حلقة R

يبدو أن أكثر من 50 بروتينًا تؤثر على تراكم حلقات الحمض النووي الريبوزي (R-loop). وبينما يُعتقد أن العديد منها يساهم في ذلك عن طريق عزل أو معالجة الحمض النووي الريبوزي المنسوخ حديثًا لمنع إعادة ارتباطه بالقالب، فإن آليات تفاعل حلقات الحمض النووي الريبوزي (R-loop) للعديد من هذه البروتينات لا تزال غير محددة. ^{[ 15 ]}

تستطيع ثلاث فئات رئيسية من الإنزيمات إزالة الحمض النووي الريبوزي (RNA) المحاصر في اللولب المزدوج ضمن حلقة R. تُعد إنزيمات RNaseH البروتينات الأساسية المسؤولة عن إذابة حلقات R، حيث تعمل على تحليل جزء الحمض النووي الريبوزي (RNA) للسماح لسلسلتي الحمض النووي (DNA) المتكاملتين بالالتحام. ^{[ 16 ]} وبدلاً من ذلك، تعمل إنزيمات الهيليكاز على فك اللولب المزدوج RNA:DNA لتحرير الحمض النووي الريبوزي (RNA). يُعد سيناتاكسين أحد إنزيمات الهيليكاز القادرة على التحرك على طول الحمض النووي الريبوزي أحادي السلسلة (ssRNA) ، ويبدو أنه ضروري لمنع تكوين حلقات R في مواقع توقف النسخ. ^{[ 17 ]} بالإضافة إلى ذلك ، يتم تنظيم سيناتاكسين بشكل تصاعدي بواسطة نقص الأكسجين لمنع تلف الحمض النووي (DNA) الناتج عن حلقات R. ^{[ 18 ]} أما الفئة الثالثة فهي ناقلات نقطة التفرع مثل FANCM و SMARCAL1 وZRANB3 في البشر أو RecG في البكتيريا. ^{[ 1 ]} تعمل ناقلات نقطة التفرع على الحمض النووي (DNA) المزدوج المجاور للهجين DNA:RNA. من خلال الضغط عند نقطة التفرع، تعمل هذه الإنزيمات على "إغلاق" الحمض النووي وطرد الحمض النووي الريبي المحتجز. وهذا ما يجعل ناقلات نقطة التفرع فعالة في إزالة كل من الحمض النووي الريبي والبروتينات المرتبطة بحلقة الحمض النووي الريبي. وقد تعمل ناقلات نقطة التفرع بالتنسيق مع إنزيمات RNaseH وإنزيمات الهيليكاز على بعض أنواع حلقات الحمض النووي الريبي التي توجد في تراكيب معقدة.

يُعدّ تكوين حلقات R خطوةً أساسيةً في عملية تبديل فئات الغلوبولين المناعي ، وهي عملية تسمح للخلايا البائية المُنشّطة بتنظيم إنتاج الأجسام المضادة . ^{[ 19 ]} ويبدو أنها تلعب دورًا في حماية بعض المحفزات النشطة من المثيلة . ^{[ 20 ]} كما يمكن لحلقات R أن تُثبّط عملية النسخ. ^{[ 21 ]} ويبدو أن تكوين حلقات R مرتبط بالكروماتين "المفتوح" ، وهو سمة مميزة للمناطق النشطة النسخ. ^{[ 22 ] [ 23 ]}

عندما تتشكل حلقات R غير المجدولة، فإنها قد تُسبب ضررًا. ^{[ 24 ]} قد يتعرض الحمض النووي أحادي السلسلة المكشوف لهجوم من طفرات داخلية، بما في ذلك إنزيمات تعديل الحمض النووي مثل دياميناز السيتيدين المُحفز بالتنشيط ، وقد يعيق شوكات التضاعف مُسببًا انهيارها وما يتبعه من كسور في سلسلتي الحمض النووي. ^{[ 25 ]} قد تُحفز حلقات R أيضًا تضاعفًا غير مُجدول من خلال عملها كبادئ . ^{[ 12 ] [ 23 ]}

يرتبط تراكم حلقات الحمض النووي الريبوزي (R-loops) بأمراضٍ عديدة، منها التصلب الجانبي الضموري من النوع الرابع (ALS4) ، وترنح خلل الحركة العينية من النوع الثاني (AOA2) ، ومتلازمة أيكاردي-غوتيريس ، ومتلازمة أنجلمان ، ومتلازمة برادر-ويلي ، والسرطان. ^{[ 14 ]} ويبدو أن الجينات المرتبطة بفقر الدم فانكوني مهمة أيضاً للحفاظ على استقرار الجينوم في ظل الظروف التي تتراكم فيها حلقات الحمض النووي الريبوزي. ^{[ 26 ]}

تعزز حلقات الحمض النووي الريبوزي (R-loops) السيتوبلازمية المشتقة من النواة النمط الإفرازي المرتبط بالشيخوخة (SASP) والالتهاب المرتبط بالشيخوخة . تتراكم هذه الحلقات في سيتوبلازم الخلايا الهرمة بالتزامن مع زيادة تكرارات ألفا ساتلايت. تتمركز هذه الحلقات في شظايا الكروماتين السيتوبلازمي (CCFs) وتُفعّل مسار المناعة الفطرية cGAS–STING لتحفيز النمط الإفرازي المرتبط بالشيخوخة. يُعد مُركب إكسبورتين-1 (XPO1)-هيليكاز DEAD-Box 1 (DDX1) ضروريًا لتصدير حلقات الحمض النووي الريبوزي من النواة وتمركزها لاحقًا في شظايا الكروماتين السيتوبلازمي. يُثبط تثبيط XPO1 باستخدام KPT-330 تصدير حلقات الحمض النووي الريبوزي من النواة وتمركزها في شظايا الكروماتين السيتوبلازمي، ويُخفف من النمط الإفرازي المرتبط بالشيخوخة، ويُقلل من الالتهاب، ويُطيل فترة الصحة . ^{[ 27 ]}