هيستون

📅 آخر تحديث: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 10 صور
الموسوعة الحرة

تمثيل تخطيطي لتجميع الهستونات الأساسية في النيوكليوسوم

في علم الأحياء ، تُعدّ الهستونات بروتينات قاعدية للغاية غنية ببقايا الليسين والأرجينين ، وتوجد في نوى الخلايا حقيقية النواة وفي معظم شعب العتائق . تعمل هذه البروتينات كبكرات يلتف حولها الحمض النووي لتكوين وحدات بنائية تُسمى النيوكليوسومات . [ 1 ] [ 2 ] بدورها، تُلفّ النيوكليوسومات في ألياف قطرها 30 نانومترًا تُشكّل الكروماتين المُتراص بإحكام . تمنع الهستونات تشابك الحمض النووي وتحميه من التلف . إضافةً إلى ذلك، تلعب الهستونات أدوارًا مهمة في تنظيم الجينات وتضاعف الحمض النووي . بدون الهستونات، سيكون الحمض النووي غير الملتف في الكروموسومات طويلًا جدًا. على سبيل المثال، تحتوي كل خلية بشرية على حوالي 1.8 متر من الحمض النووي إذا مُدّد بالكامل؛ ولكن عند لفه حول الهستونات، يتقلص هذا الطول إلى حوالي 9 ميكرومترات (0.009 مم) من ألياف الكروماتين التي يبلغ قطرها 30 نانومترًا. [ 3 ]  

توجد خمس عائلات من الهستونات، تُسمى H1/H5 (هستونات الربط)، وH2، وH3، وH4 (هستونات النواة). تتكون نواة النيوكليوسوم من ثنائيين من H2A-H2B ورباعي من H3-H4 . ويعود التفاف الحمض النووي بإحكام حول الهستونات، إلى حد كبير، إلى التجاذب الكهروستاتيكي بين الهستونات موجبة الشحنة والهيكل الفوسفاتي سالب الشحنة للحمض النووي.

قد تخضع الهستونات لتعديلات كيميائية بفعل الإنزيمات لتنظيم نسخ الجينات. ومن أكثر التعديلات شيوعًا مثيلة بقايا الأرجينين أو الليسين، أو أستلة الليسين. تؤثر المثيلة على كيفية تفاعل البروتينات الأخرى، مثل عوامل النسخ، مع النيوكليوسومات. أما أستلة الليسين فتزيل الشحنة الموجبة عنه، مما يُضعف التجاذب الكهروستاتيكي بين الهستون والحمض النووي، وينتج عنه فك جزئي للحمض النووي، مما يجعله أكثر سهولة للتعبير الجيني.

الفئات والمتغيرات

هيستون غير متجانس ثماني الوحدات (H3، H4، H2A، H2B) + قطعة من الحمض النووي، ضفدع

توجد خمس عائلات رئيسية من بروتينات الهيستون: H1/H5 و H2A و H2B و H3 و H4 . [ 2 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] تُعرف الهيستونات H2A و H2B و H3 و H4 باسم الهيستونات الأساسية أو النيوكليوزومية، بينما تُعرف الهيستونات H1/H5 باسم الهيستونات الرابطة .

توجد جميع الهستونات الأساسية على شكل ثنائيات ، وهي متشابهة في امتلاكها نطاق طي الهستون: ثلاثة حلزونات ألفا مرتبطة بحلقتين. هذا التركيب الحلزوني هو ما يسمح بالتفاعل بين الثنائيات المختلفة، وخاصةً بطريقة الرأس والذيل (المعروفة أيضًا بنمط المصافحة). [ 7 ] تتحد الثنائيات الأربعة الناتجة لتكوين نواة نيوكليوسوم ثمانية ، يبلغ قطرها حوالي 63 أنغستروم ( جسيم حلزوني يشبه الحمض النووي DNA) . يلتف حوالي 146 زوجًا قاعديًا من الحمض النووي DNA حول هذه النواة 1.65 مرة في لفة حلزونية فائقة يسارية، مما ينتج عنه جسيم يبلغ قطره حوالي 100 أنغستروم. [ 8 ] يرتبط الهستون الرابط H1 بالنيوكليوسوم عند مواقع دخول وخروج الحمض النووي DNA، مما يثبت الحمض النووي DNA في مكانه [ 9 ] ويسمح بتكوين بنية ذات ترتيب أعلى. أبسط هذه التكوينات هو  بنية الألياف أو الخرز على الخيط، التي يبلغ قطرها 10 نانومتر. تتضمن هذه البنية التفاف الحمض النووي حول النيوكليوسومات، حيث يفصل بين كل زوج من النيوكليوسومات حوالي 50 زوجًا من قواعد الحمض النووي (يُشار إليها أيضًا باسم الحمض النووي الرابط ). تشمل البنى الأكثر تعقيدًا أليافًا قطرها 30 نانومتر (تشكل شكلًا متعرجًا غير منتظم) وأليافًا قطرها 100 نانومتر، وهي البنى الموجودة في الخلايا الطبيعية. خلال الانقسام المتساوي والانقسام الاختزالي، تتجمع الكروموسومات المكثفة من خلال تفاعلات بين النيوكليوسومات وبروتينات تنظيمية أخرى.  

تُقسّم الهستونات إلى نوعين: الهستونات الكلاسيكية المعتمدة على التضاعف، والتي تُعبّر جيناتها خلال طور S من دورة الخلية ، ومتغيرات الهستونات غير المعتمدة على التضاعف ، والتي تُعبّر خلال دورة الخلية بأكملها. في الثدييات، تتجمع الجينات التي تُشفّر الهستونات الكلاسيكية عادةً على طول الكروموسومات في 4 مواقع مختلفة محفوظة للغاية ، وتفتقر إلى الإنترونات ، وتستخدم بنية حلقة ساقية في الطرف 3' بدلاً من ذيل متعدد الأدينين . أما الجينات التي تُشفّر متغيرات الهستونات، فعادةً لا تتجمع، وتحتوي على إنترونات، ويتم تنظيم الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) الخاص بها بواسطة ذيول متعددة الأدينين. [ 10 ] تمتلك الكائنات الحية المعقدة متعددة الخلايا عادةً عددًا أكبر من متغيرات الهستونات، مما يوفر مجموعة متنوعة من الوظائف المختلفة. وظيفيًا، تُساهم متغيرات الهستونات في التحكم النسخي، والذاكرة فوق الجينية، وإصلاح الحمض النووي، وتؤدي وظائف متخصصة تتجاوز تعبئة النيوكليوسومات، والتي تلعب أدوارًا مميزة في ديناميكيات الكروماتين. على سبيل المثال، يتواجد H2A.Z بكثرة في العناصر التنظيمية ومحفزات الجينات النشطة النسخ، حيث يُعدِّل استقرار النيوكليوسومات وارتباط عوامل النسخ. في المقابل، يرتبط H3.3، وهو أحد المتغيرات البديلة للهيستون H3 ، بالنسخ النشط ويترسب بشكل تفضيلي في عناصر المُحسِّن ومناطق الجينات المنسوخة. وهناك متغير آخر بالغ الأهمية، هو CENPA ، الذي يحل محل H3 في نيوكليوسومات السنترومير، موفرًا أساسًا بنيويًا ضروريًا لانفصال الكروموسومات. [ 11 ]

تؤدي المتغيرات أيضًا أدوارًا أساسية في إصلاح الحمض النووي . فمتغيرات مثل H2A.X تُفسفر في مواقع تلف الحمض النووي، مما يُحدد مناطق استقطاب بروتينات الإصلاح. هذا التعديل، الذي يُشار إليه عادةً باسم γH2A.X، يعمل كإشارة رئيسية في الاستجابة الخلوية لكسور الحمض النووي المزدوجة ، مما يُسهل عمليات إصلاح الحمض النووي بكفاءة. وقد رُبطت عيوب تنظيم متغيرات الهيستون بعدم استقرار الجينوم ، وهي سمة مميزة للعديد من أنواع السرطان والأمراض المرتبطة بالشيخوخة. [ 12 ]

تتراكم البيانات الحديثة حول أدوار متغيرات الهيستون المتنوعة، مما يُبرز الروابط الوظيفية بين هذه المتغيرات والتنظيم الدقيق لنمو الكائن الحي. [ 13 ] يمكن العثور على بروتينات متغيرات الهيستون من كائنات حية مختلفة، وتصنيفها، وخصائصها النوعية في قاعدة بيانات "HistoneDB 2.0 - Variants" . [ 14 ] [ 15 ] كما تم اكتشاف وتحديد العديد من الجينات الكاذبة في تسلسلات قريبة جدًا من جيناتها الوظيفية المتماثلة. [ 16 ] [ 17 ]

فيما يلي قائمة ببروتينات الهيستون البشرية والجينات والجينات الكاذبة: [ 10 ]

عائلة رائعةعائلةالجينات المعتمدة على التضاعفالجينات غير المعتمدة على التضاعفالجينات الكاذبة
رابطH1H1-1 ، H1-2 ، H1-3 ، H1-4 ، H1-5 ، H1-6H1-0 ، H1-7 ، H1-8 ، H1-10H1-9P ، H1-12P
جوهرH2AH2AC1 ، H2AC4 ، H2AC6 ، H2AC7 ، H2AC8 ، H2AC11 ، H2AC12 ، H2AC13 ، H2AC14 ، H2AC15 ، H2AC16 ، H2AC17 ، H2AC18 ، H2AC19 ، H2AC20 ، H2AC21 ، H2AC25H2AZ1 ، H2AZ2 ، MACROH2A1 ، MACROH2A2 ، H2AX ، H2AJ ، H2AB1 ، H2AB2 ، H2AB3 ، H2AP ، H2AL1Q، H2AL3H2AC2P ، H2AC3P ، H2AC5P ، H2AC9P ، H2AC10P ، H2AQ1P، H2AL1MP
H2BH2BC1 ، H2BC3 ، H2BC4 ، H2BC5 ، H2BC6 ، H2BC7 ، H2BC8 ، H2BC9 ، H2BC10 ، H2BC11 ، H2BC12 ، H2BC13 ، H2BC14 ، H2BC15 ، H2BC17 ، H2BC18 ، H2BC21 ، H2BC26 ، H2BC12LH2BK1 ، H2BW1 ، H2BW2 ، H2BW3P، H2BN1H2BC2P ، H2BC16P ، H2BC19P ، H2BC20P ، H2BC27P ، H2BL1P ، H2BW3P، H2BW4P
H3H3C1 ، H3C2 ، H3C3 ، H3C4 ، H3C6 ، H3C7 ، H3C8 ، H3C10 ، H3C11 ، H3C12 ، H3C13 ، H3C14 ، H3C15 ، H3-4H3-3A ، H3-3B ، H3-5 ، H3-7 ، H3Y1، H3Y2 ، سينباH3C5P، H3C9P ، H3P16 ، H3P44
H4H4C1 ، H4C2 ، H4C3 ، H4C4 ، H4C5 ، H4C6 ، H4C7 ، H4C8 ، H4C9 ، H4C11 ، H4C12 ، H4C13 ، H4C14 ، H4C15H4C16H4C10P

بناء

خطوات تجميع النيوكليوسوم

يتكون لب النيوكليوسوم من ثنائيين من H2A-H2B ورباعي من H3 -H4، مشكلاً نصفين متناظرين تقريبًا من خلال البنية الثلاثية ( تناظر C2 ؛ حيث يكون أحد الجزيئين صورة معكوسة للآخر). [ 8 ] كما يُظهر ثنائي H2A-H2B ورباعي H3-H4 تناظرًا ثنائيًا زائفًا. تتشابه الهستونات الأربعة "الأساسية" (H2A، H2B، H3، وH4) نسبيًا في بنيتها، وهي محفوظة بشكل كبير عبر التطور ، وتتميز جميعها بنمط " لولب-انعطاف-لولب -انعطاف-لولب" (نمط بروتين رابط للحمض النووي يتعرف على تسلسل محدد من الحمض النووي). كما تشترك في خاصية "ذيول" طويلة في أحد طرفي بنية الأحماض الأمينية - وهو موقع التعديل ما بعد الترجمة (انظر أدناه). [ 18 ]

تم تحديد المسافة بين البكرات التي تلف حولها الخلايا حقيقية النواة الحمض النووي الخاص بها لتتراوح من 59 إلى 70 أنجستروم. [ 19 ]

إجمالاً، تُجري الهستونات خمسة أنواع من التفاعلات مع الحمض النووي:

  • الجسور الملحية والروابط الهيدروجينية بين السلاسل الجانبية للأحماض الأمينية الأساسية (وخاصة الليسين والأرجينين ) وأكسجين الفوسفات على الحمض النووي DNA
  • تُشكّل ثنائيات الأقطاب الحلزونية حلزونات ألفا في H2B وH3 وH4، مما يؤدي إلى تراكم شحنة موجبة صافية عند نقطة التفاعل مع مجموعات الفوسفات سالبة الشحنة على الحمض النووي DNA.
  • الروابط الهيدروجينية بين العمود الفقري للحمض النووي ومجموعة الأميد على السلسلة الرئيسية لبروتينات الهيستون
  • التفاعلات غير القطبية بين الهيستون وسكريات الديوكسي ريبوز على الحمض النووي
  • إدخالات غير محددة في الأخدود الصغير لذيول H3 و H2B الطرفية N في أخدودين صغيرين لكل منهما على جزيء الحمض النووي DNA

إن الطبيعة القاعدية للغاية للهستونات، إلى جانب تسهيل تفاعلات الحمض النووي مع الهستونات، تساهم في قابليتها للذوبان في الماء.

تخضع الهستونات لتعديلات ما بعد الترجمة بواسطة الإنزيمات، وخاصةً على نهاياتها الأمينية، ولكن أيضًا في نطاقاتها الكروية. [ 20 ] [ 21 ] تشمل هذه التعديلات المثيلة ، والسيترلة ، والأسيتلة ، والفسفرة ، والسومويليشن ، واليوبيكويتينيشن ، والأدينوزين ثنائي الفوسفات الريبوزي . يؤثر ذلك على وظيفتها في تنظيم الجينات.

بشكل عام، ترتبط الجينات النشطة بالهيستونات بنسبة أقل، بينما ترتبط الجينات غير النشطة بالهيستونات ارتباطًا وثيقًا خلال الطور البيني . [ 22 ] ويبدو أيضًا أن بنية الهيستونات قد حُفظت تطوريًا ، إذ أن أي طفرات ضارة ستكون ضارة للغاية. جميع الهيستونات لها طرف أميني ذو شحنة موجبة عالية يحتوي على العديد من بقايا الليسين والأرجينين .

ما وراء حقيقيات النوى

تُظهر الهستونات الأثرية تنوعًا أكبر بكثير في تنظيمها، على الرغم من احتوائها على ما يُعادل طيات الهستون الأساسية فقط. فهي تسلك مسارات تطور الهستون الأساسية التي لم تسلكها حقيقيات النوى بالضرورة. [ 23 ] تتجمع معظم الهستونات الأثرية في بنية ثنائية شبيهة بـ H3-H4 تتكون من نوع واحد من الوحدات. يمكن لهذه البنى الثنائية أن تتراص لتشكل حلزونًا فائقًا طويلًا ("النيوكليوسوم الفائق") يلتف عليه الحمض النووي بطريقة مشابهة لبكرات النيوكليوسوم، كما هو موضح في Thermococcus و Methanothermus . [ 24 ] لا يحتوي 33% من جينومات الأثريات على جينوم هستون قابل للتحديد، ويحتوي 28% منها على جين واحد فقط شبيه بـ H3/H4، دون التخصص في الأنواع الأربعة الرئيسية الموجودة في حقيقيات النوى. أما البقية، فتتضمن درجة من التخصص، بما في ذلك هستونات غير مألوفة من وجهة نظر حقيقيات النوى. [ 23 ]

كشفت تحليلات المعلوماتية الحيوية أيضًا عن وجود هيستونات حمضية في العتائق. وتشير محاكاة الديناميكا الجزيئية إلى أنها تظل قادرة على لفّ الحمض النووي في تراكيب شبيهة بالنيوكليوسومات نظرًا لبقاء "الحافة" المتصلة بالحمض النووي قاعدية. [ 23 ] أما الطي الهستوني المزدوج فهو أكثر غرابة ، ويتكون من طيتين هستونيتين متصلتين برابط في سلسلة بروتينية واحدة، [ 25 ] [ 26 ] وهو أكثر شيوعًا في العتائق المحبة للملوحة. وتشير محاكاة الديناميكا الجزيئية إلى أنه في حين لا تستطيع هذه الهستونات لفّ الحمض النووي في تراكيب شبيهة بالنيوكليوسومات عند تركيزات الملح المنخفضة، فإنها تستطيع فعل ذلك عند تركيزات الملح العالية. [ 23 ] ومن الأنواع غير المألوفة الأخرى "الهستوني المصغر" الحمضي (اللولب الثاني المبتور)، والطي الهستوني الرباعي. [ 23 ]

تضمّ الفيروسات النووية السيتوبلازمية الكبيرة (NCLDVs) أيضًا أمثلةً على الهستونات. فهي تحتوي على ممثلين عن جميع مجموعات الهستونات الأساسية الأربعة في حقيقيات النوى (H2A، H2B، H3، H4). تحتوي بعض الفيروسات على المجموعات الأربع جميعها، وأحيانًا تندمج بعضها في بروتين واحد. تتجمع هذه الفيروسات ذاتيًا لتكوين نيوكليوسومات شبيهة بالنيوكليوسومات في حقيقيات النوى، والتي تتراص بدورها لتكوين قليل الوحدات شبيهة بالوحدات في العتائق. وبناءً على هذه الخاصية الوسيطة ونقطة التفرع في الأشجار التطورية، يُحتمل أنها انفصلت عن حقيقيات النوى خلال عملية نشأة حقيقيات النوى . [ 27 ]

توجد بروتينات مشابهة للهستونات الأساسية أيضًا في نسبة قليلة من البكتيريا، ويرجع ذلك على الأرجح إلى انتقال الجينات الأفقي. وقد تم تحديد مثالين، أحدهما هو بكتيريا Bdellovibrio bacteriovorus التي تستخدم نمطًا "حافيًا" لا يُشكّل نيوكليوسومات (لكن هذا الأمر مثير للجدل)، والآخر هو بكتيريا Leptospira perolatii التي تُشكّل نيوكليوسومات رباعية. [ 23 ]

التطور وتوزيع الأنواع

توجد الهستونات الأساسية في نوى الخلايا حقيقية النواة وفي معظم شعب العتائق ، ولكن ليس في البكتيريا . [ 28 ] كان يُعتقد سابقًا أن الطحالب وحيدة الخلية المعروفة باسم السوطيات الدوارة هي حقيقيات النوى الوحيدة التي تفتقر تمامًا إلى الهستونات، [ 29 ] ولكن أظهرت دراسات لاحقة أن حمضها النووي لا يزال يُشفّر جينات الهستون. [ 30 ] على عكس الهستونات الأساسية، توجد نظائر بروتينات الهستون الرابط الغني بالليسين (H1) في البكتيريا، والمعروفة أيضًا باسم البروتين النووي HC1/HC2. [ 31 ]

لقد طُرحت فرضية مفادها أن بروتينات الهيستون الأساسية ترتبط تطوريًا بالجزء الحلزوني من نطاق ATPase الممتد AAA+، أي النطاق C، وبنطاق التعرف على الركيزة الطرفي N لبروتينات Clp/Hsp100. وعلى الرغم من الاختلافات في بنيتها، فإن هذه الطيات الثلاث تشترك في وحدة بنائية متماثلة من نوع حلزون-شريط-حلزون (HSH). [ 18 ] كما يُقترح أيضًا أنها ربما تكون قد تطورت من بروتينات ريبوسومية ( RPS6 / RPS15 )، وكلاهما بروتينات قصيرة وقاعدية. [ 32 ]

قد تُشابه الهستونات الأثرية إلى حد كبير السلائف التطورية للهستونات حقيقية النواة. [ 28 ] تُعد بروتينات الهستون من بين أكثر البروتينات حفظًا في حقيقيات النوى، مما يُؤكد دورها المهم في بيولوجيا النواة. [ 2 ] : 939 في المقابل، تستخدم خلايا الحيوانات المنوية الناضجة البروتامينات بشكل أساسي لتغليف حمضها النووي الجينومي، على الأرجح لأن ذلك يسمح لها بتحقيق نسبة تغليف أعلى. [ 33 ]

توجد بعض الأشكال المتغيرة في بعض الفئات الرئيسية. تشترك هذه الأشكال في تماثل تسلسل الأحماض الأمينية والتشابه البنيوي الأساسي مع فئة محددة من الهستونات الرئيسية، ولكنها تتميز أيضًا بخصائصها الخاصة التي تميزها عن الهستونات الرئيسية. عادةً ما تؤدي هذه الهستونات الثانوية وظائف محددة في استقلاب الكروماتين. على سبيل المثال، يرتبط الهستون CENPA الشبيه بالهستون H3 بمنطقة السنترومير فقط في الكروموسوم. يرتبط متغير الهستون H2A، H2A.Z، بمحفزات الجينات النشطة النسخ، كما يشارك في منع انتشار الكروماتين المغاير الصامت . [ 34 ] علاوة على ذلك، يلعب H2A.Z أدوارًا في الكروماتين من أجل استقرار الجينوم. [ 35 ] متغير آخر من H2A، وهو H2A.X، مُفسفر عند الموقع S139 في المناطق المحيطة بكسور الحمض النووي المزدوجة ، ويشير إلى المنطقة التي تخضع لإصلاح الحمض النووي . [ 36 ] يرتبط الهستون H3.3 بجسم الجينات النشطة النسخ. [ 37 ]

وظيفة

ضغط خيوط الحمض النووي

ذيول الهيستون ووظيفتها في تكوين الكروماتين

تعمل الهستونات كبكرات يلتف حولها الحمض النووي. وهذا يُمكّن من الضغط اللازم لاستيعاب الجينومات الكبيرة للكائنات حقيقية النواة داخل نوى الخلايا: فالجزيء المضغوط أقصر بـ 40000 مرة من الجزيء غير المضغوط.

النسخ

تم إثبات تأثير الهستونات على عملية النسخ في أواخر ثمانينيات القرن العشرين. تحديدًا، عند حدوث طفرات في الهستونات أو نقصها، يحدث تنشيط كبير لعملية النسخ، وهو تنشيط مستقل عن عوامل النسخ الأخرى (أو ما يشير إلى أن هذه العوامل الأخيرة تحل محل الهستونات). [ 38 ]

تعديل

تخضع الهستونات لتعديلات ما بعد الترجمة تُغير تفاعلها مع الحمض النووي والبروتينات النووية. يمتلك الهستونان H3 وH4 ذيولًا طويلة بارزة من النيوكليوسوم ، والتي يمكن تعديلها تساهميًا في عدة مواضع. تشمل تعديلات الذيل المثيلة ، والأسيتلة ، والفسفرة ، واليوبيكويتين ، والسومويليشن ، والسيترولين ، والأدينوزين ثنائي الفوسفات الريبوزي. كما يمكن تعديل لبّ الهستونين H2A وH2B. يُعتقد أن مجموعات التعديلات، المعروفة بعلامات الهستون ، تُشكل شفرة، تُسمى " شفرة الهستون ". [ 39 ] [ 40 ] تعمل تعديلات الهستون في عمليات بيولوجية متنوعة مثل تنظيم الجينات ، وإصلاح الحمض النووي ، وتكثيف الكروموسومات ( الانقسام المتساوي )، وتكوين الحيوانات المنوية ( الانقسام الاختزالي ). [ 41 ]

تسمية تعديلات الهيستون

التسمية الشائعة لتعديلات الهيستون هي: [ 42 ]

لذا فإن H3K4me1 يشير إلى أحادي ميثيل الحمض الأميني الرابع (الليسين) من البداية (أي الطرف الأميني ) لبروتين H3.

نوع التعديلهيستون
H3K4H3K9H3K14H3K27H3K79H3K36H4K20H2BK5H2BK20
أحادي الميثيلالتنشيط [ 43 ]التنشيط [ 44 ]التنشيط [ 44 ]التنشيط [ 44 ] [ 45 ]التنشيط [ 44 ]التنشيط [ 44 ]
ثنائي الميثيلالقمع [ 46 ]القمع [ 46 ]التنشيط [ 45 ]
التثليث الميثيليالتنشيط [ 47 ]القمع [ 44 ]القمع [ 44 ]التنشيط، [ 45 ] الكبح [ 44 ]التفعيلالقمع [ 48 ]
الأسيتيلالتنشيط [ 49 ]التنشيط [ 47 ]التنشيط [ 47 ]التنشيط [ 50 ]التفعيل
تمثيل تخطيطي لتعديلات الهيستون. استنادًا إلى رودريغيز-باريديس وإستيلر، نيتشر، 2011.

تم وصف مجموعة كبيرة من تعديلات الهيستون، لكن لا يزال الفهم الوظيفي لمعظمها غير مكتمل. يُعتقد عمومًا أن تعديلات الهيستون قد تُشكل أساسًا لـ" شفرة الهيستون" ، حيث تحمل تركيبات تعديلات الهيستون معاني محددة. مع ذلك، فإن معظم البيانات الوظيفية تتعلق بتعديلات الهيستون البارزة التي يسهل دراستها بيوكيميائيًا بتفصيل.

كيمياء

مثيلة الليسين

إن إضافة مجموعة ميثيل واحدة أو اثنتين أو عدة مجموعات ميثيل إلى الليسين لا تؤثر بشكل كبير على التركيب الكيميائي للهيستون؛ إذ تحافظ عملية المَثْيَلَة على شحنة الليسين كما هي، وتضيف عددًا ضئيلاً من الذرات، لذا فإن التفاعلات الفراغية لا تتأثر في الغالب. مع ذلك، تستطيع البروتينات التي تحتوي على نطاقات Tudor أو chromo أو PHD، من بين نطاقات أخرى، تمييز مَثْيَلَة الليسين بحساسية فائقة، والتمييز بين الليسين أحادي الميثيل وثنائي الميثيل وثلاثي الميثيل، لدرجة أنه بالنسبة لبعض أنواع الليسين (مثل: H4K20)، يبدو أن مَثْيَلَة الليسين أحادية الميثيل وثنائية الميثيل وثلاثية الميثيل لها معانٍ مختلفة. لهذا السبب، تُعد مَثْيَلَة الليسين علامةً بالغة الأهمية، وتُهيمن على وظائف تعديل الهيستون المعروفة.

سيروتونيل الغلوتامين

أظهرت الدراسات الحديثة أن إضافة مجموعة سيروتونين إلى جزيء الغلوتامين في الموضع 5 من الهيستون H3 تحدث في الخلايا السيروتونينية، مثل الخلايا العصبية. ويُعد هذا جزءًا من تمايز هذه الخلايا. ويحدث هذا التعديل ما بعد الترجمة بالتزامن مع تعديل H3K4me3. ويُعزز السيروتونيل ارتباط عامل النسخ العام TFIID بصندوق TATA . [ 51 ]

مثيلة الأرجينين

ينطبق ما ذُكر أعلاه حول كيمياء مثيلة الليسين على مثيلة الأرجينين أيضًا، وقد تكون بعض نطاقات البروتين - مثل نطاقات تيودور - متخصصة في مثيلة الأرجينين بدلًا من مثيلة الليسين. من المعروف أن الأرجينين يخضع لمثيلة أحادية أو ثنائية، وقد تكون المثيلة متناظرة أو غير متناظرة، مما قد يحمل دلالات مختلفة.

سيترلة الأرجينين

تقوم إنزيمات تُسمى ببتيديل أرجينين دياميناز (PADs) بتحليل مجموعة الإيمين في الأرجينين وإضافة مجموعة كيتون، مما يُقلل الشحنة الموجبة على بقايا الحمض الأميني. وقد ثبت أن هذه العملية تُساهم في تنشيط التعبير الجيني عن طريق جعل الهيستونات المُعدلة أقل ارتباطًا بالحمض النووي، وبالتالي تسهيل الوصول إلى الكروماتين. [ 52 ] كما يُمكن لإنزيمات PADs أن تُحدث تأثيرًا معاكسًا عن طريق إزالة أو تثبيط مثيلة الأرجينين على الهيستونات، وبالتالي مُعاكسة التأثير الإيجابي لمثيلة الأرجينين على النشاط النسخي. [ 53 ]

أستلة الليسين

تُحدث إضافة مجموعة أسيتيل تأثيرًا كيميائيًا كبيرًا على الليسين، إذ تُعادل الشحنة الموجبة. يُقلل هذا من التجاذب الكهروستاتيكي بين الهيستون والعمود الفقري للحمض النووي ذي الشحنة السالبة، مما يُرخي بنية الكروماتين؛ تُشكل الهيستونات عالية الأسيتيل كروماتينًا أكثر سهولة في الوصول إليه، وتميل إلى الارتباط بعملية النسخ النشطة. يبدو أن مصطلح أسيتيل الليسين أقل دقة من مصطلح مثيلته، إذ تميل إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز الهيستون إلى العمل على أكثر من ليسين واحد؛ يُفترض أن هذا يعكس الحاجة إلى تغيير عدة ليسينات لإحداث تأثير كبير على بنية الكروماتين. يشمل هذا التعديل H3K27ac .

فسفرة السيرين/الثريونين/التيروسين

يمكن أن تؤدي إضافة مجموعة فوسفات سالبة الشحنة إلى تغييرات جوهرية في بنية البروتين، مما يُفسر الدور المعروف للفسفرة في تنظيم وظيفة البروتين. لا تزال الآثار البنيوية لفسفرة الهيستونات غير واضحة، إلا أن لها وظائف واضحة كتعديل ما بعد الترجمة، وقد تم تحديد نطاقات ارتباط مثل BRCT.

التأثيرات على النسخ

تُعد تعديلات الهيستون جزءًا من عملية التحكم في النسخ.

الجينات المنسوخة بنشاط

يرتبط نوعان من تعديلات الهيستون بشكل خاص بعملية النسخ النشطة:

إضافة ثلاث مجموعات ميثيل إلى الليسين 4 من الهيستون H3 (H3K4me3)
تحدث عملية الميثيل الثلاثي هذه في مُحفِّز الجينات النشطة [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] ، ويتم تنفيذها بواسطة مُركَّب COMPASS [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] . على الرغم من الحفاظ على هذا المُركَّب وتعديل الهيستون من الخميرة إلى الثدييات، إلا أنه ليس من الواضح تمامًا الدور الذي يلعبه هذا التعديل. ومع ذلك، فهو علامة ممتازة للمُحفِّزات النشطة، ويرتبط مستوى تعديل الهيستون هذا في مُحفِّز الجين ارتباطًا وثيقًا بنشاط نسخ الجين. يرتبط تكوين هذه العلامة بالنسخ بطريقة مُعقَّدة نوعًا ما: في المراحل المُبكِّرة من نسخ الجين، يخضع بوليميراز الحمض النووي الريبي II لتحوّل من "البدء" إلى "الاستطالة" ، والذي يتسم بتغيير في حالات فسفرة النطاق الطرفي الكربوكسيلي (CTD) لبوليميراز الحمض النووي الريبي II . يقوم الإنزيم نفسه الذي يُفسفر نطاق CTD بفسفرة مُركب Rad6 أيضًا، [ 60 ] [ 61 ] والذي بدوره يُضيف علامة يوبيكويتين إلى H2B K123 (K120 في الثدييات). [ 62 ] يوجد H2BK123Ub في جميع أنحاء المناطق المنسوخة، ولكن هذه العلامة ضرورية لكي يقوم COMPASS بإضافة ثلاث مجموعات ميثيل إلى H3K4 في المحفزات. [ 63 ] [ 64 ]
إضافة ثلاث مجموعات ميثيل إلى الليسين 36 من الهيستون H3 ( H3K36me3 )
تحدث عملية الميثيل الثلاثي هذه في جسم الجينات النشطة، ويتم ترسيبها بواسطة إنزيم ميثيل ترانسفيراز Set2. [ 65 ] يرتبط هذا البروتين بإنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي II المُطيل ، ويشير H3K36Me3 إلى الجينات التي يتم نسخها بنشاط. [ 66 ] يتعرف مُركب Rpd3 المُزيل لمجموعة الأسيتيل من الهيستونات على H3K36Me3، والذي يُزيل تعديلات الأسيتيل من الهيستونات المُحيطة، مما يزيد من كثافة الكروماتين ويُثبط النسخ غير المرغوب فيه. [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] تمنع زيادة كثافة الكروماتين عوامل النسخ من الوصول إلى الحمض النووي، وتقلل من احتمالية بدء أحداث نسخ جديدة داخل جسم الجين. وبالتالي، تُساعد هذه العملية على ضمان عدم انقطاع عملية النسخ.

الجينات المكبوتة

ترتبط ثلاثة تعديلات للهيستون بشكل خاص بالجينات المكبوتة:

إضافة ثلاث مجموعات ميثيل إلى الليسين 27 من الهيستون H3 (H3K27me3)
يُضاف هذا التعديل الهستوني بواسطة مُركّب بولي كومب PRC2. [ 70 ] وهو مؤشر واضح على كبت الجينات، [ 71 ] ومن المُرجّح أن ترتبط به بروتينات أخرى لممارسة وظيفة كبتية. يستطيع مُركّب بولي كومب آخر ، PRC1، الارتباط بـ H3K27me3 [ 71 ] ويُضيف التعديل الهستوني H2AK119Ub الذي يُساعد على تكثيف الكروماتين. [ 72 ] [ 73 ] بناءً على هذه البيانات، يبدو أن PRC1 يتم استقطابه من خلال عمل PRC2، ومع ذلك، تُظهر دراسات حديثة أن PRC1 يتم استقطابه إلى المواقع نفسها في غياب PRC2. [ 74 ] [ 75 ]
مثيلة ثنائية وثلاثية لليسين 9 من H3 (H3K9me2/3)
يُعدّ H3K9me2/3 مؤشرًا معروفًا جيدًا للكروماتين المغاير ، ولذلك يرتبط ارتباطًا وثيقًا بكبت الجينات. وقد دُرست عملية تكوين الكروماتين المغاير بشكلٍ مُفصّل في خميرة Schizosaccharomyces pombe ، حيث تبدأ باستقطاب مُركّب إسكات النسخ المُحفّز بالحمض النووي الريبي (RITS) إلى الحمض النووي الريبي ثنائي السلاسل الناتج عن تكرارات السنترومير . [ 76 ] يستقطب RITS إنزيم Clr4 ناقل ميثيل الهيستون الذي يُضيف H3K9me2/3. [ 77 ] تُسمى هذه العملية مثيلة الهيستون . يعمل H3K9me2/3 كموقع ارتباط لاستقطاب Swi6 ( بروتين الكروماتين المغاير 1 أو HP1، وهو مؤشر كلاسيكي آخر للكروماتين المغاير) [ 78 ] [ 79 ] والذي بدوره يستقطب أنشطة كبت إضافية، بما في ذلك مُعدِّلات الهيستون مثل نازعات أسيتيل الهيستون وناقلات ميثيل الهيستون . [ 80 ]
إضافة ثلاث مجموعات ميثيل إلى الليسين 20 من الهيستون H4 ( H4K20me 3)
يرتبط هذا التعديل ارتباطًا وثيقًا بالكروماتين المغاير، [ 81 ] [ 82 ] على الرغم من أن أهميته الوظيفية لا تزال غير واضحة. يتم وضع هذه العلامة بواسطة إنزيم ميثيل ترانسفيراز Suv4-20h، والذي يتم استقطابه جزئيًا على الأقل بواسطة بروتين الكروماتين المغاير 1. [ 81 ]

مُحفز ثنائي التكافؤ

كشف تحليل تعديلات الهيستون في الخلايا الجذعية الجنينية (وغيرها من الخلايا الجذعية) عن وجود العديد من محفزات الجينات التي تحمل كلاً من H3K4Me3 و H3K27Me3 ، أي أن هذه المحفزات تُظهر علامات تنشيط وتثبيط في آنٍ واحد. يُشير هذا المزيج الفريد من التعديلات إلى جينات مُهيأة للنسخ؛ وهي غير ضرورية في الخلايا الجذعية، ولكنها تُصبح ضرورية بسرعة بعد التمايز إلى بعض السلالات. بمجرد أن تبدأ الخلية في التمايز، تُحَوَّل هذه المحفزات ثنائية التكافؤ إلى حالات نشطة أو مُثبِّطة اعتمادًا على السلالة المُختارة. [ 83 ]

وظائف أخرى

إصلاح تلف الحمض النووي

يُعدّ تحديد مواقع تلف الحمض النووي وظيفةً مهمةً لتعديلات الهيستون. فبدون علامة إصلاح، سيتلف الحمض النووي بفعل التلف المتراكم من مصادر مثل الأشعة فوق البنفسجية للشمس.

فسفرة H2AX عند السيرين 139 (γH2AX)
يُعدّ H2AX المُفسفر (المعروف أيضًا باسم غاما H2AX) مؤشرًا على حدوث كسور في سلسلتي الحمض النووي المزدوجتين ، [ 84 ] ويُشكّل جزءًا من الاستجابة لتلف الحمض النووي . [ 36 ] [ 85 ] يُفسفر H2AX مبكرًا بعد اكتشاف كسر سلسلتي الحمض النووي المزدوجتين، ويُشكّل نطاقًا يمتدّ لعدة كيلوبايتات على جانبي التلف. [ 84 ] [ 86 ] [ 87 ] يعمل غاما H2AX كموقع ارتباط لبروتين MDC1، الذي بدوره يستقطب بروتينات إصلاح الحمض النووي الرئيسية [ 88 ] (تمت مراجعة هذا الموضوع المعقد بشكلٍ وافٍ في [ 89 ] )، وعلى هذا النحو، يُشكّل غاما H2AX جزءًا حيويًا من الآلية التي تضمن استقرار الجينوم.
أستلة الليسين 56 من الهيستون H3 (H3K56Ac)
يُعدّ H3K56Acx ضروريًا لاستقرار الجينوم. [ 90 ] [ 91 ] يتم أستلة H3K56 بواسطة مُركّب p300/Rtt109، [ 92 ] [ 93 ] [ 94 ] ولكنه يُزال منه الأستلة بسرعة حول مواقع تلف الحمض النووي. كما أن أستلة H3K56 ضرورية لتثبيت شوكات التضاعف المتوقفة، مما يمنع انهيارها الخطير. [ 95 ] [ 96 ] على الرغم من أن الثدييات عمومًا تستخدم تعديلات الهيستون بشكل أكبر بكثير من الكائنات الدقيقة، إلا أن دورًا رئيسيًا لـ H3K56Ac في تضاعف الحمض النووي يقتصر على الفطريات، وقد أصبح هذا هدفًا لتطوير المضادات الحيوية. [ 97 ]
إضافة ثلاث مجموعات ميثيل إلى الليسين 36 من الهيستون H3 (H3K36me3)
يمتلك H3K36me3 القدرة على استقطاب مُركّب MSH2-MSH6 (hMutSα) الخاص بمسار إصلاح عدم تطابق الحمض النووي . [ 98 ] وبناءً على ذلك، فإن مناطق الجينوم البشري التي تحتوي على مستويات عالية من H3K36me3 تُراكم طفرات جسدية أقل نتيجة لنشاط إصلاح عدم التطابق . [ 99 ]

تكثيف الكروموسوم

فسفرة الهيستون H3 عند السيرين 10 (phospho-H3S10)
يقوم كيناز الانقسام الخلوي أورورا ب بفسفرة الهيستون H3 عند السيرين 10، مما يُحفز سلسلة من التغيرات التي تُساهم في تكثيف الكروموسومات أثناء الانقسام الخلوي. [ 100 ] [ 101 ] ولذلك، تُظهر الكروموسومات المُكثفة تلوينًا قويًا جدًا لهذه العلامة، ولكن فسفرة H3S10 موجودة أيضًا في مواقع كروموسومية مُعينة خارج الانقسام الخلوي، على سبيل المثال في الكروماتين المُغاير حول السنترومير في الخلايا خلال المرحلة G2. كما رُبطت فسفرة H3S10 بتلف الحمض النووي الناتج عن تكوين حلقات R في المواقع عالية النسخ. [ 102 ]
فسفرة H2B عند السيرين 10/14 (phospho-H2BS10/14)
يرتبط فسفرة الهيستون H2B عند السيرين 10 (في الخميرة) أو السيرين 14 (في الثدييات) بتكثيف الكروماتين، ولكن لغرض مختلف تمامًا يتمثل في التوسط في تكثيف الكروموسومات أثناء موت الخلايا المبرمج. [ 103 ] [ 104 ] لا تُعد هذه العلامة مجرد عامل ثانوي متأخر التأثير في موت الخلايا المبرمج، إذ أن الخميرة التي تحمل طفرات في هذا الحمض الأميني مقاومة لموت الخلايا المبرمج الناجم عن بيروكسيد الهيدروجين.

مدمن

تُعدّ التعديلات اللاجينية لذيل الهيستون في مناطق محددة من الدماغ ذات أهمية محورية في الإدمان. [ 105 ] [ 106 ] [ 107 ] وبمجرد حدوث هذه التعديلات اللاجينية، يبدو أنها تُشكّل "ندوبًا جزيئية" طويلة الأمد، قد تُفسّر استمرار الإدمان. [ 105 ]

عادةً ما يكون مدخنو السجائر (حوالي 15% من سكان الولايات المتحدة) مدمنين على النيكوتين . [ 108 ] بعد سبعة أيام من معالجة الفئران بالنيكوتين، ازداد أستلة كل من الهيستون H3 والهيستون H4 في مُحفِّز جين FosB في النواة المتكئة بالدماغ، مما أدى إلى زيادة تعبير جين FosB بنسبة 61%. [ 109 ] وهذا بدوره يزيد من تعبير المتغير المُتَضَمَّن Delta FosB . في النواة المتكئة بالدماغ، يعمل Delta FosB كـ"مفتاح جزيئي مُستدام" و"بروتين تحكم رئيسي" في تطور الإدمان . [ 110 ] [ 111 ]

يعاني حوالي 7% من سكان الولايات المتحدة من إدمان الكحول . في الفئران التي تعرضت للكحول لمدة تصل إلى 5 أيام، لوحظ ارتفاع في أستلة الليسين 9 في الهيستون 3 في مُحفِّز البرونوسيسيبتين في مُركَّب اللوزة الدماغية . تُعدّ هذه الأستلة علامة تنشيط للبرونوسيسيبتين. يُشارك نظام النوسيسيبتين/مستقبلات النوسيسيبتين الأفيونية في التأثيرات المُعزِّزة أو المُهيِّئة للكحول. [ 112 ]

يُعاني حوالي 0.2% من سكان الولايات المتحدة من إدمان الميثامفيتامين . [ 113 ] يُؤدي تعاطي الميثامفيتامين المزمن إلى مثيلة الليسين في الموضع 4 من الهيستون 3 الموجود في مُحفزات جيني c -fos ومستقبل الكيموكين CC 2 (ccr2) ، مما يُنشط هذين الجينين في النواة المتكئة (NAc). [ 114 ] من المعروف أن جين c-fos له دورٌ هام في الإدمان . [ 115 ] كما أن جين ccr2 مهمٌ أيضًا في الإدمان، إذ أن تعطيله عن طريق الطفرات يُضعف القدرة على الإدمان. [ 114 ]

مرافقو الهيستون

تُعدّ البروتينات المرافقة للهيستونات بروتينات متخصصة تُساعد في التعامل السليم مع الهيستونات ونقلها وتجميعها، مانعةً تكتلها وضامنةً ترسبها المناسب على الحمض النووي. وتلعب هذه البروتينات دورًا حاسمًا في تنظيم تجميع النيوكليوسومات وتفكيكها، مؤثرةً في النشاط النسخي وتضاعف الحمض النووي وإصلاحه. وعلى عكس إعادة تشكيل الكروماتين الأنزيمية ، تعمل البروتينات المرافقة للهيستونات عن طريق ربط الهيستونات بطريقة مُنظّمة، مُعدّلةً بنية الكروماتين دون نشاط تحفيزي مباشر. [ 116 ]

تتمثل إحدى الوظائف الرئيسية لبروتينات الهيستون المرافقة في الحفاظ على مخزون من الهيستونات، وتنظيم إمدادها لضمان تكوين الكروماتين بشكل سليم. أثناء تضاعف الحمض النووي ونسخه ، تُسهّل بروتينات الهيستون المرافقة، مثل ASF1 وFACT، إعادة تجميع النيوكليوسومات، مما يضمن الحفاظ على تعديلات الهيستون التي تُحدد هوية الخلية. علاوة على ذلك، تُساهم بروتينات الهيستون المرافقة في تفكيك النيوكليوسومات استجابةً للإجهاد الخلوي أو تلف الحمض النووي، مما يُتيح الوصول إلى آليات الإصلاح.

تشارك البروتينات المرافقة للهيستونات أيضًا في الترسيب الانتقائي لمتغيرات الهيستون، والتي تختلف وظيفيًا عن الهيستونات التقليدية . على سبيل المثال، يُعدّ HIRA بروتينًا مرافقًا يُرسب تحديدًا متغير الهيستون H3.3، وهو مؤشر على مناطق الكروماتين النشطة. وبالمثل، فإن CAF-1 مسؤول عن دمج H3.1 وH3.2 في الحمض النووي المُتضاعف حديثًا، مما يُبرز التخصص الوظيفي داخل شبكات البروتينات المرافقة. [ 11 ]

نظراً لأدوارها الحيوية، فقد ارتبط خلل تنظيم بروتينات مرافقة الهيستون بأمراض مثل السرطان. إذ يمكن أن يؤدي النشاط غير الطبيعي لهذه البروتينات إلى ترسب غير سليم للهيستونات، وعدم استقرار الجينوم ، وتغير التعبير الجيني، مما يساهم في تكوين الأورام . وتستكشف الأبحاث الحالية بروتينات مرافقة الهيستون كأهداف علاجية محتملة، لا سيما في أنواع السرطان التي تتميز باضطراب بنية الكروماتين. [ 116 ]

شبكات المرافقين

يشكل العمل المنسق للعديد من البروتينات المرافقة للهيستونات شبكة معقدة مسؤولة عن نقل الهيستونات، وعامل تجميع الكروماتين 1 ، وصيانة الجينوم . تُسهّل شبكات البروتينات المرافقة نقل الهيستونات التي تُصنّع في السيتوبلازم ، والتي يجب أن تُنقل إلى نواة الخلية . تضمن هذه الشبكة ترسب الهيستونات في المواقع الجينومية المناسبة، مما يحافظ على سلامة الكروماتين ووظيفته. [ 117 ]

تؤدي البروتينات المرافقة للهيستون دورًا حاسمًا في الاستجابة لتلف الحمض النووي من خلال تنظيم إمكانية الوصول إلى الكروماتين. فعلى سبيل المثال، عند حدوث كسور في سلسلتي الحمض النووي ، تساعد البروتينات المرافقة مثل FACT وASF1 في تفكيك النيوكليوسومات في مواقع التلف، مما يسمح لعوامل الإصلاح بالوصول إلى موضع التلف. وبمجرد اكتمال الإصلاح، تُسهّل هذه البروتينات المرافقة إعادة تجميع النيوكليوسومات ، مما يُعيد بنية الكروماتين ويضمن الحفاظ على المعلومات فوق الجينية. [ 118 ]

إضافةً إلى دورها في استقرار الجينوم، تُساهم البروتينات المرافقة للهيستونات في الوراثة فوق الجينية . أثناء انقسام الخلية، يجب نقل حالة الكروماتين بدقة إلى الخلايا الوليدة. تُساعد هذه البروتينات في توزيع الهيستونات الأبوية على خيوط الحمض النووي المُصنّعة حديثًا، مما يحافظ على تعديلات الهيستونات ويضمن استمرارية هوية الخلية. قد تؤدي الاضطرابات في هذه العمليات إلى تشوهات فوق جينية مرتبطة باضطرابات النمو. [ 117 ]

توليف

تتمثل الخطوة الأولى في تضاعف بنية الكروماتين في تخليق بروتينات الهيستون: H1، H2A، H2B، H3، H4. تُصنّع هذه البروتينات خلال طور S من دورة الخلية. وتوجد آليات مختلفة تُسهم في زيادة تخليق الهيستون.

خميرة

تحمل الخميرة نسخة واحدة أو نسختين من كل جين هيستون، وهي غير متجمعة بل موزعة على الكروموسومات. يُنظَّم نسخ جينات الهيستون بواسطة العديد من البروتينات المنظمة للجينات، مثل عوامل النسخ التي ترتبط بمناطق محفزات الهيستون. في الخميرة المتبرعمة، يُعدّ SBF الجين المرشح لتنشيط التعبير الجيني للهيستون. SBF هو عامل نسخ يُنشَّط في المرحلة G1 المتأخرة، عندما ينفصل عن مثبطه Whi5 . يحدث هذا عندما يُفسفر Whi5 بواسطة Cdc8، وهو إنزيم كيناز معتمد على السيكلين (Cdk) يعمل في المرحلة G1/S. [ 119 ] يعتمد تثبيط التعبير الجيني للهيستون خارج المرحلة S على بروتينات Hir التي تُشكِّل بنية كروماتين غير نشطة في موضع جينات الهيستون، مما يؤدي إلى حجب عوامل تنشيط النسخ. [ 120 ] [ 121 ]

حيوان متعدد الخلايا

في الكائنات متعددة الخلايا، يعود ازدياد معدل تخليق الهيستونات إلى زيادة معالجة ما قبل mRNA إلى شكله الناضج، بالإضافة إلى انخفاض تحلل mRNA؛ مما ينتج عنه زيادة في mRNA النشط لترجمة بروتينات الهيستون. وقد وُجد أن آلية تنشيط mRNA تتمثل في إزالة جزء من الطرف 3' لسلسلة mRNA، وتعتمد على الارتباط ببروتين ربط الحلقة الجذعية ( SLBP ). [ 122 ] كما يعمل SLBP على تثبيت mRNAs الهيستونية خلال طور S عن طريق منع تحللها بواسطة نوكلياز 3'hExo. [ 123 ] تُنظَّم مستويات SLBP بواسطة بروتينات دورة الخلية، مما يؤدي إلى تراكم SLBP عند دخول الخلايا طور S وتحلله عند خروجها منه. يتم تمييز SLBP للتحلل عن طريق الفسفرة عند اثنين من بقايا الثريونين بواسطة كينازات معتمدة على السيكلين، ربما سيكلين A/cdk2، في نهاية طور S. [ 124 ] تمتلك الحيوانات متعددة الخلايا أيضًا نسخًا متعددة من جينات الهيستون متجمعة على الكروموسومات، والتي تتمركز في تراكيب تُسمى أجسام كاجال، كما تم تحديده بواسطة تحليل التقاط بنية الكروموسوم على مستوى الجينوم (4C-Seq). [ 125 ]

بروتين رنح توسع الشعيرات النووي (NPAT)، المعروف أيضًا باسم البروتين النووي المساعد لتنشيط نسخ الهيستون، هو عامل نسخ يُنشط نسخ جينات الهيستون على الكروموسومات 1 و6 في الخلايا البشرية. يُعد NPAT أيضًا ركيزةً لإنزيم سيكلين E-Cdk2، وهو ضروري للانتقال بين طور G1 وطور S. يُنشط NPAT التعبير عن جينات الهيستون فقط بعد فسفرته بواسطة إنزيم سيكلين E-Cdk2 في بداية طور S. [ 126 ] يُظهر هذا وجود صلة تنظيمية هامة بين التحكم في دورة الخلية وتخليق الهيستون.

تاريخ

تم اكتشاف الهيستونات في عام 1884 بواسطة ألبريشت كوسيل . [ 127 ] تعود كلمة "histone" إلى أواخر القرن التاسع عشر وهي مشتقة من الكلمة الألمانية histon ، وهي كلمة ذات أصل غير مؤكد، ربما من اليونانية القديمة ἵστημι (hístēmi، "يجعل يقف") أو ἱστός (histós، "ينسج").

في أوائل الستينيات، وقبل معرفة أنواع الهستونات وقبل أن يُعرف مدى حفظها العالي عبر الكائنات الحية المتنوعة تصنيفياً، بدأ جيمس ف. بونر وزملاؤه دراسة هذه البروتينات التي عُرفت بارتباطها الوثيق بالحمض النووي في نواة الكائنات الحية العليا. [ 128 ] أظهر بونر وزميله في مرحلة ما بعد الدكتوراه، رو تشيه سي. هوانغ ، أن الكروماتين المعزول لا يدعم نسخ الحمض النووي الريبوزي (RNA) في أنبوب الاختبار، ولكن إذا تم استخلاص الهستونات من الكروماتين، فإنه يمكن نسخ الحمض النووي الريبوزي من الحمض النووي المتبقي. [ 129 ] أصبحت ورقتهم البحثية مرجعاً أساسياً. [ 130 ] دعا بول تسو وجيمس بونر إلى مؤتمر عالمي حول كيمياء وبيولوجيا الهستونات في عام 1964، حيث اتضح أنه لا يوجد إجماع على عدد أنواع الهستونات، وأنه لا أحد يعرف كيف ستتم مقارنتها عند عزلها من كائنات حية مختلفة. [ 131 ] [ 128 ] ثم طور بونر وزملاؤه طرقًا لفصل كل نوع من أنواع الهستونات، ونقّوا الهستونات الفردية، وقارنوا تركيب الأحماض الأمينية في الهستون نفسه من كائنات حية مختلفة، وقارنوا تسلسل الأحماض الأمينية للهستون نفسه من كائنات حية مختلفة بالتعاون مع إميل سميث من جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس. [ 132 ] على سبيل المثال، وجدوا أن تسلسل الهستون الرابع محفوظ بدرجة عالية بين البازلاء وغدة التوتة لدى العجول. [ 132 ] ومع ذلك، لم يكشف عملهم على الخصائص البيوكيميائية للهستونات الفردية عن كيفية تفاعل الهستونات مع بعضها البعض أو مع الحمض النووي الذي ترتبط به بإحكام. [ 131 ]

في ستينيات القرن العشرين أيضًا، اقترح فينسنت ألفري وألفريد ميرسكي ، استنادًا إلى تحليلاتهما للهستونات، أن أستلة ومثيلة الهستونات قد توفر آلية للتحكم في النسخ، لكنهما لم يمتلكا التحليل التفصيلي الذي تمكن الباحثون اللاحقون من إجرائه لإظهار كيف يمكن أن يكون هذا التنظيم خاصًا بجين معين. [ 133 ] وحتى أوائل تسعينيات القرن العشرين، كان يُنظر إلى الهستونات على أنها مادة تعبئة خاملة للحمض النووي النووي في حقيقيات النوى، وهو رأي يستند جزئيًا إلى نماذج مارك بتاشن وآخرين، الذين اعتقدوا أن النسخ يتم تنشيطه عن طريق تفاعلات البروتين مع الحمض النووي وتفاعلات البروتين مع البروتين على قوالب الحمض النووي العارية إلى حد كبير، كما هو الحال في البكتيريا.

During the 1980s, Yahli Lorch and Roger Kornberg[134] showed that a nucleosome on a core promoter prevents the initiation of transcription in vitro, and Michael Grunstein[135] demonstrated that histones repress transcription in vivo, leading to the idea of the nucleosome as a general gene repressor. Relief from repression is believed to involve both histone modification and the action of chromatin-remodeling complexes. Vincent Allfrey and Alfred Mirsky had earlier proposed a role of histone modification in transcriptional activation,[136] regarded as a molecular manifestation of epigenetics. Michael Grunstein[137] and David Allis[138] found support for this proposal, in the importance of histone acetylation for transcription in yeast and the activity of the transcriptional activator Gcn5 as a histone acetyltransferase.

The discovery of the H5 histone appears to date back to the 1970s,[139] and it is now considered an isoform of Histone H1.[2][4][5][6]

See also

References

  1. ↑Youngson RM (2006). Collins Dictionary of Human Biology. Glasgow: HarperCollins. ISBN 978-0-00-722134-9.
  2. 1234Cox M, Nelson DR, Lehninger AL (2005). Lehninger Principles of Biochemistry. San Francisco: W.H. Freeman. ISBN 978-0-7167-4339-2.
  3. ↑Redon C, Pilch D, Rogakou E, Sedelnikova O, Newrock K, Bonner W (April 2002). "Histone H2A variants H2AX and H2AZ". Current Opinion in Genetics & Development. 12 (2): 162–9. doi:10.1016/S0959-437X(02)00282-4. PMID 11893489.
  4. 12"Histone Variants Database 2.0". National Center for Biotechnology Information. Retrieved 13 January 2017.
  5. 1 2 بهاسين م، رينهرز إي إل، ريتشي بي إيه (2006). "التعرف على الهستونات وتصنيفها باستخدام آلة المتجهات الداعمة" (ملف PDF) . مجلة علم الأحياء الحاسوبي . 13 (1): 102-112 . رمز Bibcode : 2006JCoB...13..102B . doi : 10.1089/cmb.2006.13.102 . PMID 16472024. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ 28 نوفمبر 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 23 مارس 2019 . 
  6. 1 2 هارتل دي إل، فرايفيلدر دي، سنايدر إل إيه (1988). علم الوراثة الأساسي . بوسطن: جونز وبارتليت للنشر. ISBN 978-0-86720-090-4.
  7. ↑ مارينو-راميريز إل، كان إم جي، شوماكر بي إيه، لاندسمان دي (أكتوبر 2005). "بنية الهيستون واستقرار النيوكليوسوم" . مراجعة الخبراء في علم البروتينات . 2 (5): 719-29 . doi : 10.1586/14789450.2.5.719 . PMC 1831843. PMID 16209651 .  
  8. 1 2 لوغر ك، مادير أ.و، ريتشموند ر.ك، سارجنت د.ف، ريتشموند ت.ج (سبتمبر 1997). "البنية البلورية للجسيم الأساسي للنيوكليوسوم بدقة 2.8 أنغستروم" . نيتشر . 389 ( 6648): 251-260 . Bibcode : 1997Natur.389..251L . doi : 10.1038/38444 . PMID 9305837. S2CID 4328827 .  PDB : 1AOI
  9. ↑ فاركاس د (1996). تبسيط الحمض النووي: دليل المسافر إلى الحمض النووي . واشنطن العاصمة: مطبعة الجمعية الأمريكية لعلم الأحياء الحاسوبي. رقم ISBN 978-0-915274-84-0.
  10. 1 2 سيل آر إل، ديني بي، بروفورد إي إيه، غريبكوفا إيه كيه، لاندسمان دي، مارزلوف دبليو إف، وآخرون . (أكتوبر 2022). " تسمية موحدة لجينات الهيستون في الثدييات" . علم التخلق والكروماتين . 15 (1) 34. doi : 10.1186/s13072-022-00467-2 . PMC 9526256. PMID 36180920 .   
  11. 1 2 فينكاتيش إس، ووركمان جيه إل (مارس 2015). "تبادل الهيستون، وبنية الكروماتين، وتنظيم النسخ". مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 16 (3): 178-189 . Bibcode : 2015NRMCB..16..178V . doi : 10.1038/nrm3941 . PMID 25650798 . 
  12. ↑ فارداباسو سي، حسون دي، راتناكومار ك، تشونغ سي واي، دوارتي إل إف، بيرنشتاين إي (فبراير 2014). "متغيرات الهيستون: عناصر ناشئة في بيولوجيا السرطان" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 71 (3): 379-404 . doi : 10.1007/s00018-013-1343-z . PMC 4025945. PMID 23652611 .  
  13. ↑ جانغ سي دبليو، شيباتا واي، ستارمر جيه، يي دي، ماغنوسون تي (يوليو 2015). "يحافظ الهيستون H3.3 على سلامة الجينوم أثناء نمو الثدييات" . الجينات والتطور . 29 (13): 1377-1392 . doi : 10.1101/gad.264150.115 . PMC 4511213. PMID 26159997 .  
  14. ^ Draizen EJ، Shaytan AK، Mariño-Ramírez L، Talbert PB، Landsman D، Panchenko AR (2016). "HistoneDB 2.0: قاعدة بيانات هيستون مع المتغيرات - مورد متكامل لاستكشاف الهستونات ومتغيراتها" . قاعدة البيانات . 2016 باو014. دوى : 10.1093/قاعدة البيانات/baw014 . بمك 4795928 . بميد 26989147 .  
  15. ↑ الكناني س، أدريت أ، شايتان أ.ك، خوتشبين س، برولي س، بانشينكو أ.ر، وآخرون (2017). " MS_HistoneDB، مورد مُنسق يدويًا لتحليل البروتينات الهستونية في الإنسان والفأر" . علم التخلق والكروماتين . 10 2. doi : 10.1186/s13072-016-0109-x . PMC 5223428. PMID 28096900 .   
  16. ↑ ماراشي ف، بروكوب ك، شتاين ج، شتاين ج (أبريل 1984). "دليل على وجود مجموعة جينات هيستون بشرية تحتوي على جينات كاذبة H2B وH2A" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 81 (7): 1936-1940 . Bibcode : 1984PNAS...81.1936M . doi : 10.1073/pnas.81.7.1936 . PMC 345411. PMID 6326092 .  
  17. ↑ كاردالينو إي، إيك إس، ألبيج دبليو، دونيكي دي (أغسطس 1993). "ارتباط جين الهيستون H1 البشري بجين كاذب H2A وجينات ترميز الهيستونات H2B.1 وH3.1". مجلة الكيمياء الحيوية الخلوية . 52 (4): 375-383 . doi : 10.1002/jcb.240520402 . PMID 8227173. S2CID 42454232 .  
  18. ألفا ، ف.، أميلبورغ ، م.، سودينغ، ج.، لوباس، أ.ن. (مارس 2007). "حول أصل طي الهيستون" . بي إم سي بيولوجيا التركيب . 7 17. doi : 10.1186/1472-6807-7-17 . PMC 1847821. PMID 17391511 .  
  19. ↑ وارد ر، باومان أ، المكامي ح، أوين-هيوز ت، نورمان د.ج (فبراير 2009). "قياسات PELDOR بعيدة المدى على جسيم لب الهيستون" . مجلة الجمعية الكيميائية الأمريكية . 131 (4): 1348-1349 . Bibcode : 2009JAChS.131.1348W . doi : 10.1021/ja807918f . PMC 3501648. PMID 19138067 .  
  20. ↑ ميرسفيلدر إي إل، بارثون إم آر (19 مايو 2006). "الحكاية وراء الذيل: تعديلات نطاق الهيستون الأساسي وتنظيم بنية الكروماتين" . أبحاث الأحماض النووية . 34 (9): 2653-2662 . doi : 10.1093/nar/gkl338 . PMC 1464108. PMID 16714444 .  
  21. ↑ تروبيرجر ب، شنايدر ر (يونيو 2013). "كشف النقاب عن السطح (الجانبي) لتنظيم الكروماتين بواسطة تعديلات الهيستون" . مجلة نيتشر للبيولوجيا التركيبية والجزيئية . 20 (6): 657-661 . doi : 10.1038/nsmb.2581 . PMID 23739170. S2CID 2956823 .  
  22. ↑ أليسون، ل. أ. (2012). علم الأحياء الجزيئي الأساسي ( الطبعة الثانية). الولايات المتحدة الأمريكية: جون وايلي وأولاده. ص 102. ISBN   978-1-118-05981-4.
  23. 1 2 3 4 5 6 لورسن إس بي، لوغر ك (15 أبريل 2026). "تنوع الهيستونات في نطاق الحياة الأثرية" . نيتشر كوميونيكيشنز . 17 (1) 5254. Bibcode : 2026NatCo..17.5254L . doi : 10.1038/s41467-026-71849-3 . PMC 13260811. PMID 41986316 .  
  24. ↑ ماتيرولي ف، بهاتاشاريا س، داير ب ن، وايت أ إي، ساندمان ك، بوركهارت ب و، وآخرون . (أغسطس 2017). "بنية الكروماتين القائم على الهيستون في العتائق" . مجلة ساينس . 357 (6351): 609-612 . Bibcode : 2017Sci...357..609M . doi : 10.1126/science.aaj1849 . PMC 5747315. PMID 28798133 .   
  25. ↑ فارنر آر إل، كاسيو دي، ليك جيه إيه، سليساريف إيه (أكتوبر 2001). "تجميع بروتين نووي سلفي: التركيب البلوري لهيستون ميثانوبيروس كاندليري" . علم البروتين . 10 (10): 2002-2007 . doi : 10.1110/ps.10901 . PMC 2374223. PMID 11567091 .  
  26. ↑ رانودو أ، مياكي ت، كوزنتينو يو، جريكو سي (مايو 2026). "طيّ الهيستون المزدوج: البنية، والآثار الوظيفية عبر شجرة الحياة، وأهميته في تصميم البروتين" . علم البروتين . 35 (5) e70573. Bibcode : 2026ProSci.35.7057E . doi : 10.1002/pro.70573 . PMC 13088155. PMID 41994963 .  
  27. ↑ إيروين ، ن. أ.، وريتشاردز، ت. أ. (28 مايو 2024). "الهيستونات الفيروسية ذاتية التجميع هي وسائط تطورية بين النيوكليوسومات الأثرية والحقيقية النواة" . مجلة نيتشر لعلم الأحياء الدقيقة . 9 (7): 1713-1724 . doi : 10.1038/s41564-024-01707-9 . PMC 11222145. PMID 38806669 .  
  28. 1 2 هينمان بي، فان إميريك سي، فان إنجن إتش، دام آر تي (سبتمبر 2018). "هيكل ووظيفة الهستونات الأثرية" . بلوس علم الوراثة . 14 (9) هـ1007582. بيب كود : 2018BpJ...114..446H . دوى : 10.1371/journal.pgen.1007582 . بمك 6136690 . بميد 30212449 .  
  29. ↑ ريزو، بي. جيه. (أغسطس 2003). "كروموسومات الدياتومات المذهلة" . أبحاث الخلية . 13 (4): 215-217 . Bibcode : 2003CelRe..13..215R . doi : 10.1038/sj.cr.7290166 . PMID 12974611 . 
  30. ↑ تالبيرت، ب. ب.، وهينيكوف، س. (ديسمبر 2012). "الكروماتين: التعبئة بدون نيوكليوسومات" . علم الأحياء الحالي . 22 (24): R1040-3. رمز Bibcode : 2012CBio...22R1040T . doi : 10.1016/j.cub.2012.10.052 . PMID 23257187 . 
  31. ^ كاسينسكي سعادة، لويس جي دي، داكس جيه بي، أوسيو جي (يناير 2001). "أصل هيستونات رابط H1" . مجلة فاسيب . 15 (1): 34– 42. بيب كود : 2001FASEJ..15...34K . دوى : 10.1096/fj.00-0237rev . بميد 11149891 . S2CID 10089116 .  
  32. ↑ بوزورجمهر جيه إتش (فبراير 2020). " أصل الهستونات الكروموسومية في بروتين ريبوسومي 30S" . جين . 726 144155. doi : 10.1016/j.gene.2019.144155 . PMID 31629821. S2CID 204813634 .  
  33. ↑ كلارك، هـ. ج. (1992). "تركيب النواة والكروماتين في الأمشاج والأجنة المبكرة لدى الثدييات" . الكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية . 70 ( 10-11 ): 856-866 . Bibcode : 1992BCB....70..856C . doi : 10.1139/o92-134 . PMID 1297351 . 
  34. ↑ غيليميت ب، باتاي أ.ر، جيفري ن، آدم م، بلانشيت م، روبرت ف، وآخرون (ديسمبر 2005). "يتواجد الهيستون المتغير H2A.Z بشكل عام في محفزات جينات الخميرة غير النشطة وينظم تموضع النيوكليوسومات" . مجلة PLOS Biology . 3 (12) e384. doi : 10.1371/journal.pbio.0030384 . PMC 1275524. PMID 16248679 .   
  35. ↑ بيلون ب، كوتيه ج (أكتوبر 2011). "الترسيب الدقيق للهيستون H2A.Z في الكروماتين للتعبير الجيني والحفاظ عليه" . بيوشيم بيوفيز أكتا . 1819 ( 3-4 ): 290-302 . doi : 10.1016/j.bbagrm.2011.10.004 . PMID 22027408 . 
  36. ١ ٢ بول تي تي، روغاكو إي بي، يامازاكي في، كيرشجيسنر سي يو، جيليرت إم، بونر دبليو إم (٢٠٠٠). "دور حاسم للهيستون H2AX في استقطاب عوامل الإصلاح إلى البؤر النووية بعد تلف الحمض النووي" . علم الأحياء الحالي . ١٠ (١٥): ٨٨٦-٩٥ . رمز Bibcode : 2000CBio...10..886P . doi : 10.1016/S0960-9822(00)00610-2 . PMID 10959836 . 
  37. ↑ أحمد ك، هينيكوف س (يونيو 2002). "يشير متغير الهيستون H3.3 إلى الكروماتين النشط من خلال تجميع النيوكليوسومات غير المعتمد على التضاعف" . الخلية الجزيئية . 9 (6): 1191-200 . doi : 10.1016/S1097-2765(02)00542-7 . PMID 12086617 . 
  38. ↑ ستيوارت أ (1990). "التنظيم الوظيفي للكروموسومات والنوى" . اتجاهات في علم الوراثة . 6 ( 12): 377-379 . doi : 10.1016/0168-9525(90)90282-B . PMID 2087778 . 
  39. ↑ ستراهل، ب.د.، وأليس، س.د. (يناير 2000). "لغة تعديلات الهيستون التساهمية" . مجلة نيتشر . 403 (6765): 41-45 . رمز Bibcode : 2000Natur.403...41S . doi : 10.1038/47412 . PMID: 10638745. S2CID : 4418993 .  
  40. ↑ جينوين تي ، أليس سي دي (أغسطس 2001). "ترجمة الشفرة الهيستونية" (ملف PDF) . مجلة ساينس . 293 (5532): 1074-1080 . CiteSeerX 10.1.1.453.900 . doi : 10.1126/science.1063127 . PMID 11498575. S2CID 1883924. مؤرشف من النسخة الأصلية (ملف PDF) بتاريخ 8 أغسطس 2017. تاريخ الاسترجاع: 25 أكتوبر 2017 .   
  41. ^ سونغ ن، ليو جي، آن إس، نيشينو تي، هيشيكاوا واي، كوجي تي (أغسطس 2011). "التحليل المناعي الكيميائي لتعديلات هيستون H3 في الخلايا الجرثومية أثناء تكوين الحيوانات المنوية في الفأر" . اكتا هيستوتشيميكا والكيمياء الخلوية . 44 (4): 183-90 . دوى : 10.1267 / ahc.11027 . بمك 3168764 . بميد 21927517 .  
  42. ↑ البيولوجيا الجزيئية للخلية ( الطبعة السادسة). نيويورك: جارلاند ساينس، مجموعة تايلور وفرانسيس. 2015. ISBN  978-0-8153-4432-2.
  43. ↑ بينيفولينسكايا إي في (أغسطس 2007). "إنزيمات إزالة مثيلة الهيستون H3K4 ضرورية في النمو والتمايز" . الكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية . 85 (4): 435-443 . Bibcode : 2007BCB....85..057B . doi : 10.1139/o07-057 . PMID 17713579 . 
  44. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ بارسكي أ، كوداباه س، كوي ك، روه تي واي، شونيس دي إي، وانغ ز، وآخرون . (مايو ٢٠٠٧). "تحليل عالي الدقة لمثيلة الهيستون في الجينوم البشري" . مجلة الخلية . ١٢٩ (٤): ٨٢٣-٣٧ . doi : 10.1016/j.cell.2007.05.009 . PMID 17512414 .  
  45. ١ ٢ ٣ ستيجر دي جيه، ليفتيروفا إم آي، يينغ إل، ستونستروم إيه جيه، شوب إم، تشو دي، وآخرون (أبريل ٢٠٠٨). " يرتبط تجنيد DOT1L/KMT4 ومثيلة H3K79 ارتباطًا وثيقًا بنسخ الجينات في خلايا الثدييات" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . ٢٨ (٨): ٢٨٢٥-٣٩ . doi : 10.1128/MCB.02076-07 . PMC 2293113. PMID 18285465 .   
  46. 1 2 روزنفيلد، جيه إيه، ووانغ، زد، وشونيس، دي إي، وتشاو، كيه، ودي سال، آر، وتشانغ، إم كيو (مارس 2009). " تحديد تعديلات الهيستون المُثرية في الأجزاء غير الجينية من الجينوم البشري" . بي إم سي جينوميكس . 10 143. doi : 10.1186/1471-2164-10-143 . PMC 2667539. PMID 19335899 .  
  47. 1 2 3 كوخ سي إم، أندروز آر إم، فليسيك بي، ديلون إس سي، كاراوز يو، كليلاند جي كي، وآخرون (يونيو 2007). "مشهد تعديلات الهيستون عبر 1% من الجينوم البشري في خمسة خطوط خلوية بشرية" . أبحاث الجينوم . 17 (6): 691-707 . doi : 10.1101/gr.5704207 . PMC 1891331. PMID 17567990 .   
  48. ↑ Xu J, Kidder BL (يوليو 2018). "يتشارك H4K20me3 في التوضع مع تعديلات الهيستون المنشطة في المناطق الديناميكية النسخية في الخلايا الجذعية الجنينية" . BMC Genomics . 19 (1) 514. doi : 10.1186/s12864-018-4886-4 . PMC 6029396. PMID 29969988 .  
  49. ↑ غيليميت ب، دروغاريس ب، لين هـ هـ، أرمسترونغ هـ، هيراغامي-هامادا ك، إيمهوف أ، وآخرون (مارس 2011). "يتم أستلة الليسين 4 في الهيستون H3 عند محفزات الجينات النشطة، ويتم تنظيمه بواسطة مثيلة الليسين 4 في الهيستون H3" . مجلة PLOS Genetics . 7 (3) e1001354. doi : 10.1371/journal.pgen.1001354 . PMC 3069113. PMID 21483810 .   
  50. ↑ كريتون إم بي، تشينغ إيه دبليو، ويلستيد جي جي، كويسترا تي، كاري بي دبليو، ستاين إي جي، وآخرون . (ديسمبر 2010). " يفصل الهيستون H3K27ac بين المحفزات النشطة والمحفزات الكامنة ويتنبأ بالحالة التطورية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (50): 21931-21936 . doi : 10.1073/pnas.1016071107 . PMC 3003124. PMID 21106759 .   
  51. ↑ فاريللي إل إيه، طومسون آر إي، تشاو إس، ليباك إيه إي، ليو واي، بهانو إن في، وآخرون . (مارس 2019). "سيروتونيلية الهيستون تعديل مُسهِّل يُعزز ارتباط TFIID بـ H3K4me3" . نيتشر . 567 ( 7749): 535-539 . Bibcode : 2019Natur.567..535F . doi : 10.1038/s41586-019-1024-7 . PMC 6557285. PMID 30867594 .   
  52. ↑ كريستوفورو، إم. أ.، كاستيلو-برانكو، ج.، هالي-ستوت، ر. ب.، أوليفيرا، س. س.، لوس، ر.، رادزيشيوسكايا، أ.، وآخرون . (مارس 2014). "ينظم السيترولين القدرة على التمايز إلى أنواع متعددة من الخلايا وارتباط الهيستون H1 بالكروماتين" . مجلة نيتشر . 507 (7490): 104-108 . Bibcode : 2014Natur.507..104C . doi : 10.1038/nature12942 . PMC 4843970. PMID 24463520 .   
  53. ↑ كوثبرت جي إل، دوجات إس، سنودن إيه دبليو، إردجومنت-بروماج إتش، هاجيوارا تي، يامادا إم، وآخرون . (سبتمبر 2004). "إزالة مجموعة الأمين من الهيستون تُعاكس مثيلة الأرجينين" . مجلة الخلية . 118 (5): 545-553 . doi : 10.1016/j.cell.2004.08.020 . PMID 15339660 .  
  54. ↑ كروغان، ن. ج.، دوفر، ج.، وود، أ.، شنايدر، ج.، هايدت، ج.، بواتينغ، م. أ.، وآخرون . (مارس 2003). "يُعدّ مُركّب Paf1 ضروريًا لمثيلة الهيستون H3 بواسطة COMPASS وDot1p: ربط استطالة النسخ بمثيلة الهيستون" . الخلية الجزيئية . 11 (3): 721-729 . doi : 10.1016/S1097-2765(03)00091-1 . PMID 12667454 .  
  55. ↑ نغ إتش إتش، روبرت إف، يونغ آر إيه، سترول كيه (مارس 2003). "التجنيد الموجه لإنزيم Set1 هيستون ميثيلاز بواسطة بوليميراز الحمض النووي الريبي II المطيل يوفر علامة موضعية وذاكرة للنشاط النسخي الأخير" . الخلية الجزيئية . 11 (3): 709-19 . doi : 10.1016/S1097-2765(03)00092-3 . PMID 12667453 . 
  56. ↑ بيرنشتاين، ب. إي.، كمال، م.، ليندبلاد-توه، ك.، بيكيرانوف، س.، بيلي، د. ك.، هيوبرت، د. ج.، وآخرون . (يناير 2005). "الخرائط الجينومية والتحليل المقارن لتعديلات الهيستون في الإنسان والفأر" . مجلة Cell . 120 (2): 169-181 . Bibcode : 2005Cell..120..169B . doi : 10.1016/j.cell.2005.01.001 . PMID 15680324 .  
  57. ↑ كروغان، ن. ج.، دوفر، ج.، خورامي، س.، غرينبلات، ج. ف.، شنايدر، ج.، جونستون، م.، وآخرون . (مارس 2002). "COMPASS، إنزيم ناقل لمجموعة الميثيل إلى الهيستون H3 (اللايسين 4) ضروري لكبت التعبير الجيني في التيلوميرات" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (13): 10753-10755 . doi : 10.1074/jbc.C200023200 . PMID 11805083 .  
  58. ↑ روغيف أ، شافت د، شيفتشينكو أ، بينابل و.و، ويلم م، آسلاند ر، وآخرون . (ديسمبر 2001). "يحتوي مُركّب Set1 في الخميرة Saccharomyces cerevisiae على نظير Ash2 ويقوم بمثيلة الليسين 4 من الهيستون 3" . مجلة EMBO . 20 (24): 7137-48 . doi : 10.1093/emboj/20.24.7137 . PMC 125774. PMID 11742990 .   
  59. ↑ ناجي، ب. ل.، غريسينبيك، ج.، كورنبرغ، ر. د.، كليري، م. ل. (يناير 2002). "مركب مجموعة تريثوراكس المنقى من خميرة ساكاروميسيس سيريفيسيا ضروري لمثيلة الهيستون H3" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 99 (1): 90-94 . Bibcode : 2002PNAS...99...90N . doi : 10.1073 / pnas.221596698 . PMC 117519. PMID 11752412 .  
  60. ↑ وود أ، شنايدر ج، دوفر ج، جونستون م، شيلاتيفارد أ (نوفمبر 2005). "يُعدّ مُركّب Bur1/Bur2 ضروريًا لعملية إضافة جزيء يوبيكويتين واحد إلى الهيستون H2B بواسطة Rad6/Bre1، وعملية مثيلة الهيستون بواسطة COMPASS" . الخلية الجزيئية . 20 (4): 589-99 . doi : 10.1016/j.molcel.2005.09.010 . PMID 16307922 . 
  61. ↑ سارسيفيتش ب، ماوسون أ، بيكر ر.ت، ساذرلاند ر.ل (أبريل 2002). "تنظيم إنزيم hHR6A المُقترن باليوبيكويتين عن طريق الفسفرة بوساطة CDK" . مجلة EMBO . 21 (8): 2009-218 . doi : 10.1093/emboj/21.8.2009 . PMC 125963. PMID 11953320 .  
  62. ↑ روبزيك ك، ريخت ج، أوسلي إم إيه (يناير 2000). "يوبيكويتين الهيستون H2B المعتمد على Rad6 في الخميرة" . مجلة ساينس . 287 (5452): 501-504 . Bibcode : 2000Sci...287..501R . doi : 10.1126/science.287.5452.501 . PMID 10642555 . 
  63. ↑ صن، زد دبليو، وأليس، سي دي (يوليو 2002). "ينظم إضافة اليوبيكويتين إلى الهيستون H2B مثيلة الهيستون H3 وإسكات الجينات في الخميرة" . مجلة نيتشر . 418 (6893): 104-108 . Bibcode : 2002Natur.418..104S . doi : 10.1038/nature00883 . PMID: 12077605. S2CID : 4338471 .  
  64. ↑ دوفر ج، شنايدر ج، تاوياه-بواتينغ إم إيه، وود إيه، دين ك، جونستون إم، وآخرون . (أغسطس 2002). "يتطلب مثيلة الهيستون H3 بواسطة COMPASS إضافة اليوبيكويتين إلى الهيستون H2B بواسطة Rad6" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (32): 28368-71 . doi : 10.1074/jbc.C200348200 . PMID 12070136 .  
  65. ↑ ستراهل، ب.د.، غرانت، ب.أ.، بريغز، س.د.، صن، ز.و.، بون، ج.ر.، كالدويل، ج.أ.، وآخرون . (مارس 2002). "Set2 هو ناقل ميثيل انتقائي للهيستون H3 في النيوكليوزوم، يعمل على كبح النسخ" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 22 (5): 1298-1306 . doi : 10.1128/MCB.22.5.1298-1306.2002 . PMC 134702. PMID 11839797 .   
  66. ↑ لي جيه، معاذ د، جيجي إس بي (ديسمبر 2002). "ارتباط إنزيم ميثيل ترانسفيراز الهيستون Set2 بإنزيم بوليميراز الحمض النووي الريبي II يلعب دورًا في استطالة النسخ" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (51): 49383-49388 . doi : 10.1074/jbc.M209294200 . PMID 12381723 . 
  67. ↑ كاروزا إم جيه، لي بي، فلورنس إل، سوغاناما تي، سوانسون إس كيه، لي كيه كيه، وآخرون (نوفمبر 2005). "يؤدي مثيلة الهيستون H3 بواسطة Set2 إلى توجيه إزالة الأسيتيل من المناطق المشفرة بواسطة Rpd3S لقمع النسخ الجيني الداخلي غير المرغوب فيه" . مجلة Cell . 123 (4): 581-92 . Bibcode : 2005Cell..123..581C . doi : 10.1016/j.cell.2005.10.023 . PMID 16286007 .  
  68. ↑ كيوغ إم سي، وكردستاني إس كيه، وموريس إس إيه، وآهن إس إتش، وبودولني في، وكولينز إس آر، وآخرون . (نوفمبر 2005). "تجنيد معقد Rpd3 الكابت لعملية مثيلة مجموعة النسخ 2 للهيستون H3 عند الليسين 36" . مجلة Cell . 123 (4): 593-605 . doi : 10.1016/j.cell.2005.10.025 . PMID 16286008 .  
  69. ↑ جوشي، أ.أ.، وسترول، ك. (ديسمبر 2005). "تفاعل نطاق الكرومودومين Eaf3 مع الهيستون H3-K36 المُمَثْيَل يربط إزالة الأسيتيل من الهيستون باستطالة بوليميراز الحمض النووي الريبي II" . الخلية الجزيئية . 20 (6): 971-978 . doi : 10.1016/j.molcel.2005.11.021 . PMID 16364921 . 
  70. ↑ كوزميتشيف أ، نيشيوكا ك، إردجومنت-بروماج هـ، تمبست ب، رينبيرغ د (نوفمبر 2002). "نشاط ميثيل ترانسفيراز الهيستون المرتبط بمركب بروتيني بشري متعدد يحتوي على بروتين مُحسِّن الزيست" . الجينات والتطور . 16 (22): 2893-2905 . doi : 10.1101/gad.1035902 . PMC 187479. PMID 12435631 .  
  71. 1 2 Cao R, Wang L, Wang H, Xia L, Erdjument-Bromage H, Tempst P, et al. (نوفمبر 2002). " دور مثيلة الليسين 27 في الهيستون H3 في إسكات مجموعة بولي كومب" . مجلة ساينس . 298 (5595): 1039-43 . Bibcode : 2002Sci...298.1039C . doi : 10.1126/science.1076997 . PMID 12351676. S2CID 6265267 .   
  72. ↑ دي نابوليس م، ميرمود جيه إي، واكاو ر، تانغ واي إيه، إندو م، أباناه ر، وآخرون . (نوفمبر 2004). "بروتينات مجموعة بوليكومب Ring1A/B تربط إضافة اليوبيكويتين إلى الهيستون H2A بكبت الجينات الوراثي وتعطيل الكروموسوم X" . خلية النمو . 7 (5): 663-76 . doi : 10.1016/j.devcel.2004.10.005 . PMID 15525528 .  
  73. ↑ وانغ هـ، وانغ ل، إردجومنت-بروماج هـ، فيدال م، تمبست ب، جونز ر.س، وآخرون . (أكتوبر 2004). "دور يوبيكويتين الهيستون H2A في إسكات بروتين بولي كومب". نيتشر . 431 ( 7010): 873-878 . Bibcode : 2004Natur.431..873W . doi : 10.1038/nature02985 . hdl : 10261/73732 . PMID 15386022. S2CID 4344378 .   
  74. ↑ تافاريس إل، ديميتروفا إي، أوكسلي دي، ويبستر جيه، بوت آر، ديمرز جيه، وآخرون . (فبراير 2012). " تُحفز مُركبات RYBP-PRC1 إضافة اليوبيكويتين إلى H2A في مواقع هدف بولي كومب بشكل مستقل عن PRC2 وH3K27me3" . مجلة Cell . 148 (4): 664-78 . doi : 10.1016/j.cell.2011.12.029 . PMC 3281992. PMID 22325148 .   
  75. ↑ غاو ز، تشانغ ج، بوناسيو ر، سترينو ف، ساواي أ، باريسي ف، وآخرون (فبراير 2012). " متماثلات PCGF، وبروتينات CBX، وRYBP تُحدد مُركبات عائلة PRC1 المُتميزة وظيفيًا" . الخلية الجزيئية . 45 (3): 344-356 . doi : 10.1016/j.molcel.2012.01.002 . PMC 3293217. PMID 22325352 .   
  76. ↑ فيرديل أ، جيا س، جيربر س، سوجياما ت، جيجي س، جريوال إس آي، وآخرون . (يناير 2004). "استهداف الكروماتين المغاير بواسطة معقد RITS عبر تداخل الحمض النووي الريبوزي" . مجلة ساينس . 303 (5658): 672-676 . رمز Bibcode : 2004Sci...303..672V . doi : 10.1126/science.1093686 . PMC 3244756. PMID 14704433 .   
  77. ↑ ريا إس، آيزنهاوبر إف، أو كارول دي، شتراهل بي دي، صن زد دبليو، شميد إم، وآخرون (أغسطس 2000). " تنظيم بنية الكروماتين بواسطة ناقلات ميثيل الهيستون H3 المحددة للموقع" . نيتشر . 406 (6796): 593-599 . Bibcode : 2000Natur.406..593R . doi : 10.1038/35020506 . PMID 10949293. S2CID 205008015 .   
  78. ↑ بانستر إيه جيه، زيجرمان بي، بارتريدج جيه ​​إف، ميسكا إي إيه، توماس جيه أو، ألشير آر سي، وآخرون (مارس 2001). " التعرف الانتقائي على الليسين 9 الميثيلي على الهيستون H3 بواسطة نطاق الكرومو HP1" . نيتشر . 410 (6824): 120-124 . Bibcode : 2001Natur.410..120B . doi : 10.1038/35065138 . PMID 11242054. S2CID 4334447 .   
  79. ↑ لاخنر م، أوكارول د، ريا س، ميشتلر ك، جينوين ت (مارس 2001). "مثيلة الليسين 9 في الهيستون H3 تُنشئ موقع ارتباط لبروتينات HP1" . نيتشر . 410 ( 6824): 116-120 . Bibcode : 2001Natur.410..116L . doi : 10.1038/35065132 . PMID 11242053. S2CID 4331863 .  
  80. ↑ باجباي جي، جاين آي، إنامدار إم إم، داس دي، بادينهاتيري آر (يناير 2017). "ارتباط البروتينات غير الهيستونية المنحنية للحمض النووي يُزعزع استقرار بنية الكروماتين المنتظمة ذات قطر 30 نانومتر" . مجلة PLOS لعلم الأحياء الحاسوبي . 13 (1) e1005365. رمز Bibcode : 2017PLSCB..13E5365B . doi : 10.1371/journal.pcbi.1005365 . PMC 5305278. PMID 28135276 .  
  81. 1 2 شوتا جي، لاخنر إم، سارما كيه، إيبرت إيه، سينغوبتا آر، رويتر جي، وآخرون . (يونيو 2004). " مسار كبت لتحفيز مثيلة ثلاثية لـ H3-K9 وH4-K20 في الكروماتين المغاير التكويني" . الجينات والتطور . 18 (11): 1251-62 . doi : 10.1101/gad.300704 . PMC 420351. PMID 15145825 .   
  82. ↑ كورمولي ن، جيبسن ب، ماهاديفايا س، بورغوين ب، وو ر، جيلبرت د.م، وآخرون . (مايو 2004). "الكروماتين المغاير والليسين 20 ثلاثي الميثيل من الهيستون H4 في الحيوانات" . مجلة علوم الخلية . 117 (الجزء 12): 2491-2501 . doi : 10.1242/jcs.01238 . PMID 15128874 .  
  83. ↑ بيرنشتاين، بي. إي.، ميكلسن، تي. إس.، شي، إكس.، كمال، إم.، هيوبرت، دي. جيه.، كوف، جيه.، وآخرون . (أبريل 2006). "بنية كروماتين ثنائية التكافؤ تُشير إلى جينات نمو رئيسية في الخلايا الجذعية الجنينية" . مجلة Cell . 125 (2): 315-326 . doi : 10.1016/j.cell.2006.02.041 . PMID 16630819 .  
  84. 1 2 روغاكو إي بي، بيلش دي آر، أور إيه إتش، إيفانوفا في إس، بونر دبليو إم (مارس 1998). "تؤدي فواصل الحمض النووي المزدوجة إلى فسفرة الهيستون H2AX على السيرين 139" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (10): 5858-68 . doi : 10.1074/jbc.273.10.5858 . PMID 9488723 . 
  85. ↑ سيليست أ، بيترسن س، رومانينكو ب ج، فرنانديز-كابيتيلو أ، تشين ه ت، سيديلنيكوفا أ أ، وآخرون . (مايو 2002). "عدم استقرار الجينوم في الفئران التي تفتقر إلى الهيستون H2AX" . مجلة ساينس . 296 (5569): 922-927 . Bibcode : 2002Sci...296..922C . doi : 10.1126/science.1069398 . PMC 4721576. PMID 11934988 .   
  86. ↑ شروف ر، أربيل-إيدن أ، بيلش د، إيرا ج، بونر و.م، بيتريني ج.هـ، وآخرون . (أكتوبر 2004). "توزيع وديناميكيات تعديل الكروماتين الناجم عن كسر محدد في سلسلتي الحمض النووي" . علم الأحياء الحالي . 14 (19): 1703-1711 . Bibcode : 2004CBio...14.1703S . doi : 10.1016/j.cub.2004.09.047 . PMC 4493763. PMID 15458641 .   
  87. ↑ روغاكو إي بي، بون سي، ريدون سي، بونر دبليو إم (سبتمبر 1999). "مجالات الكروماتين الضخمة المتورطة في انقطاعات الحمض النووي المزدوجة في الكائنات الحية" . مجلة بيولوجيا الخلية . 146 (5): 905-16 . doi : 10.1083/jcb.146.5.905 . PMC 2169482. PMID 10477747 .  
  88. ↑ ستيوارت جي إس، وانغ بي، بيغنيل سي آر، تايلور إيه إم، إليدج إس جيه (فبراير 2003). "MDC1 وسيط لنقطة تفتيش تلف الحمض النووي في الثدييات" . نيتشر . 421 ( 6926): 961-966 . Bibcode : 2003Natur.421..961S . doi : 10.1038/nature01446 . PMID 12607005. S2CID 4410773 .  
  89. ↑ بيكر-جنسن إس، مايلاند إن (ديسمبر 2010). "تجميع ووظيفة بؤر إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج في خلايا الثدييات" . إصلاح الحمض النووي . 9 (12): 1219-28 . doi : 10.1016/j.dnarep.2010.09.010 . PMID 21035408 . 
  90. ↑ أوزدمير أ، سبيكوجليا س، لاسوندر إ، فيرمولين م، كامبستاين س، ستوننبرغ هـ ج، وآخرون . (يوليو 2005). "توصيف الليسين 56 من الهيستون H3 كموقع أستلة في الخميرة Saccharomyces cerevisiae" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (28): 25949-52 . doi : 10.1074/jbc.C500181200 . hdl : 2066/32314 . PMID 15888442 .  
  91. ↑ ماسوموتو هـ، هوك د، كوباياشي ر، فيرو أ (يوليو 2005). "دور أستلة الليسين 56 للهيستون H3 المنظمة بدورة الخلية في استجابة تلف الحمض النووي" . نيتشر . 436 ( 7048): 294-298 . Bibcode : 2005Natur.436..294M . doi : 10.1038/nature03714 . PMID 16015338. S2CID 4414433 .  
  92. ↑ دريسكول ر، هدسون أ، جاكسون س ب (فبراير 2007). "يعزز بروتين Rtt109 في الخميرة استقرار الجينوم عن طريق أستلة الهيستون H3 على الليسين 56" . مجلة ساينس . 315 (5812): 649-52 . Bibcode : 2007Sci...315..649D . doi : 10.1126/science.1135862 . PMC 3334813. PMID 17272722 .  
  93. ↑ هان جيه، تشو إتش، هورازدوفسكي بي، تشانغ كيه، شو آر إم، تشانغ زد (فبراير 2007). "يقوم البروتين Rtt109 بأستلة الليسين 56 من الهيستون H3 ويؤدي وظيفة في تضاعف الحمض النووي" . مجلة ساينس . 315 (5812): 653-655 . Bibcode : 2007Sci...315..653H . doi : 10.1126/science.1133234 . PMID 17272723. S2CID 19056605 .  
  94. ↑ داس سي، لوسيا إم إس، هانسن كيه سي، تايلر جيه كيه (مايو 2009). "أستلة الهيستون H3 على الليسين 56 بوساطة CBP/p300" . نيتشر . 459 ( 7243): 113-117 . Bibcode : 2009Natur.459..113D . doi : 10.1038/nature07861 . PMC 2756583. PMID 19270680 .  
  95. ↑ هان جيه، تشو إتش، لي زد، شو آر إم، تشانغ زد (سبتمبر 2007). "أستلة الليسين 56 من الهيستون H3 المحفزة بواسطة RTT109 والمنظمة بواسطة ASF1 ضرورية لسلامة الريبليسوم" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 282 (39): 28587-96 . doi : 10.1074/jbc.M702496200 . PMID 17690098 . 
  96. ↑ وورتيل إتش، كايزر جي إس، باكال جيه، سانت هيلير إي، لي إي إتش، تساو إس، وآخرون . (يناير 2012). " أستلة الليسين 56 في الهيستون H3 والاستجابة لتلف شوكة تضاعف الحمض النووي" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 32 (1): 154-172 . doi : 10.1128/MCB.05415-11 . PMC 3255698. PMID 22025679 .   
  97. ↑ وورتيل إتش، تساو إس، ليبين جي، موليك إيه، تريمبلاي جيه، دروغاريس بي، وآخرون . (يوليو 2010). " تعديل أستلة الليسين 56 في الهيستون H3 كاستراتيجية علاجية مضادة للفطريات" . مجلة نيتشر ميديسين . 16 (7): 774-80 . doi : 10.1038/nm.2175 . PMC 4108442. PMID 20601951 .   
  98. ↑ لي ف، ماو ج، تونغ د، هوانغ ج، غو ل، يانغ و، وآخرون . (أبريل 2013). "علامة الهيستون H3K36me3 تنظم إصلاح عدم تطابق الحمض النووي البشري من خلال تفاعلها مع MutSα" . مجلة Cell . 153 (3): 590-600 . doi : 10.1016/j.cell.2013.03.025 . PMC 3641580. PMID 23622243 .   
  99. ↑ سوبيك ف، لينر ب (يوليو 2017). "بصمات الطفرات المتجمعة تكشف أن إصلاح الحمض النووي المعرض للخطأ يستهدف الطفرات في الجينات النشطة" . مجلة الخلية . 170 (3): 534-547.e23. doi : 10.1016/j.cell.2017.07.003 . hdl : 10230/35343 . PMID 28753428 . 
  100. ↑ ويلكنز بي جيه، رال إن إيه، أوستوال واي، كرويتواجن تي، هيراجامي-هامادا كيه، وينكلر إم، وآخرون . (يناير 2014). "سلسلة من تعديلات الهيستون تحفز تكثيف الكروماتين في الانقسام المتساوي" . مجلة ساينس . 343 (6166): 77-80 . Bibcode : 2014Sci...343...77W . doi : 10.1126/science.1244508 . hdl : 11858 / 00-001M-0000-0015-11C0-5 . PMID 24385627. S2CID 7698266 .   
  101. ↑ جوهانسن ك.م، جوهانسن ج (2006). "تنظيم بنية الكروماتين بواسطة فسفرة الهيستون H3S10" . أبحاث الكروموسوم . 14 (4): 393-404 . doi : 10.1007/s10577-006-1063-4 . PMID 16821135. S2CID 8556959 .  
  102. ↑ كاستيلانو بوزو إم، سانتوس بيريرا جي إم، روندون إيه جي، باروسو إس، أندوجار إي، بيريز أليغري إم، وآخرون . (نوفمبر 2013). "ترتبط حلقات R بتفسفر الهيستون H3 S10 وتكثيف الكروماتين" . الخلية الجزيئية . 52 (4): 583-90 . دوى : 10.1016/j.molcel.2013.10.006 . بميد 24211264 .  
  103. ↑ تشيونغ وآخرون (مايو 2003). "الفسفرة الاستماتية للهيستون H2B تتوسطها كينازات الثدييات المعقمة العشرين" . الخلية . 113 (4): 507-517 . doi : 10.1016/s0092-8674(03)00355-6 . PMID 12757711 .  
  104. ↑ آهن إس إتش، تشيونغ دبليو إل، هسو جيه واي، دياز آر إل، سميث إم إم، أليس سي دي (يناير 2005). "إنزيم كيناز ستيريل 20 يُفسفر الهيستون H2B عند السيرين 10 أثناء موت الخلايا المبرمج المُحفز ببيروكسيد الهيدروجين في الخميرة S. cerevisiae" . مجلة Cell . 120 (1): 25-36 . doi : 10.1016/j.cell.2004.11.016 . PMID 15652479 . 
  105. روبيسون إيه جيه ، نيستلر إي جيه (أكتوبر 2011). "الآليات النسخية والوراثية اللاجينية للإدمان" . مجلة نيتشر ريفيوز. علم الأعصاب . 12 (11): 623-637 . doi : 10.1038/nrn3111 . PMC 3272277. PMID 21989194 .  
  106. ↑ هيتشكوك، إل إن، ولاتال، كيه إم (2014). "علم التخلق المتوسط ​​بالهيستون في الإدمان". علم التخلق واللدونة العصبية - الأدلة والنقاش . المجلد 128. دار النشر الأكاديمية. الصفحات 51-87 . doi : 10.1016/B978-0-12-800977-2.00003-6 . ISBN   978-0-12-800977-2. PMC 5914502 . PMID 25410541 .  {{cite book}}تم |journal=تجاهله ( مساعدة )
  107. ↑ ماكوين إس سي، وود إم إيه (أبريل 2010). "التنظيم اللاجيني في اضطرابات تعاطي المواد المخدرة" . تقارير الطب النفسي الحالية . 12 (2): 145-153 . doi : 10.1007/s11920-010-0099-5 . PMC 2847696. PMID 20425300 .  
  108. ↑ "هل النيكوتين مادة إدمانية؟ "
  109. ↑ ليفين أ، هوانغ ي، دريسالدي ب، غريفين إي أ، بولاك د د، شو س، وآخرون . (نوفمبر 2011). "الآلية الجزيئية لعقار بوابة: التغيرات اللاجينية التي يبدأها النيكوتين تُحفز التعبير الجيني بواسطة الكوكايين" . مجلة ساينس ترانسليشنال ميديسين . 3 (107): 107ra109. doi : 10.1126/scitranslmed.3003062 . PMC 4042673. PMID 22049069 .   
  110. ↑ رافل، جيه كيه (نوفمبر 2014). "علم الأحياء العصبي الجزيئي للإدمان: ما هو كل هذا الحديث عن (Δ)FosB؟" . المجلة الأمريكية لتعاطي المخدرات والكحول . 40 (6): 428-37 . doi : 10.3109/00952990.2014.933840 . PMID 25083822. S2CID 19157711 .  
  111. ↑ نيستلر إي جيه، باروت إم، سيلف دي دبليو (سبتمبر 2001). "دلتا فوس بي: مفتاح جزيئي مستدام للإدمان" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 98 (20): 11042-11046 . Bibcode : 2001PNAS...9811042N . doi : 10.1073/pnas.191352698 . PMC 58680. PMID 11572966 .  
  112. ^ داداريو سي، كابوتي إف إف، إكستروم تي جيه، دي بينيديتو إم، ماكاروني إم، روموالدي بي، وآخرون . (فبراير 2013). "يحفز الإيثانول التعديل اللاجيني للتعبير الجيني للبرودينورفين والبرونوسيسيبتين في مجمع اللوزة الدماغية للفئران" . مجلة علم الأعصاب الجزيئي . 49 (2): 312– 9. دوى : 10.1007 / s12031-012-9829-y . بميد 22684622 . S2CID 14013417 .   
  113. ↑ "ما هو نطاق تعاطي الميثامفيتامين في الولايات المتحدة؟" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 30 سبتمبر 2025. تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 يونيو 2018 .
  114. 1 2 غودينو أ، جايانثي س، كاديت جيه إل (2015). "الخريطة فوق الجينية لإدمان الأمفيتامين والميثامفيتامين في القوارض" . علم التخلق . 10 (7): 574-80 . doi : 10.1080/15592294.2015.1055441 . PMC 4622560. PMID 26023847 .  
  115. ↑ كروز إف سي، خافيير روبيو إف، هوب بي تي (ديسمبر 2015). "استخدام c-fos لدراسة التجمعات العصبية في الدوائر القشرية المخططية للإدمان" . أبحاث الدماغ . 1628 (الجزء أ): 157-173 . doi : 10.1016/j.brainres.2014.11.005 . PMC 4427550. PMID 25446457 .  
  116. 1 2 غورارد-ليفين، ز. أ.، كويفي، ج. ب.، ألموزني، ج. (2014-06-02). "مرافقات الهيستون: المساعدة في نقل الهيستونات وديناميكيات النيوكليوسومات". المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية . 83 (1): 487-517 . doi : 10.1146/annurev-biochem-060713-035536 . PMID 24905786 . 
  117. 1 2 لي ز، تشانغ ز (أبريل 2023). "مرافقات الهيستون: شبكة طرق سريعة متعددة العقد داخل الخلية" . الخلية الجزيئية . 83 (7): 1024-1026 . doi : 10.1016/j.molcel.2023.03.004 . PMC 10332477. PMID 37028413 .  
  118. ↑ بولو ، إس. إي. (فبراير 2015). "إعادة تشكيل الكروماتين بعد تلف الحمض النووي: تصميم عمل بروتينات الهيستون" . مجلة البيولوجيا الجزيئية . 427 (3): 626-636 . doi : 10.1016/j.jmb.2014.05.025 . PMC 5111727. PMID 24887097 .  
  119. ↑ دي بروين، آر. إيه.، ماكدونالد، دبليو. إتش.، كلاشنيكوفا، تي. آي.، ييتس، جيه.، ويتنبرغ، سي. (يونيو 2004). "ينشط Cln3 النسخ الخاص بمرحلة G1 عبر فسفرة الكابت Whi5 المرتبط بـ SBF" . مجلة Cell . 117 (7): 887-98 . doi : 10.1016/j.cell.2004.05.025 . PMID 15210110 . 
  120. ↑ Xu H, Kim UJ, Schuster T, Grunstein M (نوفمبر 1992). "تحديد مجموعة جديدة من الجينات المنظمة لدورة الخلية التي تنظم نسخ جينات الهيستون في طور S في الخميرة Saccharomyces cerevisiae" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 12 (11): 5249-5259 . doi : 10.1128/mcb.12.11.5249 . PMC 360458. PMID 1406694 .  
  121. ↑ ديموفا د، ناكردين ز، فيرجسون س، إيغوتشي س، أوسلي إم إيه (يوليو 1999). "دور مثبطات النسخ في استهداف معقد Swi/Snf في الخميرة" . الخلية الجزيئية . 4 (1): 75-83 . doi : 10.1016/S1097-2765(00)80189-6 . PMID 10445029 . 
  122. ↑ دومينسكي ز، إركمان جيه إيه، يانغ إكس، سانشيز آر، مارزلوف دبليو إف (يناير 2002). "بروتين جديد ذو أصابع زنك يرتبط بـ U7 snRNP ويتفاعل مع بروتين ربط الحلقة الجذعية في بروتين ما قبل mRNP للهيستون لتحفيز معالجة النهاية 3'" . الجينات والتطور . 16 (1): 58-71 . doi : 10.1101/gad.932302 . PMC 155312. PMID 11782445 .  
  123. ↑ دومينسكي ز، يانغ إكس سي، كايغون إتش، دادليز إم، مارزلوف دبليو إف (أغسطس 2003). "إنزيم نوكلياز خارجي 3' يتفاعل تحديدًا مع الطرف 3' من الحمض النووي الريبوزي الرسول للهيستون" . الخلية الجزيئية . 12 (2): 295-305 . doi : 10.1016/S1097-2765(03)00278-8 . PMID 14536070 . 
  124. ↑ Zheng L, Dominski Z, Yang XC, Elms P, Raska CS, Borchers CH, et al. (مارس 2003). "يؤدي فسفرة بروتين ربط الحلقة الجذعية (SLBP) على اثنين من الثريونين إلى تحلل SLBP، وهو العامل الوحيد المنظم لدورة الخلية واللازم لتنظيم معالجة mRNA الهيستون، في نهاية طور S" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 23 (5): 1590-1601 . doi : 10.1128/MCB.23.5.1590-1601.2003 . PMC 151715. PMID 12588979 .   
  125. ↑ وانغ كيو، سوير آي إيه، سونغ إم إتش، ستورجيل دي، شيفتسوف إس بي، بيغورارو جي، وآخرون (مارس 2016). " أجسام كاجال مرتبطة بتكوين الجينوم" . نيتشر كوميونيكيشنز . 7 10966. Bibcode : 2016NatCo...710966W . doi : 10.1038/ncomms10966 . PMC 4802181. PMID 26997247 .   
  126. ↑ تشاو جيه، كينيدي بي كيه، لورانس بي دي، باربي دي إيه، ماتيرا إيه جي، فليتشر جيه إيه، وآخرون (سبتمبر 2000). " يربط NPAT السيكلين E-Cdk2 بتنظيم نسخ جينات الهيستون المعتمدة على التضاعف" . الجينات والتطور . 14 (18): 2283-97 . doi : 10.1101/GAD.827700 . PMC 316937. PMID 10995386 .   
  127. ↑ لوك جيه إم (1965). "كيمياء الهيستون: الرواد". في بونر جيه ، تسو بي (محرران). النيوكليوهيستونات . سان فرانسيسكو، لندن، وأمستردام: هولدن-داي، إنك.
  128. 1 2 بونر ج (1994). "فصول من حياتي" . المراجعة السنوية لفسيولوجيا النبات والبيولوجيا الجزيئية للنبات . 45 : 1-23 . doi : 10.1146/annurev.pp.45.060194.000245 .
  129. ↑ هوانغ آر سي، بونر جيه (يوليو 1962). "الهيستون، مثبط لتخليق الحمض النووي الريبوزي الصبغي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 48 ( 7): 1216-22 . Bibcode : 1962PNAS...48.1216H . doi : 10.1073/pnas.48.7.1216 . PMC 220935. PMID 14036409 .  
  130. ↑ "هوانغ آر سي وبونر جيه. الهيستون، مثبط لتخليق الحمض النووي الريبوزي الكروموسومي. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة 48: 1216-22، 1962" (ملف PDF) . كلاسيكيات الاستشهاد (12): 79. 20 مارس 1978.
  131. 1 2 جيمس بونر وبول تسو (1965) النيوكليوهيستونات . هولدن-داي إنك، سان فرانسيسكو، لندن، أمستردام.
  132. 1 2 ديلانج آر جيه، فامبرو دي إم، سميث إي إل، بونر جيه (أكتوبر 1969). "هيستون IV في العجل والبازلاء. 3. التسلسل الكامل للأحماض الأمينية لهيستون IV في بادرات البازلاء؛ مقارنة مع هيستون الغدة الزعترية المتماثل في العجل" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 244 (20): 5669-79 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)63612-9 . PMID 5388597 . 
  133. ↑ ألفري، في جي، فولكنر، آر، ميرسكي، إيه إي (مايو 1964). "أستلة ومثيلة الهستونات ودورهما المحتمل في تنظيم تخليق الحمض النووي الريبي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 51 (5): 786-94 . Bibcode : 1964PNAS...51..786A . doi : 10.1073/pnas.51.5.786 . PMC 300163. PMID 14172992 .  
  134. ↑ لورش واي، لابوينت جيه دبليو، كورنبرغ آر دي (أبريل 1987). "النيوكليوسومات تثبط بدء النسخ ولكنها تسمح باستطالة السلسلة مع إزاحة الهستونات" . الخلية . 49 ( 2): 203-10 . doi : 10.1016/0092-8674(87)90561-7 . PMID 3568125. S2CID 21270171 .  
  135. ↑ كاين، بي إس، كيم، يو جيه، هان، إم، مولين، جيه آر، يوشيزاكي، إف، غرونستين، إم (أكتوبر 1988). "النهاية الأمينية المحفوظة للغاية للهيستون H4 غير ضرورية للنمو ولكنها أساسية لكبح مواقع التزاوج الصامتة في الخميرة" ( ملف PDF) . الخلية . 55 (1): 27-39 . doi : 10.1016/0092-8674(88)90006-2 . PMID 3048701. S2CID 7994350 .  
  136. ↑ بوغو، ب. ج.، وألفري، ف. ج.، وميرسكي، أ. إ. (أبريل 1966). "تخليق الحمض النووي الريبوزي (RNA ) وأستلة الهيستونات أثناء تنشيط الجينات في الخلايا الليمفاوية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 55 (4): 805-812 . Bibcode : 1966PNAS...55..805P . doi : 10.1073/pnas.55.4.805 . PMC 224233. PMID 5219687 .  
  137. ↑ دورين إل كيه، مان آر كيه، كاين بي إس، غرونستين إم (يونيو 1991). "تسلسل الطرف الأميني للهيستون H4 في الخميرة ضروري لتنشيط المحفز في الجسم الحي" ( ملف PDF) . الخلية . 65 (6): 1023-31 . doi : 10.1016/0092-8674(91)90554-c . PMID 2044150. S2CID 28169631 .  
  138. ↑ براونيل جيه إي، تشو جيه، رانالي تي، كوباياشي آر، إدموندسون دي جي، روث إس واي، وآخرون . (مارس 1996). "إنزيم أسيتيل ترانسفيراز الهيستون A في التتراهيمينا: نظير لإنزيم Gcn5p في الخميرة يربط أسيتيل الهيستون بتنشيط الجينات" . مجلة الخلية . 84 (6): 843-851 . Bibcode : 1996Cell...84..843B . doi : 10.1016/s0092-8674(00)81063-6 . PMID 8601308 .  
  139. ↑ أفيلس إف جيه، تشابمان جي إي، نيل جي جي، كرين-روبنسون سي، برادبري إي إم (أغسطس 1978). "بنية الهيستون H5. عزل وتوصيف الجزء الكروي" . المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية . 88 (2): 363-371 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1978.tb12457.x . PMID 689022 .