عدم استقرار الكروموسومات

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

عدم استقرار الكروموسومات ( CIN ) هو نوع من عدم استقرار الجينوم ، حيث تكون الكروموسومات غير مستقرة، ما يؤدي إلى تكرار أو حذف كروموسومات كاملة أو أجزاء منها. وبشكل أكثر تحديدًا، يشير عدم استقرار الكروموسومات إلى زيادة معدل إضافة أو فقدان كروموسومات كاملة أو أجزاء منها. [ 1 ] يؤدي التوزيع غير المتساوي للحمض النووي (DNA) على الخلايا الوليدة أثناء الانقسام المتساوي إلى فشل في الحفاظ على العدد الطبيعي للكروموسومات (العدد الصحيح للكروموسومات )، ما يؤدي إلى اختلال الصيغة الصبغية (عدد غير صحيح للكروموسومات). بعبارة أخرى، لا تحتوي الخلايا الوليدة على نفس عدد الكروموسومات الموجودة في الخلية الأم. يُعد عدم استقرار الكروموسومات الشكل الأكثر شيوعًا لعدم الاستقرار الجيني، وهو سبب اختلال الصيغة الصبغية. [ 2 ]

دُرست هذه التغيرات في الأورام الصلبة (وهي أورام لا تحتوي عادةً على سوائل أو صديد أو هواء، مقارنةً بالأورام السائلة)، [ 3 ] والتي قد تكون سرطانية أو غير سرطانية. يُعد عدم استقرار الكروموسومات (CIN) شائعًا في الأورام الصلبة وأورام الدم ، وخاصةً سرطان القولون والمستقيم . [ 4 ] على الرغم من أن العديد من الأورام تُظهر تشوهات كروموسومية، إلا أن عدم استقرار الكروموسومات يتميز بزيادة معدل هذه التشوهات. [ 5 ]

معايير تعريف CIN

  • بما أن عدم استقرار الكروموسومات يشير إلى معدل تغير الكروموسومات أو أجزاء كبيرة منها، فينبغي إجراء مقارنات بين الخلايا، أو مجموعات الخلايا، بدلاً من فحص الخلايا بشكل فردي لتحديد عدم استقرار الكروموسومات. كما ينبغي فحص هذه الاختلافات إحصائياً. [ 5 ]
  • ينبغي مقارنة معدلات التغيرات في مجموعة الخلايا قيد الاختبار بمجموعة خلايا مرجعية. ويصدق هذا بشكل خاص في حالات عدم استقرار الكروموسومات ذات النمط الظاهري المنخفض، [ 5 ] حيث تكون التغيرات طفيفة.
  • ينبغي أن يرتبط عدد انقسامات الخلايا التي تخضع لها مجموعة من الخلايا بمعدل التغير الكروموسومي. [ 5 ]
  • ينبغي أن يقيس اختبار عدم استقرار الكروموسومات ليس فقط معدلات تغير الكروموسومات الكاملة، بل أيضًا التغيرات الكروموسومية الجزئية مثل الحذف والإدخال والانقلاب والتضخيم، وذلك لمراعاة اختلالات الصيغة الصبغية القطاعية. [ 5 ] وهذا يوفر تحديدًا أكثر دقة لوجود عدم استقرار الكروموسومات.
  • ينبغي تحديد نتائج الخلايا متعددة الصيغ الصبغية والخلايا ثنائية الصيغ الصبغية وتسجيلها بشكل منفصل. وذلك لأن تكلفة اللياقة (البقاء على قيد الحياة حتى الجيل التالي) لعدم استقرار الكروموسومات أقل في الخلايا متعددة الصيغ الصبغية، حيث تحتوي الخلية على عدد أكبر من الكروموسومات لتعويض عدم استقرار الكروموسومات الذي تعاني منه. [ 5 ]
  • الخلايا متعددة الصيغ الصبغية أكثر عرضة للتغيرات الكروموسومية، وهو أمر يجب أخذه في الاعتبار عند تحديد وجود ودرجة عدم استقرار الكروموسومات [ 5 ].

تصنيف

عدم استقرار الكروموسومات العددي (CIN) هو معدل مرتفع إما لزيادة أو فقدان كروموسومات كاملة، مما يؤدي إلى اختلال الصيغة الصبغية . ترتكب الخلايا الطبيعية أخطاءً في فصل الكروموسومات في 1% من انقسامات الخلايا، بينما ترتكب الخلايا المصابة بعدم استقرار الكروموسومات العددي هذه الأخطاء في حوالي 20% من انقسامات الخلايا. ولأن اختلال الصيغة الصبغية سمة شائعة في الخلايا السرطانية، فإن وجود اختلال الصيغة الصبغية في الخلايا لا يعني بالضرورة وجود عدم استقرار الكروموسومات العددي؛ إذ يُعد ارتفاع معدل الأخطاء دليلاً قاطعاً على وجود عدم استقرار الكروموسومات العددي. [ 6 ] إحدى طرق التمييز بين اختلال الصيغة الصبغية بدون عدم استقرار الكروموسومات العددي واختلال الصيغة الصبغية الناجم عن عدم استقرار الكروموسومات العددي هي أن عدم استقرار الكروموسومات العددي يُسبب انحرافات كروموسومية شديدة التباين (غير متجانسة)؛ بينما عندما لا يكون عدم استقرار الكروموسومات العددي هو العامل المُسبب، غالباً ما تكون التغيرات الكروموسومية أكثر تجانساً. [ 7 ]

يختلف عدم استقرار الكروموسومات البنيوي في أنه بدلاً من الكروموسومات الكاملة، قد تتضاعف أو تُحذف أجزاء منها. كما قد يحدث في عدم استقرار الكروموسومات البنيوي إعادة ترتيب أجزاء من الكروموسومات ( انتقالات ) وتضخيم أو حذف أجزاء منها. [ 6 ]

كيف يتم توليد عدم استقرار الكروموسومات

استجابة معيبة لتلف الحمض النووي

يمكن أن يؤدي فقدان أنظمة إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة وتآكل التيلوميرات إلى إعادة ترتيب الكروموسومات مما يؤدي إلى فقدان وتضخيم و/أو تبادل أجزاء من الكروموسومات. [ 2 ]

تنتج بعض الاستعدادات الوراثية للإصابة بالسرطان عن طفرات في الآليات المسؤولة عن الاستجابة لتلف الحمض النووي المزدوج وإصلاحه. ومن الأمثلة على ذلك ترنح توسع الشعيرات الدموية، وهو طفرة في كيناز ATM المسؤول عن الاستجابة للتلف، وطفرات في جين BRCA1 أو معقد MRN التي تلعب دورًا في الاستجابة لتلف الحمض النووي. عندما لا تعمل هذه المكونات، قد تفقد الخلية أيضًا قدرتها على إحداث توقف دورة الخلية أو موتها المبرمج . وبالتالي، قد تتكاثر الخلية أو تنفصل كروموسومات غير صحيحة. [ 8 ]

قد تحدث إعادة ترتيبات خاطئة عندما يفشل التأشيب المتماثل في إصلاح كسور الحمض النووي المزدوجة بدقة. ولأن الكروموسومات البشرية تحتوي على أجزاء متكررة من الحمض النووي، فإن أجزاء الحمض النووي المكسورة من أحد الكروموسومات يمكن أن تتحد مع تسلسلات مماثلة على كروموسوم غير متماثل. إذا لم تكتشف إنزيمات الإصلاح حدث إعادة التركيب هذا، فقد تحتوي الخلية على انتقال غير متبادل حيث تتحد أجزاء من كروموسومات غير متماثلة معًا. كما يمكن أن يؤدي التحام النهايات غير المتماثل إلى ربط كروموسومين مختلفين معًا كانت نهاياتهما مكسورة. تكمن خطورة الانتقالات غير المتبادلة في إمكانية إنتاج كروموسوم ثنائي السنترومير - وهو كروموسوم يحتوي على سنتروميرين. عند تكوّن الكروموسومات ثنائية السنترومير، يمكن أن تحدث سلسلة من الأحداث تُسمى دورة الكسر-الاندماج-الجسر : ترتبط ألياف المغزل بكلا السنتروميرين في مواقع مختلفة على الكروموسوم، مما يؤدي إلى تمزيق الكروماتيد إلى قطعتين أثناء الطور الانفصالي. ينتج عن ذلك زوج من جزيئات الحمض النووي ذات نهايات مكسورة، قادرة على الارتباط بأجزاء أخرى من الحمض النووي ذات نهايات مكسورة، مما يُحدث انتقالًا إضافيًا ويُواصل دورة انكسار الكروموسومات واندماجها. ومع استمرار هذه الدورة، ينتج المزيد من انتقالات الكروموسومات، مما يؤدي إلى تضخيم أو فقدان أجزاء كبيرة من الحمض النووي. بعض هذه التغيرات قد يؤدي إلى موت الخلية، ولكن في حالات نادرة، قد تؤدي عمليات إعادة الترتيب إلى خلية قابلة للحياة تفتقر إلى جينات كابتة للأورام ، مع زيادة في التعبير عن الجينات الأولية المسرطنة ، والتي قد تتحول إلى خلية ورمية. [ 9 ] باستخدام مناهج مباشرة لتحديد السلالة في الخلايا الحية، تبيّن أن تكوين الكروموسومات ثنائية السنترومير - وموقع آفات الحمض النووي الأولية - يتحكمان بشكل حتمي في عمليات إعادة الترتيب اللاحقة. غالبًا ما تؤدي كسور الشريط المزدوج التي تحدث بالقرب من السنترومير إلى ظهور كروموسومات متماثلة مستقرة ، بينما تُعزز الآفات الموجودة في مناطق غير سنتروميرية دورة الانكسار والاندماج والجسور المستمرة. [ 10 ]

التيلوميرات المتدهورة

التيلوميرات ، وهي عبارة عن غطاء واقٍ في نهاية جزيئات الحمض النووي، تقصر عادةً مع كل دورة تضاعف. في بعض أنواع الخلايا، يستطيع إنزيم التيلوميراز إعادة تركيب تسلسلات التيلوميرات، إلا أنه غير موجود في جميع الخلايا الجسدية. بعد مرور 25-50 انقسامًا، قد تُفقد التيلوميرات تمامًا، مما يحفز بروتين p53 إما على إيقاف الخلية نهائيًا أو تحفيز موتها المبرمج. يُعد تقصير التيلوميرات وتعبير بروتين p53 آليةً رئيسيةً لمنع التضاعف غير المنضبط وتطور الأورام، لأنه حتى الخلايا التي تتكاثر بشكل مفرط ستُثبط في النهاية. [ 11 ] [ 12 ]

مع ذلك، يمكن أن يؤدي تدهور التيلوميرات إلى تكوّن الأورام في خلايا أخرى أيضًا. ويكمن الاختلاف الرئيسي في وجود استجابة وظيفية لتلف البروتين p53. فعندما تُصاب الخلايا السرطانية بطفرة في جين p53 ينتج عنها بروتين غير وظيفي، تستمر التيلوميرات في التقصير والتكاثر، وتصبح الأجزاء المتآكلة عرضةً لإعادة ترتيب الكروموسومات من خلال إعادة التركيب ودورات الكسر والاندماج والجسور. قد يكون فقدان التيلوميرات قاتلًا للعديد من الخلايا، ولكن في الخلايا القليلة القادرة على استعادة التعبير عن إنزيم التيلوميراز، يمكن أن يُحدث ذلك بنية كروموسومية "مستقرة" ولكنها مُسببة للأورام. وبذلك، يُفسر تدهور التيلوميرات الفترة العابرة من عدم استقرار الكروموسومات الشديد التي تُلاحظ في العديد من الأورام الناشئة. [ 12 ]

في التجارب التي أجريت على الفئران التي تم فيها تعطيل كل من التيلوميراز وp53، أصيبت هذه الفئران بسرطانات ذات عدم استقرار كروموسومي كبير مشابه للأورام التي تُرى في البشر. [ 2 ]

نظريات إضافية

تشوهات نقطة تفتيش تجميع المغزل (SAC): عادةً ما تؤخر نقطة تفتيش تجميع المغزل انقسام الخلية حتى ترتبط جميع الكروموسومات بدقة بألياف المغزل عند الحيز الحركي . يحدث ارتباط غير متماثل (merotelic attachments) عندما يرتبط حيز حركي واحد بالأنيبيبات الدقيقة من كلا قطبي المغزل. لا تتعرف نقطة تفتيش تجميع المغزل على هذه الارتباطات، لذا قد تحاول الخلية المضي قدمًا في طور الانفصال . ونتيجةً لذلك، قد تتأخر الكروماتيدات على المغزل الانقسامي ولا تنفصل، مما يؤدي إلى اختلال الصيغة الصبغية وعدم استقرار الكروموسومات. [ 13 ]

عدم استقرار الكروموسومات والاختلال الصبغي

غالبًا ما يؤدي عدم استقرار الكروموسومات (CIN) إلى اختلال الصيغة الصبغية . يحدث اختلال الصيغة الصبغية بثلاث طرق: فقدان كروموسوم كامل، أو اكتساب كروموسوم كامل، أو إعادة ترتيب أجزاء من الكروموسومات، وهو ما يُعرف بإعادة ترتيب الكروموسومات الكبيرة (GCR). تُعدّ هذه جميعها سمات مميزة لبعض أنواع السرطان . [ 14 ] معظم الخلايا السرطانية مختلة الصيغة الصبغية، أي أنها تحتوي على عدد غير طبيعي من الكروموسومات، والتي غالبًا ما تُعاني من تشوهات بنيوية كبيرة، مثل الانتقالات الكروموسومية، حيث يتم تبادل أجزاء من كروموسوم أو ربطها بآخر. يمكن أن تُؤدي التغيرات في الصيغة الصبغية إلى تغيير التعبير عن الجينات الأولية المسرطنة أو جينات كبح الورم. [ 1 ] [ 2 ]

يمكن أن يحدث اختلال الصيغة الصبغية القطاعي بسبب عمليات الحذف أو التضخيم أو الانتقالات، والتي تنشأ من فواصل في الحمض النووي، [ 5 ] في حين أن فقدان واكتساب الكروموسومات الكاملة غالبًا ما يكون بسبب الأخطاء أثناء الانقسام المتساوي.

سلامة الجينوم

تتكون الكروموسومات من تسلسل الحمض النووي (DNA) والبروتينات (مثل الهستونات ) المسؤولة عن تجميعه داخل الكروموسومات. لذا، عند الحديث عن عدم استقرار الكروموسومات، قد تلعب التغيرات فوق الجينية دورًا أيضًا. أما الجينات، فتشير فقط إلى تسلسل الحمض النووي (الوحدة الوراثية)، وليس بالضرورة أن تُعبَّر عنها عند أخذ العوامل فوق الجينية في الاعتبار. يمكن أن تُورَث اضطرابات مثل عدم استقرار الكروموسومات عبر الجينات، أو تُكتسب لاحقًا في الحياة نتيجة التعرض لعوامل بيئية. إحدى طرق اكتساب عدم استقرار الكروموسومات هي التعرض للإشعاع المؤين. [ 15 ] من المعروف أن الإشعاع يُسبب تلفًا في الحمض النووي، مما قد يؤدي إلى أخطاء في تضاعف الخلايا، وبالتالي عدم استقرار الكروموسومات. بدوره، قد يُسبب عدم استقرار الكروموسومات السرطان. مع ذلك، فإن متلازمات عدم استقرار الكروموسومات، مثل متلازمة بلوم ، وترنح توسع الشعيرات، وفقر دم فانكوني، هي أمراض وراثية [ 15 ] وتُصنف ضمن الأمراض الجينية. ترتبط هذه الاضطرابات بتكوّن الأورام، ولكنها غالبًا ما تظهر أعراضها على الأفراد أيضًا. تُعرف الجينات التي تتحكم في عدم استقرار الكروموسومات بجينات عدم استقرار الكروموسومات، وهي تتحكم في مسارات حيوية مثل الانقسام الخلوي، وتضاعف الحمض النووي، وإصلاحه، وتعديله [ 16 ] . كما تتحكم أيضًا في عملية النسخ، وتُساهم في عمليات النقل النووي [ 16 ] .

عدم استقرار الكروموسومات والسرطان

غالبًا ما تُظهر الخلايا السرطانية تشوهات كروموسومية، بما في ذلك إعادة ترتيب الكروموسومات (مثل الانتقالات الكروموسومية)، والحذف، والتضاعف. يمكن لهذه التشوهات أن تُعطّل الوظيفة الطبيعية للجينات المشاركة في تنظيم دورة الخلية ، مما يؤدي إلى نمو خلوي غير مُنضبط وتكوّن الأورام. [ 17 ] تُعدّ نظرية الكروموسومات في السرطان فكرة راسخة تعود إلى أعمال ثيودور بوفيري ، عالم الأحياء الألماني، في أوائل القرن العشرين. قدّمت دراسات بوفيري على بيض قنافذ البحر أدلة مبكرة على أن الأعداد غير الطبيعية للكروموسومات قد تؤدي إلى عيوب في النمو، مما دفعه إلى اقتراح وجود صلة بين التشوهات الكروموسومية والسرطان. [ 18 ] حدّدت أبحاث لاحقة أجراها علماء مثل ديفيد هانغرفورد وبيتر نويل في ستينيات القرن الماضي تشوهات كروموسومية مُحدّدة في الخلايا السرطانية ، مثل كروموسوم فيلادلفيا في سرطان الدم النخاعي المزمن ، مما وفّر مزيدًا من الدعم لنظرية الكروموسومات في السرطان. [ 19 ] تُعدّ النظرية الكروموسومية للسرطان مفهومًا أساسيًا في بيولوجيا السرطان ، إذ تشير إلى أن السرطان ينجم عن تغيرات جينية ، ولا سيما تغيرات في بنية الكروموسومات أو عددها في الخلايا . ويمكن أن تؤدي هذه التغيرات إلى نمو خلوي غير منضبط ، وهي سمة مميزة للسرطان. [ 20 ]

يُعد عدم استقرار الكروموسومات (CIN) آليةً أكثر انتشارًا في عدم استقرار الجينات السرطانية من مجرد تراكم الطفرات النقطية. وتختلف درجة عدم الاستقرار بين أنواع السرطان المختلفة. فعلى سبيل المثال، في أنواع السرطان التي تعاني من خلل في آليات إصلاح عدم تطابق الحمض النووي - مثل بعض سرطانات القولون والثدي - تكون كروموسوماتها مستقرة نسبيًا. [ 2 ]

قد تمر الأورام السرطانية بفترات من عدم الاستقرار الشديد، حيث يختلف عدد الكروموسومات بين الأفراد. ويُعتقد أن عدم الاستقرار الكروموسومي السريع ناتج عن تآكل التيلوميرات. ومع ذلك، فإن فترة التغير السريع عابرة، إذ تصل الخلايا السرطانية عمومًا إلى حالة توازن بين محتوى الكروموسومات غير الطبيعية وعددها. [ 21 ]

يرتبط البحث المتعلق بعدم استقرار الكروموسومات بالأورام الصلبة، وهي أورام تتكون من كتلة صلبة من الخلايا السرطانية تنمو في أجهزة الجسم ويمكن أن تظهر في أي مكان فيه. وتختلف هذه الأورام عن الأورام السائلة، التي تظهر في الدم ونخاع العظم والعقد اللمفاوية. [ 22 ]

على الرغم من أن عدم استقرار الكروموسومات يُعتقد منذ زمن طويل أنه يُعزز تطور الأورام، [ 23 ] [ 24 ] تشير الدراسات الحديثة إلى أن عدم استقرار الكروموسومات قد يُعزز أو يُثبط تطور الورم. [ 14 ] ويكمن الفرق بينهما في مقدار عدم استقرار الكروموسومات الحاصل، إذ يؤدي معدل منخفض من عدم الاستقرار إلى تطور الورم، أو بعبارة أخرى، السرطان، بينما يكون معدل مرتفع منه قاتلاً في كثير من الأحيان. [ 25 ] ويعود ذلك إلى أن معدلًا مرتفعًا من عدم استقرار الكروموسومات يُضر بآليات بقاء الخلية، [ 25 ] فتعجز الخلية السرطانية عن التكاثر وتموت (الاستماتة). [ 26 ] لذا، يُمكن أيضًا استخدام العلاقة بين عدم استقرار الكروموسومات والسرطان للمساعدة في تشخيص الأورام الخبيثة مقابل الأورام الحميدة. [ 25 ]

يتأثر مستوى عدم استقرار الكروموسومات بكلٍ من تلف الحمض النووي أثناء دورة الخلية وفعالية استجابة تلف الحمض النووي في إصلاح هذا التلف. تساعد استجابة تلف الحمض النووي خلال الطور البيني من دورة الخلية (الأطوار G1 وS وG2) على حماية الجينوم من عدم استقرار الكروموسومات السرطانية، سواءً من الناحية البنيوية أو العددية. مع ذلك، يبدو أن التنشيط المبكر لاستجابة تلف الحمض النووي بمجرد دخول الخلايا في طور الانقسام المتساوي من دورة الخلية يُضعف سلامة الجينوم ويُسبب أخطاء في انفصال الكروموسومات. [ 27 ]

تتميز غالبية الأورام الصلبة الخبيثة لدى الإنسان بعدم استقرار الكروموسومات، حيث يحدث فيها اكتساب أو فقدان لكروموسومات كاملة أو أجزاء منها. [ 5 ] على سبيل المثال، تُظهر غالبية سرطانات القولون والمستقيم وغيرها من السرطانات الصلبة عدم استقرار الكروموسومات (CIN). [ 28 ] يُشير هذا إلى أن عدم استقرار الكروموسومات قد يكون مسؤولاً عن تطور السرطانات الصلبة. مع ذلك، لا تُشير التغيرات الجينية في الورم بالضرورة إلى أن الورم غير مستقر جينيًا، إذ يُشير مصطلح "عدم الاستقرار الجينومي" إلى أنماط ظاهرية مختلفة من عدم الاستقرار، بما في ذلك نمط عدم استقرار الكروموسومات. [ 5 ]

لقد كان دور عدم استقرار الكروموسومات (CIN) في التسرطن موضع نقاش واسع. [ 29 ] فبينما يؤيد البعض النظرية التقليدية لتنشيط الجينات الورمية وتعطيل الجينات الكابتة للأورام ، مثل روبرت واينبرغ ، يرى آخرون أن عدم استقرار الكروموسومات قد يلعب دورًا رئيسيًا في نشأة الخلايا السرطانية، إذ يمنحها نمطًا ظاهريًا مُحفزًا للطفرات [ 30 ] يمكّن الخلية من تراكم عدد كبير من الطفرات في آن واحد. ومن بين العلماء النشطين في هذا النقاش: كريستوف لينغاور، وكينيث دبليو كينزلر، وكيث آر لوب، ولورانس إيه لوب، وبيرت فوغلشتاين ، وبيتر دوسبرغ .

يركز البحث الحالي في علم الوراثة السرطانية على فهم دور التشوهات الكروموسومية في تطور السرطان وانتشاره. وقد مكّنت التطورات التكنولوجية، مثل تقنية التسلسل الجيني من الجيل التالي ، الباحثين من دراسة التشوهات الكروموسومية في الخلايا السرطانية بمزيد من التفصيل والدقة. [ 31 ]

عدم استقرار الكروموسومات في العلاج المضاد للسرطان

نظرياً، قد يؤدي التعبير الجيني غير المتجانس الذي قد يحدث في خلية مصابة بعدم استقرار الكروموسومات (CIN)، والتغيرات الجينومية السريعة، إلى ظهور خلايا ورمية مقاومة للأدوية. في حين تُظهر بعض الدراسات أن عدم استقرار الكروموسومات يرتبط بنتائج سيئة للمرضى ومقاومة للأدوية، على النقيض من ذلك، تجد دراسات أخرى أن المرضى يستجيبون بشكل أفضل للأورام ذات عدم استقرار الكروموسومات العالي. [ 32 ]

يعتقد بعض الباحثين أن عدم استقرار الكروموسومات (CIN) يمكن تحفيزه واستغلاله لإحداث تفاعلات مميتة في الخلايا السرطانية. تتمتع مريضات سرطان الثدي السلبي لمستقبلات الإستروجين (ER) واللاتي يعانين من أعلى مستويات عدم استقرار الكروموسومات (CIN) بأفضل التوقعات، مع نتائج مماثلة لسرطانات المبيض والمعدة والرئة غير صغيرة الخلايا. ولذلك، قد تتمثل إحدى الاستراتيجيات العلاجية المحتملة في تفاقم عدم استقرار الكروموسومات (CIN) تحديدًا في الخلايا السرطانية لتحفيز موت الخلايا. [ 33 ] على سبيل المثال، تتميز الخلايا التي تعاني من نقص في جينات BRCA1 و BRCA2 وسرطان الثدي بحساسية تجاه إنزيم بوليميراز عديد (أدينوزين ثنائي الفوسفات-ريبوز) (PARP) الذي يساعد في إصلاح انقطاعات الحمض النووي أحادي السلسلة. عند تثبيط إنزيم PARP، قد ينهار شوكة التضاعف. لذلك، يمكن للأدوية المثبطة للأورام التي تثبط إنزيم PARP أن تثبط بشكل انتقائي أورام BRCA وتسبب آثارًا مدمرة على خلايا سرطان الثدي. ولا تزال التجارب السريرية لتثبيط إنزيم PARP جارية. [ 34 ]

لا يزال هناك قلق من أن استهداف عدم استقرار الكروموسومات في العلاج قد يؤدي إلى فوضى جينومية تزيد في الواقع من عدم استقرار الكروموسومات، مما يؤدي إلى اختيار مزايا تكاثرية. [ 32 ]

تم تطوير العلاجات الموجهة، مثل إيماتينيب لعلاج سرطان الدم النخاعي المزمن [ 35 ] وتراستوزوماب لعلاج سرطان الثدي الإيجابي لـ HER2 [36]، بناءً على التشوهات الكروموسومية المحددة المرتبطة بهذه السرطانات.

عدم استقرار الكروموسومات وانتقال السرطان

تم تحديد عدم استقرار الكروموسومات كعامل جيني محفز للانتشار السرطاني. [ 37 ] تؤدي أخطاء انفصال الكروموسومات أثناء الانقسام المتساوي إلى تكوين تراكيب تُسمى النوى الدقيقة. هذه النوى الدقيقة، التي تقع خارج النواة الرئيسية، لها أغلفة معيبة وغالبًا ما تتمزق كاشفةً محتواها من الحمض النووي الجينومي للسيتوبلازم. [ 38 ] يؤدي تعريض الحمض النووي ثنائي السلسلة للسيتوسول إلى تنشيط مسارات مضادة للفيروسات، مثل مسار استشعار الحمض النووي السيتوبلازمي cGAS-STING. يشارك هذا المسار عادةً في الدفاعات المناعية الخلوية ضد العدوى الفيروسية. تستغل الخلايا السرطانية التنشيط المزمن لمسارات المناعة الفطرية للانتشار إلى أعضاء بعيدة، مما يشير إلى أن عدم استقرار الكروموسومات يحفز الانتشار السرطاني من خلال الالتهاب المزمن الناجم عن طبيعة الخلية السرطانية نفسها. [ 37 ]

أساليب التشخيص

يمكن تشخيص عدم استقرار الكروموسومات باستخدام تقنيات تحليلية على المستوى الخلوي. تشمل التقنيات الشائعة لتشخيص عدم استقرار الكروموسومات علم الوراثة الخلوية، وقياس التدفق الخلوي، والتهجين الجينومي المقارن، وتفاعل البوليميراز المتسلسل. [ 5 ] يُعدّ كلٌّ من النمط النووي والتهجين الموضعي الفلوري (FISH) من التقنيات الأخرى التي يمكن استخدامها. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] في التهجين الجينومي المقارن، يُستخلص الحمض النووي من مجموعات كبيرة من الخلايا، مما يزيد من احتمالية تحديد العديد من الزيادات والنقص في عدد الكروموسومات. [ 5 ] يُستخدم النمط النووي لتشخيص فقر الدم فانكوني، وذلك بالاعتماد على مزارع الدم الكامل لمدة 73 ساعة، والتي تُصبغ بعد ذلك بصبغة جيمسا. بعد الصبغ، تُفحص الخلايا بحثًا عن أي انحرافات كروماتيدية مرئية مجهريًا. [ 42 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 راجاغوبالان هـ، نواك م.أ، فوغلشتاين ب، لينغاور س (سبتمبر 2003). "أهمية الكروموسومات غير المستقرة في سرطان القولون والمستقيم". مراجعات الطبيعة. السرطان . 3 (9): 695-701 . doi : 10.1038/nrc1165 . ISSN 1474-175X . PMID 12951588. S2CID 1714321 .   
  2. 1 2 3 4 5 مورغان د (2006). دورة الخلية: مبادئ التحكم . لندن: دار النشر للعلوم الجديدة. ISBN 978-0-87893-508-6.
  3. ↑ "أبحاث الأورام الصلبة - الولايات المتحدة" . www.thermofisher.com . تاريخ الاسترجاع: 10 فبراير 2022 .
  4. ↑ لينغاور سي، كينزلر كيه دبليو، فوغلشتاين بي (أبريل 1997). " عدم الاستقرار الجيني في سرطانات القولون والمستقيم". نيتشر . 386 (6625): 623-627 . Bibcode : 1997Natur.386..623L . doi : 10.1038/386623a0 . PMID 9121588. S2CID 4309037 .  
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 جيجل جيه بي، أوبينوف إيه سي، شوارزبرون تي، سبايشر إم آر (فبراير 2008). "تعريف" عدم الاستقرار الكروموسومي "". Trends in Genetics . 24 (2): 64–9 . doi : 10.1016/j.tig.2007.11.006 . PMID 18192061 . 
  6. 1 2 ماكغراناهان ن، بوريل ر.أ، إنديسفيلدر د، نوفيللي م.ر، سوانتون س (يونيو 2012). "عدم استقرار الكروموسومات السرطانية: تحديات علاجية وتشخيصية" . تقارير EMBO . 13 (6): 528-38 . doi : 10.1038/embor.2012.61 . PMC 3367245. PMID 22595889 .  
  7. ↑ باخوم، إس. إف.، وكومبتون ، دي. إيه. (أبريل 2012). "عدم استقرار الكروموسومات والسرطان: علاقة معقدة ذات إمكانات علاجية" . مجلة التحقيقات السريرية . 122 (4): 1138-1143 . doi : 10.1172/JCI59954 . PMC 3314464. PMID 22466654 .  
  8. ↑ هويجماكرز ، جيه إتش (17 مايو 2001). "آليات صيانة الجينوم للوقاية من السرطان". مجلة نيتشر . 411 (6835): 366-374 . doi : 10.1038/35077232 . ISSN 0028-0836 . PMID 11357144. S2CID 4337913 .   
  9. ↑ ستورتشوفا ز، بيلمان د (يناير 2004). "من تعدد الصيغ الصبغية إلى اختلال الصيغة الصبغية، وعدم استقرار الجينوم والسرطان". مجلة نيتشر ريفيوز لعلم الأحياء الخلوي الجزيئي . 5 (1): 45-54 . doi : 10.1038/nrm1276 . ISSN 1471-0072 . PMID 14708009. S2CID 11985415 .   
  10. ↑ مر كوزنزا، جاياتو أ، إرسلان أويسال ب، أندراديس Á، سوتر إن إل، سيمونوفيتش إم، جيندروش ما، زومالافي إس، راوش تي، هالافاتي أ، جايسن إم، إيجينمان جي إل، ويبر تي، هاسنفيلد بي، بينيتو إي، ستوبر سي، كورتيس-سيريانو الأول، كولوزيك إيه إي، بيبركوك آر، كوربل جو (2025). “أصول عدم الاستقرار الصبغي التي كشف عنها التصوير المقترن وعلم الجينوم” . طبيعة . 648 (8093): 383-393 . دوى : 10.1038 / s41586-025-09632-5 .
  11. ↑ تشيونغ إيه إل، دينغ دبليو (1 يناير 2008). "خلل التيلومير، وعدم استقرار الجينوم، والسرطان" . مجلة فرونتيرز إن بيوساينس: مجلة ومكتبة افتراضية . 13 (13 ) : 2075-2090 . doi : 10.2741/2825 . ISSN 1093-9946 . PMID 17981693. S2CID 13470047 .   
  12. 1 2 شاربلس، ن. إي.، وديبينهو، ر. أ. (15 يناير 2004). "التيلوميرات، والخلايا الجذعية، والشيخوخة، والسرطان" . مجلة التحقيقات السريرية . 113 (2): 160-168 . doi : 10.1172/ JCI200420761 . ISSN 0021-9738 . PMC 311439. PMID 14722605 .   
  13. ↑ جريجان ج، بولاكوفا س، تشانغ ل، توليتش-نوريليكي إم، سيميني د (يونيو 2011). "ارتباط الكينيتوكور الميروتيل: ​​الأسباب والآثار" . اتجاهات في بيولوجيا الخلية . 21 (6): 374-381 . doi : 10.1016/j.tcb.2011.01.003 . ISSN 0962-8924 . PMC 3117139. PMID 21306900 .   
  14. 1 2 يوين ك، وينغ يي (2010). "عدم استقرار الكروموسومات (CIN)، والاختلال الصبغي، والسرطان". موسوعة علوم الحياة . doi : 10.1002/9780470015902.a0022413 . ISBN 978-0-470-01617-6.
  15. 1 2 رايت إي جي (1 يناير 1999). "عدم استقرار الكروموسومات الموروث والمستحث: جسر هش بين آليات سلامة الجينوم وتكوّن الأورام" . مجلة علم الأمراض . 187 (1): 19-27 . doi : 10.1002/(SICI)1096-9896(199901)187:1 < 19::AID-PATH233 > 3.0.CO ; 2-1 . PMID 10341703 . 
  16. ستيرلينغ ، بي سي، بلوم، إم إس، سولانكي-باتيل، تي، سميث، إس، سيباهيمالاني، بي، لي، زد، كوفود، إم، بن-أرويا، إس، ميونغ، كيه، هيتر، بي (أبريل 2011). " الطيف الكامل لجينات عدم استقرار كروموسومات الخميرة يُحدد جينات سرطان CIN المرشحة والأدوار الوظيفية لمكونات مُركب ASTRA" . PLOS Genetics . 7 (4) e1002057. doi : 10.1371/journal.pgen.1002057 . PMC 3084213. PMID 21552543 .  
  17. ↑ "كيف يمكن لاختلالات الكروموسومات أن تؤدي إلى الإصابة بالسرطان" . معهد برود . 28-06-2023 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 01-04-2024 .
  18. ↑ ماكوسيك ، ف. أ. (ديسمبر 1985). "مارسيلا أوغرادي بوفيري (1865-1950) ونظرية الكروموسومات للسرطان" . مجلة علم الوراثة الطبية . 22 (6): 431-440 . doi : 10.1136/jmg.22.6.431 . ISSN 0022-2593 . PMC 1049502. PMID 3908684 .   
  19. ↑ نويل ، بي سي (1 أغسطس/آب 2007). "اكتشاف كروموسوم فيلادلفيا: منظور شخصي" . مجلة التحقيقات السريرية . 117 (8): 2033-2035 . doi : 10.1172/JCI31771 . ISSN 0021-9738 . PMC 1934591. PMID 17671636 .   
  20. ↑ دوسبرغ ب، لي ر، فاباريوس أ، هيلمان ر (2005). "الأساس الكروموسومي للسرطان" . علم الأورام الخلوي . 27 ( 5-6 ): 293-318 . doi : 10.1155 / 2005/951598 . ISSN 1570-5870 . PMC 4615177. PMID 16373963 .   
  21. ↑ بيهان جي، دوكسي إس جيه (أغسطس 2003). "الطفرات والاختلال الصبغي: هل هما متآمران في السرطان؟" . خلية السرطان . 4 (2): 89-94 . doi : 10.1016/s1535-6108(03)00195-8 . ISSN 1535-6108 . PMID 12957283 .  
  22. ↑ المعهد الوطني للسرطان. "تعريف الأورام الصلبة" . تم الاطلاع عليه في 1 أبريل 2013 .
  23. ↑ "تشوهات الكروموسومات وعلم الوراثة الخلوية للسرطان | تعلم العلوم على موقع Scitable" . www.nature.com . تاريخ الاسترجاع: 1 أبريل 2024 .
  24. ↑ تومسون إس إل، باخوم إس إف، كومبتون دي إيه (23 مارس 2010). "آليات عدم استقرار الكروموسومات" . علم الأحياء الحالي . 20 (6): R285– R295 . رمز Bibcode : 2010CBio...20.R285T . doi : 10.1016/j.cub.2010.01.034 . ISSN 0960-9822 . PMC 3781365. PMID 20334839 .   
  25. 1 2 3 داباس ن، بيرنز د.م، روزا أ.م، إيلر م.س، غريشنيك ج.م (1 يناير 2012). "الدور التشخيصي لعدم استقرار الكروموسومات في سرطان الجلد" . مجلة سرطان الجلد . 2012 914267. doi : 10.1155/2012/914267 . PMC 3483783. PMID 23125934 .  
  26. ↑ موهاباترا إس، وينكل إم، تون إيه إن، نغوين دي، كالين جي إيه (سبتمبر 2022). "دور الحمض النووي الريبوزي غير المشفر في عدم استقرار الكروموسومات في السرطان" . مجلة علم الأدوية والعلاج التجريبي . 384 (1): 10-19 . doi : 10.1124/jpet.122.001357 . PMC 9827503. PMID 36167417 .  
  27. ↑ باخوم، إس. إف.، كابيش، إل.، كومبتون، دي. إيه.، باول، إس. إن.، باستيانز، إتش. (2017). " استجابة تلف الحمض النووي أثناء الانقسام الخلوي: عند مفترق طرق عدم استقرار الكروموسومات السرطانية البنيوية والعددية" . اتجاهات في السرطان . 3 (3): 225-234 . doi : 10.1016/j.trecan.2017.02.001 . PMC 5518619. PMID 28718433 .  
  28. ↑ ميخور ف، إيواسا ي، فوغلشتاين ب، لينغاور س، نواك م أ (فبراير 2005). "هل يمكن لعدم استقرار الكروموسومات أن يبدأ تكوين الأورام؟". ندوات في بيولوجيا السرطان . 15 (1): 43-49 . doi : 10.1016/j.semcancer.2004.09.007 . PMID 15613287 . 
  29. ↑ جيبس ​​دبليو دبليو (يوليو 2008). "فك تشابك جذور السرطان". مجلة ساينتفك أمريكان . 18 (3): 30-39 . doi : 10.1038/scientificamerican0708-30sp .
  30. ↑ لوب، ل. أ. (2001). "النمط الظاهري الطافر في السرطان" . أبحاث السرطان . 61 (8): 3230-3239 . PMID 11309271. تاريخ الاسترجاع: 3 ديسمبر 2014 . 
  31. ↑ "الكروموسومات الشاذة: ماضي وحاضر ومستقبل علم الوراثة الخلوية للسرطان | وايلي" . Wiley.com . تم الاطلاع عليه بتاريخ 1 أبريل 2024 .
  32. 1 2 فارغاس-روندون ن، فيليغاس ف.إ، روندون-لاغوس م (28-12-2017). "دور عدم استقرار الكروموسومات في السرطان والاستجابات العلاجية" . مجلة السرطانات . 10 (1): 4. doi : 10.3390/cancers10010004 . ISSN 2072-6694 . PMC 5789354. PMID 29283387 .   
  33. ↑ تومسون إس إل، باخوم إس إف، كومبتون دي إيه (23 مارس 2010). "آليات عدم استقرار الكروموسومات" . علم الأحياء الحالي . 20 (6): R285–295. Bibcode : 2010CBio...20.R285T . doi : 10.1016 / j.cub.2010.01.034 . ISSN 1879-0445 . PMC 3781365. PMID 20334839 .   
  34. ↑ كوي كيه إيه، كونغ واي، سالاري كيه، هولكومب آي إن، بولاك جيه آر (يونيو 2010). "عدم استقرار الجينوم في سرطان الثدي: التسبب في المرض والآثار السريرية" . علم الأورام الجزيئي . 4 (3): 255-266 . doi : 10.1016/j.molonc.2010.04.001 . ISSN 1878-0261 . PMC 2904860. PMID 20434415 .   
  35. ↑ ساشا ت (2014-01-02). "إيماتينيب في علاج ابيضاض الدم النخاعي المزمن: نظرة عامة" . المجلة المتوسطية لأمراض الدم والأمراض المعدية . 6 (1): e2014007. doi : 10.4084/MJHID.2014.007 . ISSN 2035-3006 . PMC 3894842. PMID 24455116 .   
  36. ↑ غاجريا د، تشاندرلاباتي س (فبراير 2011). "سرطان الثدي المُضخّم HER2: آليات مقاومة تراستوزوماب والعلاجات الموجهة الحديثة" . مراجعة الخبراء للعلاج المضاد للسرطان . 11 (2): 263-275 . doi : 10.1586/era.10.226 . ISSN 1473-7140 . PMC 3092522. PMID 21342044 .   
  37. 1 2 باخوم إس إف، نجو بي، لافني إيه إم، كافالو جيه إيه، مورفي سي جيه، لي بي، وآخرون . (يناير 2018). "عدم استقرار الكروموسومات يحفز انتشار السرطان من خلال استجابة الحمض النووي السيتوبلازمي" . نيتشر . 553 (7689): 467-472 . Bibcode : 2018Natur.553..467B . doi : 10.1038/ nature25432 . PMC 5785464. PMID 29342134 .   
  38. ↑ هاتش إي إم، فيشر إيه إتش، ديرينك تي جيه، هيتزر إم دبليو (يوليو 2013). " انهيار الغلاف النووي الكارثي في ​​النوى الدقيقة للخلايا السرطانية" . مجلة Cell . 154 (1): 47-60 . doi : 10.1016/j.cell.2013.06.007 . PMC 3749778. PMID 23827674 .  
  39. ↑ ساكاموتو هوجو إي تي، فان ديمين بي سي، دارودي إف، ناتاراجان إيه تي (1995). "الانحرافات الكروموسومية التلقائية في خلايا الأرومة الليفية لمرض فقر الدم فانكوني، وخلايا الأرومة الليفية لمرض ترنح توسع الشعيرات، وخلايا الأرومة اللمفاوية لمتلازمة بلوم، كما تم الكشف عنها بواسطة التحليل الخلوي الوراثي التقليدي وتقنية التهجين الموضعي الفلوري (FISH)". بحوث الطفرات . 334 (1): 59-69 . doi : 10.1016/0165-1161(95)90031-4 . PMID 7799980 . 
  40. ↑ شاكوري، أ. ر. (10 فبراير 2017). "التهجين الموضعي الفلوري (FISH) وتطبيقاته". بنية الكروموسومات وانحرافاتها . الصفحات 343-367 . doi : 10.1007/978-81-322-3673-3_16 . ISBN  978-81-322-3671-9. PMC 7122835 . 
  41. ↑ "التهجين الموضعي الفلوري (FISH)" . www.genome.gov . تم الاطلاع عليه بتاريخ 1 أبريل 2024 .
  42. ^ Oostra AB، Nieuwint AW، Joenje H، de Winter JP (1 يناير 2012). "تشخيص فقر الدم فانكوني: تحليل كسر الكروموسومات" . فقر الدم . 2012 238731. دوى : 10.1155/2012/238731 . بمك 3368163 . بميد 22693659 .  

للمزيد من القراءة