STAT5A

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

إن مُحَوِّل الإشارة ومنشط النسخ 5A هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين STAT5A . [ 5 ] [ 6 ] وقد تم تحديد نظائر STAT5A [ 7 ] في العديد من المشيميات التي تتوفر بيانات جينومها الكاملة.

بناء

يشترك STAT5a في نفس المجالات الوظيفية الستة مع باقي أفراد عائلة STAT . يحتوي على 20 حمضًا أمينيًا فريدًا في نطاقه الطرفي الكربوكسيلي، ويُظهر تشابهًا بنسبة 96% مع نظيره STAT5b . فيما يلي المجالات الوظيفية الستة ومواقع الأحماض الأمينية المقابلة لها:

  • نطاق الطرف الأميني (الأحماض الأمينية 1-144): تفاعلات مستقرة لتشكيل رباعيات
  • نطاق اللولب الملتف (الأحماض الأمينية 145-330): يتفاعل مع البروتينات المرافقة ويسهل التفاعلات بين البروتينات لتنظيم النسخ
  • نطاق ربط الحمض النووي (aa331-496): يسمح بالارتباط بتسلسل تنشيط الإنترفيرون غاما المتفق عليه (GAS).
  • نطاق الربط (الأحماض الأمينية 497-592): يعمل على تثبيت ارتباط الحمض النووي
  • نطاق التماثل Src 2 (الأحماض الأمينية 593-685): يتوسط في التجنيد الخاص بالمستقبل وتكوين ثنائي STAT عبر بقايا التيروسين المفسفرة
  • نطاق التنشيط النسخي (الأحماض الأمينية 702-794): يتفاعل مع المنشطات المساعدة الأساسية

بالإضافة إلى المجالات الوظيفية الستة، تم تحديد أحماض أمينية معينة كوسائط رئيسية لوظيفة STAT5a. يُعدّ فسفرة التيروسين 694 وغليكوزيل الثريونين 92 مهمين لنشاط STAT5a. يؤدي استبدال السيرين 710 بالفينيل ألانين إلى تنشيط مستمر. [ 8 ] [ 9 ]

وظيفة

البروتين المُشفَّر بواسطة هذا الجين هو أحد أفراد عائلة STAT من عوامل النسخ . استجابةً للسيتوكينات وعوامل النمو، تُفسفر بروتينات عائلة STAT بواسطة الكينازات المرتبطة بالمستقبلات، ثم تُشكِّل ثنائيات متجانسة أو غير متجانسة تنتقل إلى نواة الخلية حيث تعمل كمنشطات للنسخ. يُنشَّط هذا البروتين ويُحفِّز استجابات العديد من الروابط الخلوية، مثل IL2 وIL3 وIL7 وGM-CSF والإريثروبويتين والثرومبوبويتين وهرمونات النمو المختلفة. يُعد تنشيط هذا البروتين في المايلوما والليمفوما المرتبطة باندماج جين TEL/JAK2 مستقلاً عن مُحفِّز الخلية، وقد ثَبُتَ أنه ضروري لتكوُّن الأورام. وُجِد أن نظير هذا الجين في الفئران يُحفِّز التعبير عن BCL2L1/BCL-X(L)، مما يُشير إلى وظيفة هذا الجين المضادة للاستماتة في الخلايا. [ 10 ] كما أنه ينقل إشارات البرولاكتين إلى جينات بروتين الحليب وهو ضروري لنمو الغدة الثديية. [ 11 ]

الأهمية السريرية

أشارت العديد من الدراسات إلى دور محوري لبروتين STAT5a في سرطان الدم ، وسرطان الثدي ، وسرطان القولون ، وسرطان الرأس والعنق ، وسرطان البروستاتا . [ 8 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] وحتى وقت قريب، لم تكن الخصائص والوظائف الفريدة لبروتين STAT5a في هذه السرطانات واضحةً مقارنةً ببروتين STAT5b ، مما يستدعي إجراء المزيد من الأبحاث حول سلوكهما المختلف. ونظرًا لدوره الأساسي في نمو الخلايا المناعية، قد يُسهم بروتين STAT5a في تطور الأورام من خلال إضعاف المراقبة المناعية. [ 11 ]

خضع التعبير عن STAT5a لدراسة دقيقة في سرطان البروستاتا والثدي، ولم يظهر إلا مؤخرًا بعض النتائج الواعدة في سرطان القولون والمستقيم وسرطان الرأس والعنق. قد يثبط STAT5a غير المفسفر أو غير النشط نمو الورم في سرطان القولون والمستقيم، وقد أظهر التعبير النشط عن STAT5a في الآفات ما قبل الخبيثة والورمية إمكانية استخدامه كعلامة تنبؤية في سرطان الخلايا الحرشفية الفموية . [ 11 ] [ 14 ]

سرطان البروستاتا

يُشارك STAT5a في الحفاظ على بنية ظهارة البروستاتا المتكاملة، وقد ثبتت أهميته البالغة لبقاء الخلايا ونمو الأورام. يظل STAT5a/b نشطًا باستمرار في خلايا سرطان البروستاتا ، وقد أدى تثبيط STAT5a/b إلى موت الخلايا المبرمج على نطاق واسع ، على الرغم من أن الدور المحدد لـ STAT5a وتوزيع نشاطه لا يزالان غير معروفين إلى حد كبير. [ 8 ] من المعروف أن البرولاكتين يُنشط مسار JAK2-STAT5a/b في كل من ظهارة البروستاتا الطبيعية والخبيثة، ولكن مرة أخرى، لا يزال النشاط المحدد لـ STAT5a غير معروف. [ 9 ]

سرطان الثدي

في الأنسجة الطبيعية، يتوسط STAT5a تأثيرات البرولاكتين في الغدد الثديية. أما في سرطان الثدي ، فإن إشارات STAT5a مهمة للحفاظ على تمايز الورم وكبح تطور المرض. أظهرت الدراسات في البداية وجود ارتباط بين ارتفاع مستوى STAT5a وتمايز الورم في نماذج الفئران، لكن التحليل النسيجي المرضي لأنسجة سرطان الثدي البشري أظهر اتجاهًا مختلفًا. فقد تبين أن انخفاض مستويات STAT5a النووية يرتبط بنتائج سريرية غير مواتية وتطور السرطان بغض النظر عن مستوى STAT5b. وقد أشير إلى أن ارتفاع مستوى STAT5a مثبط للغزو والانتشار، وبالتالي مؤشر على نتائج سريرية مواتية. وبسبب هذه الاتجاهات، فقد اقتُرح استخدامه كعامل تنبؤي للاستجابة للعلاجات، مثل العلاج بمضادات الإستروجين. [ 12 ] [ 15 ]

كهدف دوائي

نظرًا لعدم دراسة النشاط المحدد لبروتين STAT5a بشكلٍ مُستفيض، فإن معظم العلاجات المُحتملة تستهدف STAT5a/b. وحتى الآن، فإن الفائدة العلاجية المُحتملة الوحيدة المُبلغ عنها والمُخصصة لـ STAT5a كانت في سرطان القولون والمستقيم. إن تثبيط STAT5a وحده لا يُؤثر على خلايا سرطان القولون والمستقيم، ولكن عند دمجه مع العلاجات الكيميائية مثل السيسبلاتين ، فإنه يُمكن أن يزيد من حساسية الخلايا السرطانية للأدوية. [ 13 ] وتركز خطط العلاج الحالية على STAT5a/b، من خلال استهداف وتثبيط وسائط مُختلفة لمسار JAK2-STAT5 . [ 8 ]

التفاعلات

ثبت أن STAT5A يتفاعل مع:

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000126561 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000004043 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ هو جيه، شيندلر يو، هينزل دبليو جيه، وونغ إس سي، ماكنايت إس إل (مايو 1995). "تحديد وتنقية بروتينات Stat البشرية المنشطة استجابةً للإنترلوكين-2" . المناعة . 2 (4): 321-329 . doi : 10.1016/1074-7613(95)90140-X . PMID 7719937 . 
  6. ↑ لين جيه إكس، ميتز جيه، مودي دبليو إس، جون إس، ليونارد دبليو جيه (يوليو 1996). "استنساخ بروتين Stat5B البشري. إعادة بناء نشاط ارتباط الحمض النووي لبروتيني Stat5A وStat5B المحفز بواسطة الإنترلوكين-2 في خلايا COS-7" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 271 (18): 10738-10744 . doi : 10.1074/jbc.271.18.10738 . PMID 8631883 . 
  7. ↑ "علامة التطور الجيني OrthoMaM: تسلسل ترميز STAT5A" . مؤرشف من الأصل بتاريخ 26-04-2016 . تم الاطلاع عليه بتاريخ 17-02-2010 .
  8. 1 2 3 4 لياو ز، لوتز ج، نيفالاينن إم تي (فبراير 2010). "عامل النسخ Stat5a/b كبروتين مستهدف علاجيًا لسرطان البروستاتا" . المجلة الدولية للكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية . 42 (2): 186-192 . doi : 10.1016/j.biocel.2009.11.001 . PMC 2818495. PMID 19914392 .  
  9. 1 2 بيستل آر جي، نيفالاينن إم تي (26-02-2008). سرطان البروستاتا: شبكات الإشارات، وعلم الوراثة، واستراتيجيات العلاج الجديدة . سبرينغر ساينس آند بيزنس ميديا. ISBN 978-1-60327-079-3تم الاطلاع عليه بتاريخ 2015-05-06 .
  10. ↑ "Entrez Gene: STAT5A ناقل الإشارة ومنشط النسخ 5A" .
  11. 1 2 3 4 كار ب، سوباكار ب.س. (أغسطس 2006). "تعبير Stat5A في سرطان الخلايا الحرشفية الفموية الناتج عن مضغ التبغ". رسائل السرطان . 240 (2): 306-311 . doi : 10.1016/j.canlet.2005.09.023 . PMID 16303247 . 
  12. 1 2 بيك إيه آر، ويتكيفيتش إيه كيه، ليو سي، كليموفيتش إيه سي، سترينجر جي إيه، بيكينو إي، وآخرون . (أكتوبر 2012). "انخفاض مستويات بروتين Stat5a في سرطان الثدي يرتبط بتطور الورم ونتائج سريرية غير مواتية" . أبحاث سرطان الثدي . 14 (5) R130. doi : 10.1186/bcr3328 . PMC 4053108. PMID 23036105 .   
  13. 1 2 هونغ إكس، تشين جي، وانغ إم، لو سي، ماو واي، لي زد، وآخرون . (مايو 2012). "يعزز استهداف الحمض النووي الريبوزي الميكروي (miRNA) لـ STAT5a حساسية خلايا سرطان القولون والمستقيم البشري للعلاج الكيميائي بالسيسبلاتين والفلورويوراسيل" . تقارير الطب الجزيئي . 5 (5): 1215-1219 . doi : 10.3892/mmr.2012.801 . PMID 22367509 .  
  14. 1 2 هو إكس، دوتا بي، تسورومي إيه، لي جيه، وانغ جيه، لاند إتش، وآخرون . (يونيو 2013). "يعمل STAT5A غير المفسفر على تثبيت الكروماتين المغاير وكبح نمو الورم" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 110 (25): 10213-10218 . Bibcode : 2013PNAS..11010213H . doi : 10.1073 / pnas.1221243110 . PMC 3690839. PMID 23733954 .   
  15. ↑ تانغ جيه زد، زو زد إتش، كونغ إكس جيه، شتاينر إم، ين زد، بيري جيه كيه، وآخرون . (يناير 2010). "ينظم كل من مُحَوِّل الإشارة ومنشط النسخ (STAT)-5A وSTAT5B سلوك خلايا سرطان الثدي البشري بشكلٍ تفاضلي" . علم الغدد الصماء . 151 (1): 43-55 . doi : 10.1210/en.2009-0651 . PMID 19966185 .  
  16. ↑ أوتا ج، كيمورا ف، ساتو ك، واكيموتو ن، ناكامورا ي، ناجاتا ن، وآخرون . (نوفمبر 1998). "ارتباط CrkL بـ STAT5 في الخلايا المكونة للدم المحفزة بواسطة عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة والبلعمية أو الإريثروبويتين". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 252 (3): 779-786 . doi : 10.1006/bbrc.1998.9445 . PMID 9837784 .  
  17. 1 2 شولز دبليو إكس، دينغ إل، مان إم (2005). " تفاعلات الفوسفوتيروسين لعائلة كيناز مستقبلات ErbB" . بيولوجيا الأنظمة الجزيئية . 1 (1) 2005.0008. doi : 10.1038/msb4100012 . PMC 1681463. PMID 16729043 .  
  18. ↑ أولايوي إم إيه، بيوفينك آي، هورش كيه، دالي جيه إم، هاينز إن إي (يونيو 1999). "تنشيط عوامل النسخ stat بواسطة مستقبل ErbB يتم بوساطة كينازات التيروزين Src" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (24): 17209-17218 . doi : 10.1074/jbc.274.24.17209 . PMID 10358079 . 
  19. ↑ ويليامز سي سي، أليسون جي جي، فيدال جي إيه، بورو إم إي، بيكمان بي إس، ماريرو إل، وآخرون . (نوفمبر 2004). " ينظم مستقبل التيروزين كيناز ERBB4/HER4 التعبير الجيني من خلال عمله كبروتين مرافق نووي STAT5A" . مجلة بيولوجيا الخلية . 167 (3): 469-478 . doi : 10.1083/jcb.200403155 . PMC 2172499. PMID 15534001 .   
  20. ↑ تشين هـ، ناكامورا ن، كامياما ر، مياساكا ن، إيل جيه إن، ميورا أو (ديسمبر 1996). "التفاعلات الفيزيائية والوظيفية بين Stat5 ومستقبلات الإريثروبويتين والإنترلوكين-3 المُفسفرة بالتيروزين" . مجلة الدم . 88 (12): 4415-4425 . doi : 10.1182/blood.V88.12.4415.bloodjournal88124415 . PMID 8977232 . 
  21. 1 2 فوجيتاني واي، هيبي إم، فوكادا تي، تاكاهاشي-تيزوكا إم، يوشيدا إتش، ياماغوتشي تي، وآخرون (فبراير 1997). " مسار بديل لتفعيل STAT يتوسطه التفاعل المباشر بين JAK وSTAT". Oncogene . 14 (7): 751–761 . doi : 10.1038/sj.onc.1200907 . PMID 9047382. S2CID 20789082 .   
  22. ↑ بارهمند-بور ف، مينكه أ، غرونر ب، ديكر ت (مايو 1998). "تحليل تفاعلات Jak2-Stat5 في الخميرة" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (20): 12567-12575 . doi : 10.1074/jbc.273.20.12567 . PMID 9575217 . 
  23. ↑ بيرشر تي جيه، بيترسن إتش، غوستافسون جيه إيه، هالدوسين إل إيه (أبريل 1999). "يتفاعل كيناز الإشارة المنظمة خارج الخلية (ERK) مع ناقل الإشارة ومنشط النسخ (STAT) 5a" . علم الغدد الصماء الجزيئي . 13 (4). بالتيمور، ماريلاند: 555-565 . doi : 10.1210/mend.13.4.0263 . PMID 10194762 . 
  24. ↑ داينرستين-كالي هـ، فيراج ف، كايزر س، كيلي ب أ، بوستيل-فيناي م (أغسطس 2000). "يحفز هرمون النمو (GH) تكوين مركبات بروتينية تشمل Stat5 وErk2 وShc والبروتينات المفسفرة بالسيرين". علم الغدد الصماء الجزيئي والخلوي . 166 (2): 89-99 . doi : 10.1016 / S0303-7207(00)00277-X . PMID 10996427. S2CID 45725648 .  
  25. ↑ Zhu M, John S, Berg M, Leonard WJ (يناير 1999). "الارتباط الوظيفي لـ Nmi مع Stat5 وStat1 في الإشارات الوسيطة بواسطة IL-2 وIFNgamma" . Cell . 96 ( 1): 121–130 . doi : 10.1016/S0092-8674(00)80965-4 . PMID 9989503. S2CID 14758136 .  
  26. ↑ يو سي إل، جين واي جيه، بوراكوف إس جيه (يناير 2000). "إزالة الفوسفات من التيروزين السيتوبلازمي لـ STAT5. الدور المحتمل لـ SHP-2 في تنظيم STAT5" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 275 (1): 599-604 . doi : 10.1074/jbc.275.1.599 . PMID 10617656 . 
  27. ↑ تشوغتاي ن، شيمكوفيتش س، ليبرون ج ج، علي س (أغسطس 2002). "يحفز البرولاكتين ارتباط SHP-2 بـ Stat5، وانتقاله إلى النواة، وارتباطه بمحفز جين بيتا-كازين في خلايا الثدي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (34): 31107-31114 . doi : 10.1074/jbc.M200156200 . PMID 12060651 . 

للمزيد من القراءة

  • كيسيلفا تي، بهاتاشاريا إس، براونشتاين جيه، شيندلر سي دبليو (2002). "الإشارات عبر مسار JAK/STAT: التطورات الحديثة والتحديات المستقبلية". جين . 285 ( 1-2 ): 1-24 . doi : 10.1016/S0378-1119(02)00398-0 . PMID 12039028 . 
  • بويتينهاوس إم، كوفير بي جيه، كويندرمان إل (2004). "محول الإشارة ومنشط النسخ 5 (STAT5)". المجلة الدولية للكيمياء الحيوية وبيولوجيا الخلية . 36 (11): 2120-2124 . doi : 10.1016/j.biocel.2003.11.008 . PMID 15313458 .