في الحمض النووي. [ 13 ] وقد ثبت أن MutLα يمتلك نشاط ATPase ضعيفًا، كما يمتلك نشاطًا نوكليازيًا داخليًا يُحدث قطعًا في سلسلة الحمض النووي غير المتصلة. وهذا يُسهل تحلل سلسلة الحمض النووي غير المتطابقة من 5' إلى 3' بواسطة EXO1. [ 13 ] يقع الموقع النشط لـ MutLα على الوحدة الفرعية PMS2. تتنافس PMS1 وPMS2 على التفاعل مع MLH1. [ 13 ] تم تحديد البروتينات في شبكة تفاعلات PMS2 عن طريق تنقية التقارب الترادفي. [ 13 ] [ 14 ]

يُعبَّر عن بروتين PMS2 البشري بمستويات منخفضة للغاية، ولا يُعتقد أنه يخضع لتنظيم قوي لدورة الخلية . [ 15 ]

التفاعلات التي تشمل البروتينين p53 و p73

ثبت أيضًا أن PMS2 يتفاعل مع p53 و p73 . في غياب p53، تظل الخلايا التي تعاني من نقص PMS2 والخلايا التي تحتوي عليه قادرة على إيقاف دورة الخلية عند نقطة التفتيش G2/M عند معالجتها بالسيسبلاتين . [ 16 ] تُظهر الخلايا التي تعاني من نقص في كل من p53 وPMS2 حساسية متزايدة للعوامل المضادة للسرطان. يُعد PMS2 وسيطًا وقائيًا لبقاء الخلية في الخلايا التي تعاني من نقص p53، ويُعدِّل مسارات الاستجابة الوقائية لتلف الحمض النووي بشكل مستقل عن p53. [ 16 ] يمكن لـ PMS2 وMLH1 حماية الخلايا من الموت الخلوي عن طريق مُعاكسة الاستماتة الخلوية التي يتوسطها p73 بطريقة تعتمد على إصلاح عدم تطابق الحمض النووي. [ 16 ]

يمكن لبروتين PMS2 التفاعل مع بروتين p73 لتعزيز الاستماتة الخلوية المُحفزة بالسيسبلاتين عن طريق تثبيت p73. يحفز السيسبلاتين التفاعل بين PMS2 وp73، وهو تفاعل يعتمد على c-Abl. [ 12 ] قد يعمل مُركب MutLα كعامل مُهايئ لنقل p73 إلى موقع تلف الحمض النووي، كما قد يعمل كمنشط لـ p73، نظرًا لوجود PMS2. [ 12 ] من المُحتمل أيضًا أن يُحفز فرط التعبير عن PMS2 الاستماتة الخلوية في غياب MLH1 وفي وجود p73 والسيسبلاتين، وذلك بفضل تأثيرات PMS2 المُثبتة على p73. [ 12 ] عند تلف الحمض النووي، يُحفز p53 توقف دورة الخلية عبر مسار p21 /WAF، ويبدأ عملية الإصلاح عن طريق التعبير عن MLH1 وPMS2. [ 11 ] يعمل مُركّب MSH1/PMS2 كمستشعر لمدى تلف الحمض النووي، ويُحفّز موت الخلايا المبرمج عن طريق تثبيت p73 إذا كان التلف غير قابل للإصلاح. [ 11 ] لا يؤدي فقدان PMS2 دائمًا إلى عدم استقرار MLH1، إذ يمكنه أيضًا تكوين مُركّبات مع MLH3 وPMS1. [ 17 ]

الأهمية السريرية

الطفرات

يُعدّ PMS2 جينًا يُشفّر بروتينات إصلاح الحمض النووي (DNA) المشاركة في إصلاح عدم تطابق القواعد . يقع جين PMS2 على الكروموسوم 7p22، ويتكون من 15 إكسونًا. يحتوي الإكسون 11 من جين PMS2 على تكرار ترميز لثمانية قواعد أدينوزين. [ 18 ]

كشف تحليل جينومي شامل لـ 100,000 عينة من سرطانات بشرية أن الطفرات في مُحفِّز جين PMS2 ترتبط ارتباطًا وثيقًا بارتفاع عبء الطفرات الورمية (TMB)، لا سيما في سرطان الجلد الميلانيني . [ 19 ] يُعدّ عبء الطفرات الورمية مؤشرًا موثوقًا به لاستجابة المريض للعلاج المناعي للسرطان ، حيث يرتبط ارتفاع عبء الطفرات الورمية بنتائج علاجية أفضل. [ 20 ]

تؤدي الطفرات الجينية غير المتجانسة في جينات إصلاح عدم تطابق الحمض النووي، مثل جين PMS2، إلى متلازمة لينش السائدة. فقط 2% من العائلات المصابة بمتلازمة لينش تحمل طفرات في جين PMS2. [ 21 ] يتفاوت عمر المرضى عند ظهور أعراض متلازمة لينش المرتبطة بجين PMS2 لأول مرة بشكل كبير، حيث تتراوح الأعمار المُبلغ عنها بين 23 و77 عامًا. [ 22 ]

في حالات نادرة، قد يتسبب خلل متماثل الزيجوت في هذه المتلازمة. في مثل هذه الحالات، يرث الطفل الطفرة الجينية من كلا الوالدين، وتُسمى الحالة متلازمة توركوت أو نقص إصلاح عدم تطابق الحمض النووي الدستوري (CMMR-D). [ 23 ] حتى عام 2011، تم الإبلاغ عن 36 مريضًا مصابًا بأورام دماغية نتيجة طفرات جرثومية ثنائية الأليل في جين PMS2. [23] يمكن أن تكون وراثة متلازمة توركوت سائدة أو متنحية. تسبب الطفرات المتغايرة المركبة في جين PMS2 وراثة متنحية لمتلازمة توركوت. [ 24 ] 31 من أصل 57 عائلة تم الإبلاغ عنها مصابة بنقص إصلاح عدم تطابق الحمض النووي الدستوري (CMMR-D) لديها طفرات جرثومية في جين PMS2. [25] 19 من أصل 60 حاملًا لطفرة متماثلة الزيجوت أو متغايرة الزيجوت المركبة في جين PMS2 أصيبوا بسرطان الجهاز الهضمي أو الأورام الغدية كأول مظاهر نقص إصلاح عدم تطابق الحمض النووي الدستوري (CMMR-D). [ 25 ] يمكن أن يؤدي وجود الجينات الكاذبة إلى حدوث ارتباك عند تحديد الطفرات في PMS2، مما يؤدي إلى استنتاجات إيجابية خاطئة بوجود PMS2 متحور. [ 18 ]

النقص والإفراط في التعبير

صورة مجهرية توضح فقدان التلوين لـ PMS2 في سرطان غدي القولون والمستقيم بما يتوافق مع إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (يسار الصورة) والغشاء المخاطي الحميد للقولون والمستقيم (يمين الصورة).

يؤدي فرط التعبير عن جين PMS2 إلى زيادة قابلية الطفرات وتحمل تلف الحمض النووي. [ 26 ] كما يساهم نقص PMS2 في عدم استقرار الجينات، إذ يسمح بانتشار الطفرات نتيجة انخفاض وظيفة نظام إصلاح عدم تطابق الحمض النووي (MMR). [ 26 ] وقد ثبت أن الفئران التي تفتقر إلى جين PMS2 (PMS2-/-) أصيبت بأورام لمفاوية وساركوما. كما ثبت أن ذكور الفئران التي تفتقر إلى جين PMS2 عقيمة، مما يشير إلى أن PMS2 قد يكون له دور في تكوين الحيوانات المنوية. [ 7 ]

دوره في القولون الطبيعي

مقاطع متسلسلة من نفس غدة القولون، مصبوغة بتقنية التلوين المناعي النسيجي (باللون البني)، تُظهر تعبيرًا طبيعيًا عاليًا لبروتينات إصلاح الحمض النووي PMS2 (أ)، و ERCC1 (ب)، وERCC4 (XPF) (ج). هذه الغدة مأخوذة من خزعة لمريض ذكر يبلغ من العمر 58 عامًا، لم يُصب قط بأورام القولون ، وتُظهر تعبيرًا عاليًا لهذه البروتينات في أنوية الخلايا الماصة في معظم أنحاء الغدة. يُلاحظ انخفاض أو غياب تعبير PMS2 وERCC4 (XPF) (في اللوحتين أ وج) في أنوية الخلايا الموجودة في قمة الغدة وعلى سطح تجويف القولون بين الغدد. الصورة الأصلية منشورة أيضًا في مرجع سابق. [ 27 ]

يُعبَّر عن بروتين PMS2 عادةً بمستويات عالية في نوى خلايا الأمعاء (الخلايا الماصة) داخل تجاويف القولون المبطنة للسطح الداخلي للقولون ( انظر الصورة، اللوحة أ). ويبدو أن إصلاح الحمض النووي، الذي يتضمن التعبير العالي عن بروتينات PMS2 و ERCC1 و ERCC4 (XPF)، نشط للغاية في تجاويف القولون في الظهارة القولونية الطبيعية غير السرطانية . وفي حالة PMS2، يكون مستوى التعبير في الظهارة القولونية الطبيعية مرتفعًا في 77% إلى 100% من التجاويف. [ 27 ]

تُنتَج الخلايا في قاعدة الخبايا وتهاجر صعودًا على طول محورها قبل أن تُطرح في تجويف القولون بعد أيام. [ 28 ] يوجد من 5 إلى 6 خلايا جذعية في قواعد الخبايا. [ 28 ] إذا كانت الخلايا الجذعية في قاعدة الخبايا تُعبِّر عن PMS2، فعادةً ما تُعبِّر جميع خلايا الخبايا، التي يبلغ عددها عدة آلاف [ 29 ]، عن PMS2 أيضًا. ويتضح ذلك من خلال اللون البني الذي يظهر عند التلوين المناعي لـ PMS2 في معظم الخلايا المعوية في الخبايا في اللوحة (أ) من الصورة في هذا القسم. ويحدث تعبير مماثل عن ERCC4 (XPF) وERCC1 في آلاف الخلايا المعوية في كل خبايا القولون في ظهارة القولون الطبيعية.

تم تلوين مقطع النسيج في الصورة المعروضة هنا بصبغة الهيماتوكسيلين لتلوين الحمض النووي في النوى بلون أزرق رمادي. تُظهر نوى خلايا الصفيحة المخصوصة (الخلايا الموجودة أسفل وحول الخبايا الظهارية) لونًا أزرق رماديًا في الغالب، مع تعبير ضئيل عن PMS2 وERCC1 وERCC4 (XPF).

سرطان القولون

حوالي 88% من الخلايا ذات الأصل الظهاري في سرطانات القولون، وحوالي 50% من خبايا القولون في الظهارة ضمن مسافة 10  سم المجاورة للسرطانات (في عيوب المجال التي من المحتمل أن تكون السرطانات قد نشأت منها) لديها تعبير منخفض أو غائب عن PMS2. [ 27 ]

يبدو أن نقص بروتين PMS2 في ظهارة القولون يعود في الغالب إلى الكبت اللاجيني . في الأورام المصنفة على أنها تعاني من نقص في إصلاح عدم تطابق الحمض النووي، يكون التعبير عن PMS2 ناقصًا في أغلب الأحيان بسبب نقص شريكه MLH1 . [ 30 ] يؤدي اقتران PMS2 مع MLH1 إلى استقراره. [ 31 ] كان فقدان MLH1 في السرطانات المتفرقة ناتجًا عن كبت لاجيني بسبب مثيلة المحفز في 65 حالة من أصل 66. في 16 حالة سرطان، كان Pms2 ناقصًا على الرغم من التعبير عن بروتين MLH1. من بين هذه الحالات الـ 16، لم يُحدد سبب في 10 حالات، ولكن 6 حالات منها كانت تحمل طفرة وراثية غير متجانسة في Pms2، تلتها على الأرجح فقدان التغاير الزيجوتي في الورم. وبالتالي، فإن 6 أورام فقط من أصل 119 ورمًا تفتقر إلى التعبير عن PMS2 (5%) كانت ناتجة عن طفرات في PMS2.

التنسيق مع ERCC1 و ERCC4 (XPF)

مقاطع متسلسلة من جزء من ظهارة القولون بالقرب من ورم سرطاني في القولون والمستقيم ، تُظهر انخفاضًا أو غيابًا في التعبير عن جينات PMS2 (أ)، و ERCC1 (ب)، وERCC4 (ج) في خبايا القولون. هذا الجزء النسيجي مأخوذ من منطقة طبيعية نسيجيًا من استئصال قولون لمريض ذكر مصاب بسرطان غدي في القولون السيني. بالنسبة لجين PMS2 (أ)، يغيب التعبير عنه في نوى خلايا جسم الخبايا، وعنق الخبايا، وسطح تجويف القولون لجميع الخلايا الظهارية. بالنسبة لجين ERCC1 (ب)، يغيب التعبير عنه في معظم نوى خلايا الخبايا، ولكنه يرتفع في نوى خلايا عنق الخبايا وعلى سطح تجويف القولون المجاور . بالنسبة لجين ERCC4 (XPF) (ج)، يغيب التعبير عنه في معظم نوى خلايا الخبايا وفي تجويف القولون في هذه المنطقة النسيجية، ولكنه يُلاحظ وجود تعبير عنه في عنق بعض الخبايا. يبدو أن انخفاض أو غياب التعبير عن جينات إصلاح الحمض النووي هذه في هذا النسيج يعود إلى كبت فوق جيني . [ 27 ] الصورة الأصلية، منشورة أيضاً. [ 27 ]

عندما ينخفض ​​مستوى PMS2 في خبايا القولون نتيجة خلل في الحقل، فإنه غالبًا ما يرتبط بانخفاض التعبير عن إنزيمات إصلاح الحمض النووي ERCC1 و ERCC4 (XPF) أيضًا (انظر الصور في هذا القسم). يؤدي نقص ERCC1 و/أو ERCC4 (XPF) إلى تراكم تلف الحمض النووي، وغالبًا ما يؤدي هذا التلف الزائد إلى موت الخلايا المبرمج. [ 32 ] مع ذلك، يمكن لنقص إضافي في PMS2 أن يمنع موت الخلايا المبرمج هذا. [ 33 ] [ 34 ] وبالتالي، من المرجح أن يتم اختيار نقص إضافي في PMS2 في ظل زيادة تلف الحمض النووي عند نقص ERCC1 و/أو ERCC4 (XPF). عند تعريض خلايا مبيض الهامستر الصيني التي تعاني من نقص ERCC1 لتلف الحمض النووي بشكل متكرر، من بين خمسة مستنسخات مشتقة من الخلايا الباقية، طفرة في Pms2 في ثلاثة منها. [ 35 ]

تطور المرض إلى سرطان القولون

أظهرت خلايا مبيض الهامستر الصيني المتحولة جينيًا (ERCC1، PMS2) عند تعريضها للأشعة فوق البنفسجية (عامل مُتلف للحمض النووي) معدل طفرات أعلى بمقدار 7375 ضعفًا من خلايا مبيض الهامستر الصيني الطبيعية ، وأعلى بمقدار 967 ضعفًا من الخلايا التي تعاني من خلل في جين ERCC1 وحده. [ 35 ] وبالتالي، فإن نقص كل من جيني ERCC1 وPMS2 في خلايا القولون يُسبب عدم استقرار الجينوم . ومن المتوقع حدوث حالة مماثلة من عدم الاستقرار الجيني في الخلايا التي تعاني من خلل مزدوج في جيني PMS2 وERCC4 (XPF). ومن المرجح أن يُعزز هذا الخلل تطور سرطان القولون عن طريق التسبب في نمط ظاهري مُحفز للطفرات، [ 36 ] ويُفسر وجود الخلايا التي تعاني من نقص مزدوج في جيني PMS2 وERCC1 [أو PMS2 وERCC4 (XPF)] في العيوب الموضعية المرتبطة بسرطان القولون. كما أشار هاربر وإيليدج، [ 37 ] فإن العيوب في القدرة على الاستجابة بشكل صحيح وإصلاح تلف الحمض النووي تكمن وراء العديد من أشكال السرطان.

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000122512 – Ensembl ، مايو 2017
  2. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  3. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ نيكولايدس، ن. س.، بابادوبولوس، ن.، ليو، ب.، وي، ي. ف.، كارتر، ك. س.، روبن، س. م.، روزن، س. أ.، هاسلتين، و. أ.، فليشمان، ر. د.، فريزر، س. م. (سبتمبر 1994). "طفرات في اثنين من نظائر PMS في سرطان القولون الوراثي غير السلائلي". مجلة نيتشر . 371 (6492): 75-80 . Bibcode : 1994Natur.371...75N . doi : 10.1038/371075a0 . PMID 8072530. S2CID 4244907 .  
  5. ↑ نيكولايدس، ن. س.، كارتر، ك. س.، شيل، ب. ك.، بابادوبولوس، ن.، فوغلشتاين، ب.، كينزلر، ك. و. (نوفمبر 1995). "التنظيم الجينومي لعائلة جينات PMS2 البشرية" . علم الجينوم . 30 (2): 195-206 . doi : 10.1006/geno.1995.9885 . PMID 8586419 . 
  6. ↑ "Entrez Gene: PMS2 PMS2 postmeoctic segregation increased 2 (S. cerevisiae)" .
  7. 1 2 فان أورس جيه إم، روا إس، ويرلينغ يو، ليو واي، جينشل جيه، هو إتش، سيلرز آر إس، مودريش بي، شارف إم دي، إيدلمان دبليو (12 يوليو 2010). "نشاط إنزيم PMS2 الداخلي له وظائف بيولوجية متميزة وهو ضروري لصيانة الجينوم" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (30): 13384-9 . Bibcode : 2010PNAS..10713384V . doi : 10.1073/pnas.1008589107 . PMC 2922181. PMID 20624957 .  
  8. ↑ ماك بارتلين إم، هومر إي، روبنسون إتش، ماكورميك سي جيه، كراوتش دي إتش، دورانت إس تي، ماثيسون إي سي، هول إيه جي، جيليسبي دي إيه، براون آر (فبراير 2003). "تفاعلات بروتينات إصلاح عدم تطابق الحمض النووي MLH1 وMSH2 مع c-MYC وMAX" . أونكوجين . 22 (6): 819-25 . doi : 10.1038/sj.onc.1206252 . PMID 12584560 . 
  9. 1 2 3 كوندو إي، هوري أ، فوكوشيغي إس (أبريل 2001). "المجالات المتفاعلة لثلاثة متغايرات ثنائية من MutL في الإنسان: يتفاعل hMLH1 مع 36 من بقايا الأحماض الأمينية المتماثلة ضمن hMLH3 وhPMS1 وhPMS2" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 29 (8): 1695-1702 . doi : 10.1093 / nar/29.8.1695 . PMC 31313. PMID 11292842 .  
  10. 1 2 Guerrette S, Acharya S, Fishel R (مارس 1999). "تفاعل نظائر MutL البشرية في سرطان القولون الوراثي غير السلائلي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (10): 6336-41 . doi : 10.1074/jbc.274.10.6336 . PMID 10037723 . 
  11. 1 2 3 تشين جيه، سادوفسكي آي (مارس 2005). "تحديد جينات إصلاح عدم التطابق PMS2 وMLH1 كجينات مستهدفة لـ p53 باستخدام التحليل التسلسلي لعناصر الربط" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 102 ( 13): 4813-4818 . Bibcode : 2005PNAS..102.4813C . doi : 10.1073/pnas.0407069102 . PMC 555698. PMID 15781865 .  
  12. 1 2 3 4 شيمودايرا هـ، يوشيوكا-ياماشيتا أ، كولودنر ر.د، وانغ ج.ي (مارس 2003). "تفاعل بروتين إصلاح عدم التطابق PMS2 وعامل النسخ p73 المرتبط بـ p53 في استجابة موت الخلايا المبرمج للسيسبلاتين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 100 (5): 2420-2425 . Bibcode : 2003PNAS..100.2420S . doi : 10.1073 / pnas.0438031100 . PMC 151356. PMID 12601175 .  
  13. 1 2 3 4 5 كانافو إي، جيريتس بي، مارا جي، شلاباخ آر، جيريكني جي (فبراير 2007). "توصيف التفاعل بين متماثلات MutL البشرية MLH1 وPMS1 وPMS2" . جي بيول. الكيمياء . 282 (5): 2976– 86. دوى : 10.1074/jbc.M609989200 . بميد 17148452 . S2CID 25279332 .  
  14. ↑ "جين PMS2" . قاعدة بيانات جينات GeneCards البشرية . معهد وايزمان للعلوم.
  15. ↑ مايرز م، ثيودوسيو م، أشاريا س، أوديجارد إ، ويلسون ت، لويس ج إ، ديفيس ت و، ويلسون-فان باتن س، فيشيل ر، بوثمان د أ (يناير 1997). "تنظيم دورة الخلية لجينات إصلاح عدم تطابق الحمض النووي البشري hMSH2 وhMLH1 وhPMS2". أبحاث السرطان . 57 (2): 206-208 . PMID 9000555 . 
  16. 1 2 3 فيدييه أ، روفناخت يو بي، شوارتز في إيه، هالر يو، فينك دي (أكتوبر 2002). "زيادة حساسية الخلايا التي تعاني من نقص p53 للعوامل المضادة للسرطان نتيجة فقدان Pms2" . المجلة البريطانية للسرطان . 87 (9): 1027-33 . doi : 10.1038/sj.bjc.6600599 . PMC 2364320. PMID 12434296 .  
  17. ↑ ناكاغاوا هـ، لوكمان جيه سي، فرانكل دبليو إل، هامبل هـ، ستينبلوك ك، بورغارت إل جيه، ثيبودو إس إن، دي لا شابيل أ (يوليو 2004). "جين إصلاح عدم التطابق PMS2: الطفرات الجرثومية المسببة للمرض شائعة لدى المرضى الذين تكون أورامهم سلبية لبروتين PMS2، لكن الجينات المتماثلة تحجب اكتشاف الطفرات وتفسيرها" . أبحاث السرطان . 64 (14): 4721-4727 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-03-2879 . PMID 15256438 . 
  18. 1 2 تشادويك آر بي، ميك جيه إي، بريور تي دبليو، بيلتوماكي بي، دي لا شابيل إيه (ديسمبر 2000). "تعدد الأشكال في جين كاذب شديد التشابه مع PMS2" . الطفرات البشرية . 16 (6): 530. doi : 10.1002/1098-1004(200012)16:6 < 530::AID-HUMU15 > 3.0.CO ; 2-6 . PMID 11102987. S2CID 23159181 .  
  19. ↑ تشالمرز، زد آر، كونلي، سي إف، فابريزيو، دي، جاي، إل، علي، إس إم، إنيس، آر، شروك، إيه، كامبل، بي، شلين، إيه، تشميليكي، جيه، هوانغ، إف، هي، واي، صن، جيه، تابوري، يو، كينيدي، إم، ليبر، دي إس، رويلز، إس، وايت، جيه، أوتو، جي إيه، روس، جيه إس، غاراواي، إل، ميلر، في إيه، ستيفنز، بي جيه، فرامبتون، جي إم (أبريل 2017). " تحليل 100,000 جينوم سرطاني بشري يكشف عن خريطة عبء الطفرات الورمية" . مجلة طب الجينوم . 9 (34): منشور إلكتروني. doi : 10.1186/s13073-017-0424-2 . PMC 5395719. PMID 28420421 .  >
  20. ↑ غودمان إيه إم، كاتو إس، بازينوفا إل، باتيل إس بي، فرامبتون جي إم، ميلر في، ستيفنز بي جيه، دانيلز جي إيه، كورتزروك آر (نوفمبر 2017). "العبء الطفري للورم كمتنبئ مستقل للاستجابة للعلاج المناعي في أنواع مختلفة من السرطان" . العلاج الجزيئي للسرطان . 16 (11): 2598-2608 . doi : 10.1158/1535-7163.MCT-17-0386 . PMC 5670009. PMID 28835386 .  >
  21. ↑ "PMS2 - PMS2 زيادة الانفصال بعد الانقسام الاختزالي 2 (S. cerevisiae)" . مرجع علم الوراثة المنزلي . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب.
  22. ↑ سينتر إل، كليندينينغ إم، سوتاما كيه، هامبل إتش، غرين جيه، بوتر جيه دي، ليندبلوم إيه، لاغيرستيدت كيه، ثيبودو إس إن، ليندور إن إم، يونغ جيه، وينشيب آي، داوتي جيه جي، وايت دي إم، هوبر جيه إل، باغلييتو إل، جينكينز إم إيه، دي لا شابيل إيه (أغسطس 2008). "النمط الظاهري السريري لمتلازمة لينش الناتجة عن طفرات PMS2 الجرثومية" . علم الجهاز الهضمي . 135 (2): 419-28 . doi : 10.1053/j.gastro.2008.04.026 . PMC 2759321. PMID 18602922 .  
  23. 1 2 جوهانسما بي سي، فان دير كليفت إتش إم، فان غريكن إن سي، تروست دي، تي رييلي إتش، جاكوبس إم إيه، بوستما تي جيه، هايدمان دي إيه، توبس سي إم، ويجنين جيه تي، مينكو إف إتش (سبتمبر ٢٠١١). “أورام المخ في مرحلة الطفولة بسبب عدم تطابق الجينات ثنائية الأليلية لإصلاح طفرات الجينات”. كلين. جينيت . 80 (3): 243–55 . دوى : 10.1111/j.1399-0004.2011.01635.x . بميد 21261604 . S2CID 23927730 .  
  24. ↑ دي روزا م، فاسانو س، بانارييلو ل، سكارانو م.إ، بيلي ج، إيانيللي أ، سيسيليانو ف، إيزو ب (مارس 2000). "دليل على وراثة متنحية لمتلازمة توركوت ناتجة عن طفرات متغايرة مركبة داخل جين PMS2" . أونكوجين . 19 (13): 1719-1723 . doi : 10.1038/sj.onc.1203447 . PMID 10763829 . 
  25. 1 2 Herkert JC، Niessen RC، Olderode-Berends MJ، Veenstra-Knol HE، Vos YJ، van der Klift HM، Scheenstra R، Tops CM، Karrenbeld A، Peters FT، Hofstra RM، Kleibeuker JH، Sijmons RH (مايو 2011). "سرطان الأمعاء لدى الأطفال وداء البوليبات الناتج عن طفرات PMS2 ثنائية الأليلية: سلسلة الحالات، إرشادات المراجعة والمتابعة" . يورو. ي. السرطان . 47 (7): 965– 82. دوى : 10.1016/j.ejca.2011.01.013 . بميد 21376568 . 
  26. 1 2 جيبسون إس إل، نارايانان إل، هيجان دي سي، بويرماير إيه بي، ليسكاي آر إم، جليزر بي إم (ديسمبر 2006). "الإفراط في التعبير عن عامل إصلاح عدم تطابق الحمض النووي، PMS2، يمنح فرطًا في الطفرات وتحملًا لتلف الحمض النووي". رسائل السرطان . 244 (2): 195-202 . doi : 10.1016/j.canlet.2005.12.009 . PMID 16426742 . 
  27. 1 2 3 4 5 فاسيستا أ، نغوين هـ، لويس س، براساد أ.ر، رامزي ل، زيتلين ب، نفونسام ف، كراوس ر.س، بيرنشتاين هـ، باين س.م، ستيرن س، أوتمان ن، بانيرجي ب، بيرنشتاين س (2012). " نقص التعبير عن إنزيمات إصلاح الحمض النووي في المراحل المبكرة من تطور سرطان القولون المتفرق" . تكامل الجينوم . 3 (1): 3. doi : 10.1186/2041-9414-3-3 . PMC 3351028. PMID 22494821 .  
  28. 1 2 بيكر إيه إم، سيريزر بي، ميلتون إس، فليتشر إيه جي، رودريغيز-جوستو إم، تادروس بي جيه، همفريز إيه، إيليا جي، ماكدونالد إس إيه، رايت إن إيه، سيمونز بي دي، جانسن إم، غراهام تي إيه (2014). " تحديد كمية تطور الخلايا الجذعية والخلايا الجذعية في القولون البشري الطبيعي والسرطاني" . تقارير الخلية . 8 (4): 940-947 . doi : 10.1016/j.celrep.2014.07.019 . PMC 4471679. PMID 25127143 .  
  29. ↑ نوتيبوم م، جونسون ر، تايلور ر.و، رايت ن.أ، لايتولرز ر.ن، كيركوود ت.ب، ماذرز ج.س، تورنبول د.م، غريفز ل.س (2010). "تؤدي طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا المرتبطة بالعمر إلى تغييرات طفيفة ولكنها ذات دلالة إحصائية في تكاثر الخلايا وموتها المبرمج في خبايا القولون البشري" . خلية الشيخوخة . 9 (1): 96-9 . doi : 10.1111/j.1474-9726.2009.00531.x . PMC 2816353. PMID 19878146 .  
  30. ↑ ترونينجر ك، مينجاتي م، لوز ج، راسل أ، حيدر ر، جيبرز ج.أو، بانورت ف، يورتسيفير هـ، نويويلر ج، ريله هـ.م، كاتاروزا م.س، هاينيمان ك، شار ب، جيريتشني ج، مارا ج (2005). "يكشف التحليل المناعي النسيجي عن ارتفاع معدل حدوث عيوب PMS2 في سرطان القولون والمستقيم" . مجلة أمراض الجهاز الهضمي . 128 (5): 1160-1171 . doi : 10.1053/j.gastro.2005.01.056 . PMID 15887099 . 
  31. ↑ تشانغ دي كيه، ريتشارديلو إل، غويل إيه، تشانغ سي إل، بولاند سي آر (2000). "التنظيم المستقر لنظام إصلاح عدم تطابق الحمض النووي البشري" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (24): 18424-31 . doi : 10.1074/jbc.M001140200 . PMID 10747992 . 
  32. ↑ نوربري سي جيه، زيفوتوفسكي بي (2004). "الاستماتة الخلوية الناجمة عن تلف الحمض النووي" . أونكوجين . 23 (16): 2797-808 . doi : 10.1038/sj.onc.1207532 . PMID 15077143 . 
  33. ^ فوكوهارا إس، تشانغ آي، ميتسوي واي، تشييومارو تي، يامامورا إس، ماجد إس، سايني إس، دينغ جي، جيل أ، وونغ دي كيه، شينا إتش، نونومورا إن، لاو واي إف، داهيا آر، تاناكا واي (2015). "الدور الوظيفي لجين إصلاح عدم تطابق الحمض النووي PMS2 في خلايا سرطان البروستاتا" . أونكوتارغت . 6 (18): 16341–51 . دوى : 10.18632/oncotarget.3854 . بمك 4599273 . بميد 26036629 .  
  34. ^ مارينوفيتش-تيرزيتش الأول، يوشيوكا-ياماشيتا أ، شيمودايرا إتش، أفدييفيتش إي، هونتون آي سي، كولودنر آر دي، إيدلمان دبليو، وانغ جي واي (2008). "وظيفة موت الخلايا المبرمج للـ PMS2 البشري تتعرض للخطر من خلال البديل متعدد الأشكال أحادي النوكليوتيدات غير المعروف R20Q" . بروك. ناتل. أكاد. الخيال العلمي. الولايات المتحدة الأمريكية . 105 (37): 13993– 8. بيب كود : 2008PNAS..10513993M . دوى : 10.1073/pnas.0806435105 . بمك 2528866 . بميد 18768816 .  
  35. 1 2 نارا ك، ناغاشيما ف، ياسوي أ (2001). "ارتفاع معدل الطفرات الناجمة عن الأشعة فوق البنفسجية بشكل كبير في سلالات خلايا الهامستر الصيني المعزولة التي تعاني من خلل في بروتينات إصلاح استئصال النيوكليوتيدات وإصلاح عدم تطابق القواعد". أبحاث السرطان . 61 (1): 50-2 . PMID 11196196 . 
  36. ↑ لوب، ل. أ. (2011). " تُظهر السرطانات البشرية أنماطًا ظاهرية طافرة: الأصل، والعواقب، والاستهداف" . مجلة نيتشر ريفيو للسرطان . 11 (6): 450-457 . doi : 10.1038/nrc3063 . PMC 4007007. PMID 21593786 .  
  37. ↑ هاربر، جيه دبليو، وإيليدج، إس جيه (2007). "استجابة تلف الحمض النووي: بعد عشر سنوات" . الخلية الجزيئية . 28 (5): 739-45 . doi : 10.1016/j.molcel.2007.11.015 . PMID 18082599 .