TNFRSF4

يُعدّ مستقبل عامل نخر الورم، العضو 4 ( TNFRSF4 )، المعروف أيضًا باسم CD134 ومستقبل OX40 ، أحد أفراد عائلة مستقبلات TNFR الفائقة، وهو لا يُعبّر عنه بشكلٍ دائم على الخلايا التائية الساذجة في حالة الراحة ، على عكس CD28 . يُعتبر OX40 جزيئًا ثانويًا مُحفزًا لنقطة تفتيش المناعة ، ويُعبّر عنه بعد 24 إلى 72 ساعة من التنشيط؛ كما أن الرابط الخاص به ، OX40L ، لا يُعبّر عنه أيضًا على الخلايا العارضة للمستضد في حالة الراحة، ولكنه يُعبّر عنه بعد تنشيطها. يعتمد التعبير عن OX40 على التنشيط الكامل للخلية التائية؛ فبدون CD28 ، يتأخر التعبير عن OX40 ويكون أقل بأربعة أضعاف.

لا يؤثر OX40 على قدرة خلايا CD4+ على التكاثر خلال الأيام الثلاثة الأولى، ولكن بعد ذلك يبدأ التكاثر بالتباطؤ وتزداد سرعة موت الخلايا نتيجةً لعدم قدرتها على الحفاظ على مستوى عالٍ من نشاط PKB وتعبير Bcl-2 و Bcl-XL و survivin . يرتبط OX40L بمستقبلات OX40 على الخلايا التائية، مانعًا موتها وبالتالي يزيد من إنتاج السيتوكينات. يلعب OX40 دورًا حاسمًا في الحفاظ على الاستجابة المناعية بعد الأيام الأولى وصولًا إلى استجابة الذاكرة نظرًا لقدرته على تعزيز البقاء. كما يلعب OX40 دورًا محوريًا في كلٍ من التفاعلات المناعية التي تتوسطها الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول (Th1) والنوع الثاني (Th2 ) في الجسم الحي .

يرتبط OX40 بـ TRAF2 وTRAF3 وTRAF5 بالإضافة إلى PI3K عبر آلية غير معروفة. يُعد TRAF2 ضروريًا للبقاء على قيد الحياة عبر NF-κB وتكوين خلايا الذاكرة، بينما يبدو أن لـ TRAF5 دورًا أكثر تثبيطًا أو تنظيمًا، حيث أن الفئران المُعدلة وراثيًا التي تم تعطيل جين TRAF3 لديها مستويات أعلى من السيتوكينات وتكون أكثر عرضة للالتهاب الناتج عن الخلايا التائية المساعدة من النوع الثاني (Th2). قد يلعب TRAF3 دورًا حاسمًا في نقل الإشارة بوساطة OX40. يتم تنظيم CTLA-4 بشكل سلبي بعد ارتباط OX40 في الجسم الحي، وقد تم التغلب جزئيًا على خلل TRAF3 DN الخاص بـ OX40 عن طريق حجب CTLA-4 في الجسم الحي. قد يكون TRAF3 مرتبطًا بتوسع خلايا الذاكرة التائية وبقائها بوساطة OX40، ويشير إلى أن تنظيم CTLA-4 السلبي قد يكون عنصر تحكم محتملًا لتعزيز التوسع المبكر للخلايا التائية من خلال إشارات OX40.

وقد ثبت تورط OX40 في عاصفة السيتوكينات المرضية المرتبطة ببعض العدوى الفيروسية، بما في ذلك إنفلونزا الطيور H5N1 .

يمنع بروتين اندماجي بيولوجي مصنّع ، يُعرف باسم OX40-Ig، وصول OX40 إلى مستقبلات الخلايا التائية، مما يقلل من استجابة هذه الخلايا. وقد أظهرت التجارب على الفئران أن OX40-Ig قادر على تخفيف الأعراض المصاحبة لعاصفة السيتوكينات (فرط استجابة الجهاز المناعي)، مع تمكين الجهاز المناعي من مكافحة الفيروس بنجاح.

بدأ التجارب السريرية على جسم مضاد لـ OX40 يُدعى GSK3174998 كعلاج للسرطان. ^{[ 4 ]} وشملت الأبحاث التي أُجريت على الفئران حقن جسم مضاد مُنشِّط لـ OX40 (النسيلة OX86) مباشرةً في الورم، بالإضافة إلى قليل النوكليوتيدات CpG غير المُمَثْيَل ، والذي يعمل كرابط لـ TLR9 ، مما يُنشِّط التعبير عن OX40 وبالتالي يُمكن التأثير عليه. ^{[ 5 ]}

وقد ثبت أن CD134 يتفاعل مع TRAF5 ^{[ 6 ]} و TRAF2 . ^{[ 7 ]}

• موقع جينوم TNFRSF4 البشري وصفحة تفاصيل جين TNFRSF4 في متصفح جينوم UCSC .