ERCC4

📅 آخر تحديث: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٩ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 5 صور
الموسوعة الحرة

يُعدّ ERCC4 بروتينًا يُعرف باسم إنزيم إصلاح الحمض النووي XPF، ويُشفّر في البشر بواسطة جين ERCC4 . يشكّل ERCC4 مع ERCC1 مُركّب إنزيمي يُسمى ERCC1-XPF، والذي يُشارك في إصلاح الحمض النووي وإعادة تركيبه . [ 5 ] [ 6 ]

يقوم إنزيم النيوكلياز ERCC1 -XPF بقطع تراكيب محددة من الحمض النووي. يتم وصف العديد من جوانب هذين المنتجين الجينيين معًا هنا لأنهما يعملان معًا في عملية إصلاح الحمض النووي. يُعد إنزيم النيوكلياز ERCC1-XPF نشاطًا أساسيًا في مسار إصلاح استئصال النيوكليوتيدات من الحمض النووي (NER). كما يعمل هذا الإنزيم في مسارات إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة ، وفي إصلاح تلف "الروابط المتشابكة" الذي يربط سلسلتي الحمض النووي بشكل ضار.

تُصبح الخلايا التي تحمل طفرات مُعطِّلة في جين ERCC4 أكثر حساسية من الخلايا الطبيعية لبعض العوامل المُتلفة للحمض النووي، بما في ذلك الأشعة فوق البنفسجية والمواد الكيميائية التي تُسبب تشابكًا بين خيوط الحمض النووي. كما تُعاني الفئران المُعدَّلة وراثيًا التي تحمل طفرات مُعطِّلة في جين ERCC4 من عيوب في إصلاح الحمض النووي، مصحوبة بتغيرات فسيولوجية ناتجة عن الإجهاد الأيضي، مما يؤدي إلى الشيخوخة المُبكرة. [ 7 ] إن الحذف الكامل لجين ERCC4 لا يتوافق مع بقاء الفئران على قيد الحياة، ولم يُعثر على أي أفراد بشريين لديهم حذف كامل (متماثل الزيجوت) لجين ERCC4 . يحمل أفراد نادرون في المجتمع البشري طفرات وراثية تُضعف وظيفة جين ERCC4 . وعند غياب الجينات الطبيعية، يُمكن أن تُؤدي هذه الطفرات إلى مُتلازمات بشرية، بما في ذلك جفاف الجلد المُصطبغ ، ومتلازمة كوكيين ، وفقر دم فانكوني .

ERCC1 و ERCC4 هما اسما الجين البشري، بينما Ercc1 و Ercc4 هما اسما الجين الثديي المماثل . وتوجد جينات متشابهة ذات وظائف مماثلة في جميع الكائنات حقيقية النواة.

جين

يستطيع جين ERCC4 البشري إصلاح خلل إصلاح الحمض النووي في سلالات خلوية متحولة حساسة للأشعة فوق البنفسجية، مشتقة من خلايا مبيض الهامستر الصيني. [ 8 ] وقد تم عزل مجموعات تكميلية مستقلة متعددة من خلايا مبيض الهامستر الصيني (CHO)، [ 9 ] وقد أعاد هذا الجين مقاومة الأشعة فوق البنفسجية إلى خلايا المجموعة التكميلية الرابعة. وانعكاسًا لطريقة التكميل الجيني هذه بين الأنواع، سُمي الجين "التكميل المتبادل لإصلاح الاستئصال 4". [ 10 ]

يشفر جين ERCC4 البشري بروتين XPF المكون من 916 حمض أميني بكتلة جزيئية تبلغ حوالي 104000 دالتون.

توجد جينات مشابهة لجين ERCC4 ذات وظائف مكافئة (جينات متماثلة) في جينومات حقيقية النواة أخرى. ومن بين الجينات المتماثلة الأكثر دراسةً، جين RAD1 في خميرة التبرعم Saccharomyces cerevisiae ، وجين rad16+ في خميرة الانشطار Schizosaccharomyces pombe .

بروتين

الشكل 1: رسم تخطيطي لـ XPF يوضح نطاق الهيليكاز غير النشط، ونطاق النيوكلياز، ونطاق الحلزون-الدبوس-الحلزون

يرتبط جزيء واحد من ERCC1 وجزيء واحد من XPF معًا، مُشكِّلين ثنائيًا غير متجانس ERCC1-XPF، وهو الشكل النيوكليازي النشط للإنزيم. في هذا الثنائي غير المتجانس، يتوسط ERCC1 التفاعلات بين الحمض النووي والبروتينات. يوفر XPF الموقع النشط للإنزيم الداخلي، ويشارك في ارتباط الحمض النووي وتفاعلات إضافية بين البروتينات. [ 8 ]

يتكون بروتين ERCC4/XPF من منطقتين محفوظتين تفصل بينهما منطقة أقل حفظًا في المنتصف. تُظهر المنطقة الطرفية N تشابهًا مع العديد من المجالات المحفوظة لإنزيمات فك لولب الحمض النووي DNA التابعة للعائلة الفائقة II، على الرغم من أن XPF ليس إنزيم فك لولب DNA. [ 11 ] تتضمن المنطقة الطرفية C لبروتين XPF بقايا الموقع النشط لنشاط النيوكلياز. [ 12 ] (الشكل 1) .

معظم بروتين ERCC1 يرتبط على مستوى التسلسل بالنهاية الكربوكسيلية لبروتين XPF، [ 13 ] ولكن لا توجد بقايا في نطاق النيوكلياز. يوجد نطاق ربط الحمض النووي "حلزون-دبوس-حلزون" في النهاية الكربوكسيلية لكل بروتين.

بناءً على التشابه في التسلسل الأولي والبنية البروتينية، يُعدّ إنزيم ERCC1-XPF النيوكليازي عضوًا في عائلة أوسع من النيوكليازات المتخصصة في بنية الحمض النووي، والتي تتألف من وحدتين فرعيتين. ومن أمثلة هذه النيوكليازات، على سبيل المثال، إنزيم MUS81-EME1 النيوكليازي.

نوكلياز متخصص في البنية

الشكل 2: ركائز الحمض النووي لإنزيم ERCC1-XPF النيوكليازي

يُعدّ مُركّب ERCC1–XPF إنزيمًا نوويًا داخليًا مُتخصصًا في بنية الحمض النووي. لا يقطع ERCC1–XPF الحمض النووي أحادي السلسلة أو ثنائي السلسلة بشكلٍ حصري، ولكنه يقطع هيكل الفوسفودايستر الخاص بالحمض النووي تحديدًا عند نقاط التقاء الحمض النووي ثنائي السلسلة وأحادي السلسلة. يُحدث قطعًا في الحمض النووي ثنائي السلسلة على الجانب 5′ من نقطة الالتقاء هذه، على بُعد نيوكليوتيدين تقريبًا [ 14 ] (الشكل 2) . وقد تم إثبات هذه الخصوصية البنيوية مبدئيًا لـ RAD10-RAD1، وهما نظيران خميريان لـ ERCC1 وXPF. [ 15 ]

تتفاعل أنماط اللولب-الدبوس-اللولب الكارهة للماء في المناطق الطرفية C لبروتيني ERCC1 وXPF لتعزيز عملية التضاعف بينهما. [ 16 ] [ 17 ] ولا يوجد نشاط تحفيزي في غياب التضاعف. في الواقع، على الرغم من أن النطاق التحفيزي يقع ضمن XPF وأن ERCC1 غير نشط تحفيزيًا، إلا أن ERCC1 ضروري لنشاط المركب.

تم اقتراح عدة نماذج لربط ERCC1–XPF بالحمض النووي، استنادًا إلى هياكل جزئية لأجزاء البروتين ذات الصلة بدقة ذرية. [ 16 ] يؤدي ربط الحمض النووي بواسطة نطاقات الحلزون-الدبوس-الحلزون لـ ERCC1 ونطاقات XPF إلى وضع ثنائي الوحدات غير المتجانس عند نقطة التقاء الحمض النووي المزدوج والحمض النووي أحادي السلسلة.

إصلاح استئصال النيوكليوتيدات (NER)

أثناء إصلاح استئصال النيوكليوتيدات، تتعاون عدة مركبات بروتينية للتعرف على الحمض النووي التالف وفصل حلزون الحمض النووي محليًا لمسافة قصيرة على جانبي موقع التلف. يقوم إنزيم ERCC1–XPF بقطع شريط الحمض النووي التالف على الجانب 5′ من التلف. [ 14 ] خلال عملية إصلاح استئصال النيوكليوتيدات، يتفاعل بروتين ERCC1 مع بروتين XPA لتنسيق ارتباط الحمض النووي والبروتين.

إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج (DSB)

تُظهر خلايا الثدييات التي تحمل طفرة في جين ERCC1–XPF حساسيةً أكبر من الخلايا الطبيعية تجاه العوامل (مثل الإشعاع المؤين) التي تُسبب كسورًا في سلسلتي الحمض النووي. [ 18 ] [ 19 ] وتعتمد مسارات محددة لإصلاح الحمض النووي عن طريق إعادة التركيب المتماثل وربط النهايات غير المتماثلة على وظيفة ERCC1–XPF. [ 20 ] [ 21 ] ويتمثل النشاط الأساسي لـ ERCC1–XPF في كلا نوعي إصلاح كسور سلسلتي الحمض النووي في قدرته على إزالة ذيول السلسلة المفردة غير المتماثلة من نهايات الحمض النووي قبل إعادة الربط. هذا النشاط ضروري خلال مسار فرعي لربط السلسلة المفردة في عملية إعادة التركيب المتماثل. يُعدّ تقليم الذيل أحادي السلسلة من الطرف 3' ضروريًا أيضًا في مسار فرعي متميز ميكانيكيًا لربط النهايات غير المتجانسة، وهو مستقل عن بروتينات Ku [ 22 ] [ 19 ]. ويعتمد التكامل المتجانس للحمض النووي، وهو تقنية مهمة للتلاعب الجيني، على وظيفة ERCC1-XPF في الخلية المضيفة. [ 23 ]

تُعدّ خلايا الثدييات الحاملة لطفرات في جيني ERCC1 أو XPF حساسة بشكل خاص للعوامل التي تُسبب روابط متقاطعة بين خيوط الحمض النووي (ICL) [ 24 ]. تُعيق هذه الروابط المتقاطعة تقدم تضاعف الحمض النووي، وتُوفّر التراكيب الموجودة عند شوكات التضاعف المُعاقة ركائزًا للقطع بواسطة إنزيم ERCC1-XPF. [ 20 ] [ 25 ] قد تُجرى شقوق على جانبي الرابطة المتقاطعة على أحد خيوط الحمض النووي لفكّها وبدء عملية الإصلاح. بدلاً من ذلك، قد يحدث كسر مزدوج في الحمض النووي بالقرب من الرابطة المتقاطعة، وقد يتضمن إصلاح إعادة التركيب المتماثل اللاحق عمل إنزيم ERCC1-XPF. على الرغم من أنه ليس النيوكلياز الوحيد المُشارك، إلا أن إنزيم ERCC1-XPF ضروري لإصلاح الروابط المتقاطعة خلال مراحل عديدة من دورة الخلية. [ 26 ] [ 27 ]

الأهمية السريرية

جفاف الجلد المصطبغ (XP)

يُعاني بعض الأفراد المصابين بمتلازمة جفاف الجلد المصطبغ الوراثية النادرة من طفرات في جين ERCC4. ويُصنف هؤلاء المرضى ضمن المجموعة التكميلية F لجفاف الجلد المصطبغ (XP-F). تشمل السمات التشخيصية لجفاف الجلد المصطبغ جفاف الجلد وتقشره، وتغير لون الجلد بشكل غير طبيعي في المناطق المعرضة للشمس، وحساسية شديدة للضوء، مصحوبة بزيادة خطر الإصابة بسرطانات الجلد الناتجة عن الأشعة فوق البنفسجية بأكثر من 1000 ضعف. [ 5 ]

متلازمة كوكيين (CS)

يُظهر معظم مرضى جفاف الجلد المصطبغ من النوع F أعراضًا متوسطة لجفاف الجلد المصطبغ، لكن قلة منهم تُظهر أعراضًا إضافية لمتلازمة كوكيين. [ 28 ] يُعاني مرضى متلازمة كوكيين من حساسية للضوء، كما يُعانون من عيوب نمائية وأعراض عصبية. [ 5 ] [ 7 ]

قد تؤدي الطفرات في جين ERCC4 إلى متلازمة XF-E النادرة للغاية. [ 29 ] يعاني هؤلاء المرضى من خصائص XP وCS، بالإضافة إلى أعراض عصبية وكبدية صفراوية وعضلية هيكلية ودموية إضافية.

فقر الدم فانكوني

يُعاني العديد من المرضى الذين تظهر عليهم أعراض فقر الدم فانكوني من طفرات مُسببة في جين ERCC4. يُعد فقر الدم فانكوني مرضًا مُعقدًا، يتضمن أعراضًا دموية رئيسية. ومن السمات المميزة لفقر الدم فانكوني فرط الحساسية للعوامل التي تُسبب روابط متقاطعة بين خيوط الحمض النووي. وقد صُنِّف مرضى فقر الدم فانكوني الذين يحملون طفرات في جين ERCC4 ضمن المجموعة التكميلية Q لفقر الدم فانكوني (FANCQ). [ 28 ] [ 30 ]

ERCC4 (XPF) في القولون الطبيعي

مقاطع متسلسلة من نفس غدة القولون، مصبوغة بتقنية التلوين المناعي النسيجي (باللون البني)، تُظهر تعبيرًا طبيعيًا عاليًا لبروتينات إصلاح الحمض النووي PMS2 (أ)، و ERCC1 (ب)، وERCC4 (XPF) (ج). هذه الغدة مأخوذة من خزعة لمريض ذكر يبلغ من العمر 58 عامًا، لم يُصب قط بأورام القولون ، وتُظهر الغدة تعبيرًا عاليًا لهذه البروتينات في أنوية الخلايا الماصة في معظم أجزائها. تجدر الإشارة إلى أن تعبير PMS2 وERCC4 (XPF) (في اللوحتين أ وج) منخفض أو معدوم في أنوية الخلايا الموجودة في قمة الغدة وعلى سطح تجويف القولون بين الغدد. الصورة الأصلية منشورة أيضًا. [ 31 ]

يُعبَّر عن بروتين ERCC4 (XPF) عادةً بمستويات عالية في نوى الخلايا الموجودة على السطح الداخلي للقولون ( انظر الصورة، اللوحة ج). يُبطَّن السطح الداخلي للقولون بنسيج طلائي عمودي بسيط ذي انغمادات . تُسمى هذه الانغمادات بالغدد المعوية أو خبايا القولون. تتخذ خبايا القولون شكل أنابيب اختبار مجهرية سميكة الجدران، ذات ثقب مركزي يمتد على طول الأنبوب ( تجويف الخبايا ). يتراوح طول الخبايا بين 75 و110 خلايا. يبدو أن إصلاح الحمض النووي، الذي يتضمن التعبير العالي عن بروتينات ERCC4 (XPF) وPMS2 وERCC1، نشط للغاية في خبايا القولون في النسيج الطلائي الطبيعي غير الورمي للقولون.

تُنتَج الخلايا في قاعدة الخبايا وتهاجر صعودًا على طول محورها قبل أن تُطرح في تجويف القولون بعد أيام. [ 32 ] يوجد من 5 إلى 6 خلايا جذعية في قواعد الخبايا. [ 32 ] يوجد حوالي 10 ملايين خبايا على طول السطح الداخلي للقولون البشري العادي . [ 31 ] إذا كانت الخلايا الجذعية في قاعدة الخبايا تُعبِّر عن ERCC4 (XPF)، فعادةً ما تُعبِّر جميع خلايا الخبايا، التي يبلغ عددها عدة آلاف، عن ERCC4 (XPF) أيضًا. ويُشار إلى ذلك باللون البني الذي يظهر عند التلوين المناعي لـ ERCC4 (XPF) في جميع خلايا الخبايا تقريبًا في اللوحة (ج) من الصورة في هذا القسم. ويحدث تعبير مماثل عن PMS2 وERCC1 في آلاف الخلايا في كل خبايا قولونية طبيعية.

تم تلوين مقطع النسيج في الصورة المعروضة هنا بصبغة الهيماتوكسيلين لتلوين الحمض النووي في النوى باللون الأزرق الرمادي. تُظهر نوى خلايا الصفيحة المخصوصة ، وهي الخلايا الموجودة أسفل وحول الخبايا الظهارية، لونًا أزرق رماديًا في الغالب، مع تعبير ضئيل عن بروتينات PMS2 وERCC1 وERCC4 (XPF). بالإضافة إلى ذلك، تحتوي الخلايا الموجودة في قمم الخبايا المصبوغة بـ PMS2 (اللوحة أ) أو ERCC4 (XPF) (اللوحة ج) على مستويات منخفضة من بروتينات إصلاح الحمض النووي هذه، مما يجعل هذه الخلايا تُظهر أيضًا صبغة الحمض النووي الزرقاء الرمادية. [ 31 ]

نقص ERCC4 (XPF) في ظهارة القولون المجاورة للأورام السرطانية وداخلها

مقاطع متسلسلة من جزء من ظهارة القولون بالقرب من ورم سرطاني في القولون والمستقيم ، تُظهر انخفاضًا أو غيابًا في التعبير عن جينات PMS2 (أ)، و ERCC1 (ب)، وERCC4 (ج) في خبايا القولون. هذا الجزء النسيجي مأخوذ من منطقة طبيعية نسيجيًا من استئصال قولون لمريض ذكر مصاب بسرطان غدي في القولون السيني. بالنسبة لجين PMS2 (أ)، يغيب التعبير عنه في نوى خلايا جسم الخبايا، وعنق الخبايا، وسطح تجويف القولون لجميع الخلايا الظهارية. بالنسبة لجين ERCC1 (ب)، يغيب التعبير عنه في معظم نوى خلايا الخبايا، ولكنه يرتفع في نوى خلايا عنق الخبايا وعلى سطح تجويف القولون المجاور . بالنسبة لجين ERCC4 (XPF) (ج)، يغيب التعبير عنه في معظم نوى خلايا الخبايا وفي تجويف القولون في هذه المنطقة النسيجية، ولكنه يُلاحظ وجود تعبير عنه في عنق بعض الخبايا. يبدو أن انخفاض أو غياب التعبير عن جينات إصلاح الحمض النووي هذه في هذا النسيج يعود إلى الكبت اللاجيني . [ 31 ] الصورة الأصلية، منشورة أيضاً. [ 31 ]

يُعاني حوالي 55% من سرطانات القولون من نقص في بروتين ERCC4 (XPF)، وفي حوالي 40% من خبايا القولون في النسيج الطلائي ضمن نطاق 10  سم من الأورام السرطانية (في المناطق التي يُحتمل أن تكون السرطانات قد نشأت منها). [ 31 ] عندما ينخفض ​​مستوى ERCC4 (XPF) في خبايا القولون في منطقة بها عيب في النسيج الطلائي، فإنه غالبًا ما يرتبط بانخفاض التعبير عن إنزيمات إصلاح الحمض النووي ERCC1 وPMS2 أيضًا، كما هو موضح في الصورة في هذا القسم. يبدو أن نقص ERCC1 (XPF) في ظهارة القولون ناتج عن كبت فوق جيني . [ 31 ] يؤدي نقص ERCC4 (XPF) إلى انخفاض إصلاح تلف الحمض النووي. وكما أشار هاربر وإيليدج، [ 33 ] فإن العيوب في القدرة على الاستجابة بشكل صحيح لتلف الحمض النووي وإصلاحه تكمن وراء العديد من أشكال السرطان. يشير الانخفاض اللاجيني المتكرر في ERCC4 (XPF) في العيوب الميدانية المحيطة بسرطانات القولون وكذلك في السرطانات (إلى جانب الانخفاضات اللاجينية في ERCC1 و PMS2) إلى أن هذه الانخفاضات قد تلعب في كثير من الأحيان دورًا محوريًا في تطور سرطان القولون.

على الرغم من شيوع انخفاض التعبير الجيني لـ ERCC4 (XPF) عبر التغيرات اللاجينية في سرطانات القولون البشرية، إلا أن الطفرات في هذا الجين نادرة الحدوث لدى البشر. [ 34 ] ومع ذلك، فإن وجود طفرة في ERCC4 (XPF) يزيد من احتمالية إصابة المرضى بسرطان الجلد. [ 34 ] ويبدو أن تعدد الأشكال الوراثية في ERCC4 (XPF) يلعب دورًا مهمًا في سرطان الثدي أيضًا. [ 35 ] وتؤكد هذه التغيرات الطفرية النادرة الدور المحتمل لنقص ERCC4 (XPF) في تطور السرطان.

ملحوظات

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000113456 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000022248 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. 1 2 3 فريدبيرغ إي، ووكر جي، وسيدي دبليو، وود آر، وشولتز آر، وإلينبرغر تي (2006). إصلاح الحمض النووي والطفرات . مطبعة الجمعية الأمريكية لعلم الأحياء الدقيقة. ISBN 978-1-55581-319-2.
  6. ↑ "Entrez Gene: ERCC4 excision repair cross-complementing rodent repair lack, complementation group 4" .
  7. 1 2 جريج إس كيو، روبنسون إيه آر، نيدرنهوفر إل جيه (يوليو 2011). "العواقب الفسيولوجية للعيوب في إنزيم إصلاح الحمض النووي ERCC1-XPF" . إصلاح الحمض النووي . 10 (7): 781-791 . doi : 10.1016/j.dnarep.2011.04.026 . PMC 3139823. PMID 21612988 .  
  8. 1 2 ويستيرفيلد أ، هويج ميكرز جيه إتش، فان دوين إم، دي فيت جيه، أوديجك إتش، باستينك إيه، وآخرون . (1984). “الاستنساخ الجزيئي لجين إصلاح الحمض النووي البشري”. طبيعة . 310 (5976): 425– 429. بيب كود : 1984Natur.310..425W . دوى : 10.1038/310425a0 . بميد 6462228 . S2CID 4336902 .   
  9. ↑ بوش د، غرينر س، لويس ك، فورد ر، أدير ج، طومسون ل (سبتمبر 1989). "ملخص مجموعات التكميل لطفرات خلايا CHO الحساسة للأشعة فوق البنفسجية المعزولة عن طريق الفحص واسع النطاق". علم الطفرات . 4 (5): 349-354 . doi : 10.1093/mutage/4.5.349 . PMID 2687628 . 
  10. ↑ بروكمان، ك. و.، لامردين، ج. إ.، ثيلين، م. ب.، هوانغ، م.، ريردون، ج. ت.، سانكار، أ.، وآخرون . (نوفمبر 1996). "يشفر الجين ERCC4 (XPF) بروتينًا بشريًا لإصلاح استئصال النيوكليوتيدات، وله نظائر إعادة تركيب في حقيقيات النوى" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 16 (11): 6553-6562 . doi : 10.1128/mcb.16.11.6553 . PMC 231657. PMID 8887684 .   
  11. ↑ سغوروس ج، غايلارد ب.هـ، وود ر.د (مارس 1999). "علاقة بين عائلة نوكلياز إصلاح/إعادة تركيب الحمض النووي وإنزيمات الهيليكاز الأثرية". اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 24 (3): 95-97 . doi : 10.1016/s0968-0004(99)01355-9 . PMID 10203755 . 
  12. ↑ إنزلين جيه إتش، وشارر أو دي (أبريل 2002). "يشكل الموقع النشط لإنزيم إصلاح الحمض النووي XPF-ERCC1 نمطًا نوكليازيًا محفوظًا للغاية" . مجلة EMBO . 21 (8): 2045-2053 . doi : 10.1093/emboj/21.8.2045 . PMC 125967. PMID 11953324 .  
  13. ↑ غايلارد، بي. إتش.، وود، آر. دي. (فبراير 2001). "نشاط الوحدات الفرعية الفردية لـ ERCC1 و XPF في إصلاح استئصال النيوكليوتيدات في الحمض النووي" . أبحاث الأحماض النووية . 29 (4): 872-879 . doi : 10.1093/nar/29.4.872 . PMC 29621. PMID 11160918 .  
  14. 1 2 سيجبرس آم، دي لات دبليو إل، أريزا آر آر، بيجرستاف إم، وي واي إف، موغز جي جي، وآخرون . (سبتمبر 1996). "جفاف الجلد المصطبغ من المجموعة F الناجم عن خلل في نوكلياز إصلاح الحمض النووي الخاص ببنية معينة". خلية . 86 (5): 811–822 . دوى : 10.1016/s0092-8674(00)80155-5 . اتش دي ال : 1765/3110 . بميد 8797827 . S2CID 12957716 .   
  15. ↑ باردويل إيه جيه، باردويل إل، تومكينسون إيه إي، فريدبيرغ إي سي (سبتمبر 1994). "القطع النوعي لمركبات إعادة التركيب والإصلاح النموذجية بواسطة إنزيم Rad1-Rad10 DNA الداخلي للخميرة". مجلة ساينس . 265 (5181): 2082-2085 . Bibcode : 1994Sci...265.2082B . doi : 10.1126/science.8091230 . PMID 8091230 . 
  16. 1 2 تريبسيانيس ك، فولكرز ج، آب إي، داس د، أوديك هـ، جاسبرز ن ج، وآخرون . (ديسمبر 2005). "بنية نطاقات التفاعل بين ERCC1/XPF البشري تكشف عن دور تكميلي للبروتينين في إصلاح استئصال النيوكليوتيدات". ستراكشر . 13 ( 12): 1849-1858 . doi : 10.1016/j.str.2005.08.014 . hdl : 1874/14818 . ISSN 1633-8413 . PMID 16338413. S2CID 23146316 .    
  17. ↑ فريدونيا م، وينك هـ، كوفاتشيتش ل، فولكرز ج.إ، جاسبرز ن.ج، كابتين ر، وآخرون . (أغسطس 2015). "الطفرة النقطية F231L في بروتين إصلاح الحمض النووي ERCC1، المرتبطة بمتلازمة الدماغ والعين والوجه والهيكل العظمي، تُسبب تفكك مُركب ERCC1-XPF" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 290 (33): 20541-20555 . doi : 10.1074/jbc.M114.635169 . ISSN 1083-351X . PMC 4536458. PMID 26085086 .    
  18. ↑ وود، آر. دي.، بوركي، إتش. جيه.، هيوز، إم.، بولي، إيه. (فبراير 1983). "السمية والطفرات الناجمة عن الإشعاع في سلالة خلايا CHO ذات خلل في الإصلاح". المجلة الدولية لبيولوجيا الإشعاع والدراسات ذات الصلة في الفيزياء والكيمياء والطب . 43 (2): 207-213 . doi : 10.1080/09553008314550241 . PMID 6600735 . 
  19. أحمد أ، روبنسون أ.ر، دوينسينغ أ، فان درونين إ، بيفرلو هـ.ب، وايزبرغ د.ب، وآخرون . (أغسطس 2008). "إنزيم ERCC1-XPF الداخلي يُسهّل إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 28 ( 16 ): 5082-5092 . doi : 10.1128/MCB.00293-08 . PMC 2519706. PMID 18541667 .   
  20. 1 2 سارجنت آر جي، روليغ آر إل، كيلبورن إيه إي، أدير جي إم، ويلسون جيه إتش، نيرن آر إس (نوفمبر 1997). "تكوين الحذف المعتمد على إعادة التركيب في خلايا الثدييات التي تعاني من نقص في جين إصلاح استئصال النيوكليوتيدات ERCC1" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 94 (24): 13122-13127 . Bibcode : 1997PNAS...9413122S . doi : 10.1073/pnas.94.24.13122 . PMC 24273. PMID 9371810 .  
  21. ↑ المناوي، أ.ز.، صالح جوهري، ن.، وهيليداي، ت. (يناير 2008). "إنزيم ERCC1/XPF الداخلي ضروري لربط السلاسل المفردة بكفاءة وتحويل الجينات في خلايا الثدييات" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 36 (1): 1-9 . doi : 10.1093 / nar/gkm888 . PMC 2248766. PMID 17962301 .  
  22. ↑ بيناردو ن، تشينغ أ، هوانغ ن، ستارك ج م (يونيو 2008). "مسار NHEJ البديل هو مسار متميز من الناحية الآلية لإصلاح انقطاعات الكروموسومات لدى الثدييات" . PLoS Genetics . 4 (6) e1000110. doi : 10.1371/journal.pgen.1000110 . PMC 2430616. PMID 18584027 .  
  23. ↑ نيدرنهوفر إل جيه، إيسرز جيه، ويدا جي، بيفرلو بي، دي ويت جيه، مويجتجنس إم، وآخرون (نوفمبر 2001). "إنزيم النوكلياز الداخلي Ercc1-Xpf ذو البنية المحددة ضروري لاستبدال الجينات المستهدفة في الخلايا الجذعية الجنينية" . مجلة EMBO . 20 (22): 6540-6549 . doi : 10.1093/ emboj /20.22.6540 . PMC 125716. PMID 11707424 .   
  24. ↑ وود، آر. دي. (يوليو 2010). " بروتينات إصلاح استئصال النيوكليوتيدات في الثدييات وإصلاح الروابط المتشابكة بين السلاسل" . الطفرات البيئية والجزيئية . 51 (6): 520-526 . Bibcode : 2010EnvMM..51..520W . doi : 10.1002/em.20569 . PMC 3017513. PMID 20658645 .  
  25. ↑ كلاين دويل د، بونين ر.أ، لونغ د.ت، شيبوفسكا أ.أ، راشلي م، والتر ج.س، وآخرون . (مايو 2014). "يعمل XPF-ERCC1 في فك الروابط المتشابكة بين خيوط الحمض النووي بالتعاون مع FANCD2 وFANCP/SLX4" . الخلية الجزيئية . 54 (3): 460-471 . doi : 10.1016/j.molcel.2014.03.015 . PMC 5067070. PMID 24726325 .   
  26. ↑ ران جيه جيه، أدير جي إم، نيرن آر إس (يوليو 2010). "أدوار متعددة لبروتين ERCC1-XPF في إصلاح الروابط المتشابكة بين خيوط الحمض النووي في الثدييات". علم الطفرات البيئية والجزيئية . 51 (6): 567-581 . Bibcode : 2010EnvMM..51..567R . doi : 10.1002/em.20583 . PMID: 20658648. S2CID : 29240680 .  
  27. ↑ كلاوسون سي، وشارر أو دي، ونيدرنهوفر إل (أكتوبر 2013). "تطورات في فهم الآليات المعقدة لإصلاح الروابط المتقاطعة بين خيوط الحمض النووي" . مجلة كولد سبرينغ هاربور لوجهات نظر في علم الأحياء . 5 (10) a012732. doi : 10.1101/cshperspect.a012732 . PMC 4123742. PMID 24086043 .  
  28. 1 2 كاشياما ك، ناكازاوا ي، بيلز د.ت، غو س، شيمادا م، ساساكي ك، وآخرون . (مايو 2013). "يؤدي خلل في النيوكلياز ERCC1-XPF إلى مظاهر سريرية متنوعة ويسبب متلازمة كوكيين، وجفاف الجلد المصطبغ، وفقر دم فانكوني" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 92 (5): 807-819 . doi : 10.1016/j.ajhg.2013.04.007 . PMC 3644632. PMID 23623389 .   
  29. ↑ نيدرنهوفر إل جيه، غارينيس جي إيه، رامز إيه، لالاي إيه إس، روبنسون إيه آر، أبيلدورن إي، وآخرون (ديسمبر 2006). "متلازمة شيخوخة مبكرة جديدة تكشف أن الإجهاد السام للخلايا يثبط محور هرمون النمو". مجلة نيتشر . 444 (7122): 1038-1043 . Bibcode : 2006Natur.444.1038N . doi : 10.1038/nature05456 . PMID 17183314. S2CID 4358515 .   
  30. ↑ بوغليولو م، شوستر ب، ستوبكر س، ديركونت ب، سو ي، رامس أ، وآخرون . (مايو 2013). " طفرات في جين ERCC4، الذي يرمز إلى إنزيم XPF المُصلِح للحمض النووي، تُسبب فقر الدم فانكوني" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 92 (5): 800-806 . doi : 10.1016/j.ajhg.2013.04.002 . PMC 3644630. PMID 23623386 .   
  31. 1 2 3 4 5 6 7 فاسيستا أ، نغوين هـ، لويس س، براساد أ.ر، رامزي ل، زيتلين ب، وآخرون . (2012). "نقص التعبير عن إنزيمات إصلاح الحمض النووي في المراحل المبكرة من تطور سرطان القولون المتفرق" . سلامة الجينوم . 3 (1): 3. doi : 10.1186 / 2041-9414-3-3 . PMC 3351028. PMID 22494821 .   
  32. 1 2 بيكر إيه إم، سيريزر بي، ميلتون إس، فليتشر إيه جي، رودريغيز-جوستو إم، تادروس بي جيه، وآخرون . (2014). "تحديد كمية تطور الخلايا الجذعية والخلايا الجذعية في القولون البشري الطبيعي والسرطاني" . تقارير الخلية . 8 (4): 940-947 . doi : 10.1016/j.celrep.2014.07.019 . PMC 4471679. PMID 25127143 .   
  33. ↑ هاربر، جيه دبليو، وإيليدج، إس جيه (2007). "استجابة تلف الحمض النووي: بعد عشر سنوات" . الخلية الجزيئية . 28 (5): 739-745 . doi : 10.1016/j.molcel.2007.11.015 . PMID 18082599 . 
  34. 1 2 جريج إس كيو، روبنسون إيه آر، نيدرنهوفر إل جيه (2011). " العواقب الفسيولوجية للعيوب في إنزيم إصلاح الحمض النووي ERCC1-XPF" . إصلاح الحمض النووي . 10 (7): 781-791 . doi : 10.1016/j.dnarep.2011.04.026 . PMC 3139823. PMID 21612988 .  
  35. ↑ لي إي، ليفين إي إيه، فرانكو في آي، ألين جي أو، غونغ إف، تشانغ واي، وآخرون (2014) . "نماذج المخاطر الجينية والتغذوية المشتركة لسرطان الثدي ثلاثي السلبية". التغذية والسرطان . 66 (6): 955-963 . doi : 10.1080/01635581.2014.932397 . PMID 25023197. S2CID 22065506 .