PDGFRB

يشفر جين ETV6 بروتين عامل نسخ يبدو أنه ضروري في الفئران لتكوين الدم والحفاظ على الشبكة الوعائية النامية. يقع هذا الجين على الكروموسوم البشري 12 في الموضع p13، ويتكون من 14 إكسونًا ، ومن المعروف أنه يشارك في عدد كبير من عمليات إعادة ترتيب الكروموسومات المرتبطة بسرطان الدم وسرطان الأنسجة الليفية الخلقي . ^{[ 21 ]} ينتج عن عمليات الانتقال بينه وبين جين PDGFRB ، والمشار إليها بـ t(5;12)(q33;p13)، جين PDGFRB-ETV6 المدمج الذي يشفر بروتينًا مدمجًا ، PDGFRB-ETV6. هذا البروتين الهجين، على عكس بروتين PDGFRB: أ) لديه كيناز تيروسين نشط باستمرار بوساطة PDGFRB نظرًا لتكوينه ثنائيًا قسريًا بواسطة نطاق ربط بروتين PNT لبروتين ETV6؛ ب) يتميز بثباته العالي نظرًا لمقاومته للتحلل بواسطة نظام اليوبيكويتين- بروتيازوم ؛ ج) وبالتالي، فإنه يحفز مسارات إشارات الخلية بشكل مفرط ، مثل STAT5 و NF-κB والكينيزات المنظمة للإشارات خارج الخلية، مما يعزز نمو الخلايا وتكاثرها. يُفترض أن هذه الإشارات المستمرة تؤدي إلى تطور أورام نخاعية و/أو لمفاوية، والتي تشمل عادةً زيادة في أعداد الحمضات الدموية والنسيجية ، وتلف الأعضاء والأنسجة الناتج عن الحمضات، واحتمالية تطورها إلى شكل عدواني من سرطان الدم. ^{[ 22 ]}

غالبًا ما تظهر الأورام الناجمة عن بروتين PDGFRB-ETV6 المدمج بخصائص تُصنفها ضمن أنواع ابيضاض الدم النخاعي الأحادي المزمن ، أو ابيضاض الدم النخاعي الأحادي اليافع ، أو ابيضاض الدم النخاعي المزمن غير النمطي أو السلبي لكروموسوم فيلادلفيا ، أو متلازمات خلل التنسج النخاعي ، أو ابيضاض الدم النخاعي الحاد ، أو ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد . وتصنف منظمة الصحة العالمية هذا المرض حاليًا كأحد أشكال فرط الحمضات النسيلي . ^{[ 23 ]} من الأهمية بمكان التمييز التشخيصي بين المرض الناجم عن بروتين PDGFRB-ETV6 المدمج والعديد من الأمراض الأخرى المذكورة آنفًا نظرًا لاختلاف علاجه اختلافًا كبيرًا.

غالبًا ما يكون مرضى داء البروتين الاندماجي PDGFRB-ETV6 من الذكور البالغين، ونادرًا ما يكونون من الأطفال. تظهر عليهم أعراض فقر الدم ، وارتفاع في عدد الحمضات والخلايا الوحيدة في الدم، وتضخم الطحال ، وفي حالات أقل شيوعًا، تضخم العقد اللمفاوية. قد يكشف فحص نخاع العظم عن سمات خلوية مشابهة لتلك التي تُرى في الأمراض المذكورة سابقًا. يمكن تشخيص المرض عن طريق الفحص الخلوي الوراثي التقليدي لخلايا الدم أو نخاع العظم لاختبار إعادة ترتيب جين PDGFRB باستخدام التهجين الموضعي الفلوري ، أو لاختبار البروتين الاندماجي FDGFRB-ATV6 باستخدام التهجين الموضعي الفلوري و/أو تفاعل البوليميراز المتسلسل في الوقت الحقيقي باستخدام مجسات النيوكليوتيدات المناسبة. ^{[ 22 ]} يستجيب هؤلاء المرضى، على عكس العديد من المرضى الذين يعانون من أورام مشابهة، بشكل جيد لمثبط التيروزين كيناز، إيماتينيب . يُحقق هذا الدواء في كثير من الأحيان هدأة دموية وخلوية كاملة طويلة الأمد بجرعات أقل بكثير من تلك المستخدمة لعلاج ابيضاض الدم النخاعي المزمن . وتُعدّ مقاومة هذا الدواء، سواءً الأولية أو المكتسبة، نادرة للغاية. وقد يكون العلاج الكيميائي المساعد الإضافي ضروريًا إذا لم يستجب مرض المريض للعلاج بمثبطات التيروزين كيناز و/أو إذا تطور إلى مرحلة مرضية أكثر شراسة، مشابهة لتلك التي تُلاحظ في أزمة الانفجار في ابيضاض الدم النخاعي المزمن. ^{[ 22 ] [ 6 ]}

وُجد أن جين PDGFRB يندمج مع 36 جينًا آخر على الأقل لتكوين جينات اندماجية تُشفّر بروتينات هجينة، من المعروف أو يُفترض أنها تمتلك: أ ) نشاطًا مستمرًا لكيناز التيروزين المشتق من PDGFRB؛ ب) القدرة على تحفيز نمو وتكاثر الخلايا الجذعية الدموية بشكل مستمر؛ ج) القدرة على التسبب في أورام نخاعية وليمفاوية ترتبط عادةً، ولكن ليس دائمًا، بزيادة عدد الحمضات. في جميع الحالات، تُعتبر أمراض اندماج الجينات هذه أنواعًا من زيادة عدد الحمضات الاستنساخية، وتختلف بروتوكولات العلاج الموصى بها اختلافًا كبيرًا عن بروتوكولات علاج الأورام الدموية الخبيثة المماثلة. ترد في الجدول التالي الجينات المندمجة مع PDGFRB ، وموقعها الكروموسومي، والرموز التي تصف الجينات المندمجة معها. ^{[ 6 ] [ 22 ]}

على غرار عمليات الانتقال الكروموسومي PDGFRB-ETV6 ، فإن هذه الانتقالات الكروموسومية عادةً ما تكون ضمن الإطار المفتوح للقراءة ، وتُشفّر بروتينات اندماجية، حيث يكون إنزيم التيروزين كيناز المشتق من PDGFRB نشطًا باستمرار، وهو المسؤول عن التسبب في نمو خبيث محتمل للخلايا النخاعية و/أو اللمفاوية الحاملة له. عادةً ما يكون المرضى من الرجال في منتصف العمر. يُعانون عادةً من فقر الدم، وكثرة اليوزينيات، وكثرة الوحيدات، وتضخم الطحال، ويتم تصنيف مرضهم على أنه ابيضاض الدم النخاعي الأحادي المزمن، أو ابيضاض الدم النخاعي الأحادي المزمن غير النمطي، أو ابيضاض الدم النخاعي الأحادي اليفعي، أو متلازمة خلل التنسج النخاعي، أو ابيضاض الدم النخاعي الحاد، أو ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد، أو سرطان الغدد الليمفاوية التائية . يعتمد التشخيص على التحليلات الخلوية الجينية للكشف عن نقاط الانقطاع في الذراع الطويلة للكروموسوم 5 باستخدام التهجين الموضعي الفلوري . عادةً ما يستجيب هؤلاء المرضى بشكل جيد للعلاج بالإيماتينيب . ^{[ 6 ] [ 22 ] [ 33 ]}

يُعدّ التكلس الدماغي العائلي الأولي (انظر متلازمة فار ) مرضًا نادرًا يتضمن تكلسات ثنائية الجانب في الدماغ، وخاصةً في العقد القاعدية، ولكن أيضًا في المخيخ والمهاد وجذع الدماغ، لدى المرضى الذين يعانون من أعراض عصبية متنوعة (مثل اضطرابات الحركة، وأعراض باركنسون، ونوبات صرع، وصداع) واضطرابات نفسية (مثل ضعف الإدراك، واضطرابات المزاج، وأعراض ذهانية، واضطرابات وسواسية قهرية). في حالات نادرة، يرتبط المرض بطفرات وراثية سائدة ظاهرة تُفقد وظيفة جين PDGFRB أو الجين الذي يُشفّر ربيطة تُحاكي PDGFRB، وهو عامل نمو مشتق من الصفائح الدموية ( PDGFB) . يُعبّر عن PDGFRB على نطاق واسع في الخلايا العصبية، والضفيرة المشيمية، وخلايا العضلات الملساء الوعائية، والخلايا المحيطة بالأوعية الدموية في الدماغ البشري، وخاصةً في العقد القاعدية والنواة المسننة. يُقترح أن نقل الإشارة عبر مستقبل عامل نمو الصفائح الدموية بيتا (PDGFRB) يحافظ على سلامة الحاجز الدموي الدماغي، وأن فقدان مستقبل PDGFRB أو الربيطة الخاصة به، PDGFB، يُخلّ بالحاجز الدموي الدماغي، مما يُعزز لاحقًا ترسب الكالسيوم (حول) الأوعية الدموية، وبالتالي يُسبب خللًا وظيفيًا وموتًا للخلايا العصبية. ^{[ 34 ] [ 35 ]}