مستقبلات تول-لايك 9

مستقبل تول-9 هو بروتين يُشفّر في الإنسان بواسطة جين TLR9 . ^{[ 5 ]} يُعرف TLR9 أيضًا باسم CD289 ( مجموعة التمايز 289). وهو عضو في عائلة مستقبلات تول (TLR). يُعد TLR9 مستقبلًا مهمًا يُعبّر عنه في خلايا الجهاز المناعي، بما في ذلك الخلايا المتغصنة ، والبلعميات ، والخلايا القاتلة الطبيعية ، وغيرها من الخلايا العارضة للمستضدات . ^{[ 5 ]} يُعبّر عن TLR9 على الجسيمات الداخلية المُستدخَلة من الغشاء البلازمي، ويرتبط بالحمض النووي (وخاصةً الحمض النووي الذي يحتوي على مواقع CpG غير مثيلة من أصل بكتيري أو فيروسي)، ويُحفّز سلسلة من الإشارات التي تؤدي إلى استجابة السيتوكينات المُحفّزة للالتهاب. ^{[ 6 ] [ 7 ]} يمكن للسرطان والعدوى وتلف الأنسجة أن تُعدّل جميعها من تعبير TLR9 وتفعيله. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} يُعدّ TLR9 أيضًا عاملًا مهمًا في أمراض المناعة الذاتية، وهناك أبحاث نشطة تُجرى على مُنشّطات ومُثبّطات TLR9 الاصطناعية التي تُساعد في تنظيم التهاب المناعة الذاتية. ^{[ 10 ] [ 12 ]}

تؤدي عائلة مستقبلات تول (TLR) دورًا أساسيًا في التعرف على مسببات الأمراض وتفعيل المناعة الفطرية . سُميت مستقبلات تول بهذا الاسم نظرًا للتشابه الكبير في بنيتها ووظيفتها بين مستقبلات تول لدى الثدييات وبروتين تول الغشائي في ذبابة الفاكهة . مستقبلات تول هي بروتينات غشائية، تُعبر عنها على سطح الخلية وفي الحويصلات الإندوسيتية، وتتعرف على الأنماط الجزيئية المرتبطة بمسببات الأمراض (PAMPs) الموجودة على العوامل المعدية، وتبدأ إشارات لتحفيز إنتاج السيتوكينات الضرورية للمناعة الفطرية والمناعة التكيفية اللاحقة . تُظهر مستقبلات تول المختلفة أنماطًا تعبيرية متباينة. ^{[ 8 ]}

يُعبَّر عن هذا الجين بشكل تفضيلي في الأنسجة الغنية بالخلايا المناعية ، مثل الطحال والعقد اللمفاوية ونخاع العظم وكريات الدم البيضاء المحيطية . وتشير الدراسات التي أُجريت على الفئران والبشر إلى أن هذا المستقبل يُحفِّز الاستجابة الخلوية لثنائيات نيوكليوتيدات CpG غير المُمَثْيَلَة في الحمض النووي البكتيري لإطلاق استجابة مناعية فطرية. ^{[ 8 ]}

يُفعَّل TLR9 عادةً بواسطة تسلسلات CpG غير المُمَثْيَلَة في جزيئات الحمض النووي. بمجرد تفعيله، ينتقل TLR9 من الشبكة الإندوبلازمية إلى جهاز جولجي والجسيمات الحالة، حيث يتفاعل مع MyD88، وهو البروتين الأساسي في مسار الإشارة الخاص به. ^{[ 6 ]} يُشطر TLR9 في هذه المرحلة لتجنب ظهور البروتين الكامل على سطح الخلية، مما قد يؤدي إلى أمراض المناعة الذاتية. ^{[ 6 ]} تُعد مواقع CpG نادرة نسبيًا (حوالي 1%) في جينومات الفقاريات مقارنةً بجينومات البكتيريا أو الحمض النووي الفيروسي. يُعبَّر عن TLR9 بواسطة العديد من خلايا الجهاز المناعي مثل الخلايا الليمفاوية البائية ، والخلايا الوحيدة ، والخلايا القاتلة الطبيعية ، والخلايا الكيراتينية ، والخلايا الصبغية ، والخلايا المتغصنة البلازمية . يُعبَّر عن TLR9 داخل الخلايا، ضمن الحجيرات الإندوسومية، ويعمل على تنبيه الجهاز المناعي للعدوى الفيروسية والبكتيرية عن طريق الارتباط بالحمض النووي الغني بتسلسلات CpG. تؤدي إشارات TLR9 إلى تنشيط الخلايا، مما يُحفز استجابات التهابية تُنتج السيتوكينات مثل الإنترفيرون من النوع الأول ، وIL-6، وTNF، و IL-12 . ^{[ 6 ]} كما توجد أدلة حديثة على أن TLR9 قادر على التعرف على نيوكليوتيدات أخرى غير CpG غير المُمَثْيَل الموجودة في الجينومات البكتيرية أو الفيروسية. ^{[ 6 ]} وقد ثبت أن TLR9 يتعرف على هجائن DNA:RNA. ^{[ 13 ]}

يختلف تطور التعبير عن TLR9 خلال السرطان اختلافًا كبيرًا باختلاف نوع السرطان. ^{[ 6 ]} بل قد يُمثل TLR9 مؤشرًا جديدًا واعدًا للعديد من أنواع السرطان. فقد أظهرت الدراسات انخفاضًا في التعبير عن TLR9 في كل من سرطان الثدي وسرطان الخلايا الكلوية، حيث ترتبط المستويات الأعلى في هذه الحالات بتحسن النتائج. في المقابل، أظهرت الدراسات ارتفاعًا في مستويات التعبير عن TLR9 لدى مرضى سرطان الثدي وسرطان المبيض، كما يرتبط سوء التشخيص بارتفاع التعبير عن TLR9 في سرطان البروستاتا. كذلك، أظهرت الدراسات ارتفاعًا في التعبير عن TLR9 في سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة والورم الدبقي. وبينما تتفاوت هذه النتائج بشكل كبير، فمن الواضح أن التعبير عن TLR9 يزيد من قدرة الخلايا السرطانية على الغزو والانتشار. ^{[ 6 ]} يبقى من غير الواضح ما إذا كان السرطان يُحفز تعديل التعبير عن TLR9 أو أن التعبير عن TLR9 يُسرّع من ظهور السرطان، ولكن العديد من الآليات التي تُنظم تطور السرطان تلعب دورًا أيضًا في التعبير عن TLR9. يؤثر تلف الحمض النووي ومسار p53 على التعبير عن TLR9، كما أن البيئة ناقصة الأكسجين في الخلايا السرطانية تحفز بالتأكيد التعبير عن TLR9، مما يزيد من قدرة الخلايا السرطانية على التكاثر. وقد ثبت أيضًا أن الإجهاد الخلوي يرتبط بالتعبير عن TLR9. من المحتمل أن يكون للسرطان وTLR9 علاقة تغذية راجعة إيجابية، حيث يؤدي حدوث أحدهما إلى زيادة التعبير عن الآخر. تستغل العديد من الفيروسات هذه العلاقة عن طريق تحفيز أنماط معينة من التعبير عن TLR9 لإصابة الخلية أولًا (تثبيط التعبير) ثم تحفيز ظهور السرطان (تنشيط التعبير).

تم تحديد TLR9 كعامل رئيسي في الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) والحمامى العقدية الجذامية (ENL). ^{[ 9 ] [ 10 ]} يؤدي فقدان TLR9 إلى تفاقم تطور الذئبة الحمامية الجهازية، ويؤدي إلى زيادة تنشيط الخلايا المتغصنة. ^{[ 10 ]} كما يتحكم TLR9 في إطلاق IgA و IFN-α في الذئبة الحمامية الجهازية، ويؤدي فقدان هذا المستقبل إلى ارتفاع مستويات كلا الجزيئين. في الذئبة الحمامية الجهازية، يكون لـ TLR9 و TLR7 تأثيرات متضادة. ينظم TLR9 الاستجابة الالتهابية، بينما يعزز TLR7 الاستجابة الالتهابية. ولـ TLR9 تأثير معاكس في الحمامى العقدية الجذامية. ^{[ 9 ]} يُعبر عن TLR9 بمستويات عالية على الخلايا الوحيدة لدى مرضى الحمامى العقدية الجذامية، ويرتبط ارتباطًا إيجابيًا بإفراز السيتوكينات الالتهابية TNF و IL-6 و IL-1β. قد تكون مُحفزات ومثبطات مستقبل TLR9 مفيدة في علاج العديد من الحالات الالتهابية، والبحوث في هذا المجال نشطة. كما تبين أن أمراض الغدة الدرقية المناعية الذاتية ترتبط بزيادة في التعبير عن مستقبل TLR9 على الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي (PBMCs). ^{[ 12 ]} كما يعاني مرضى أمراض الغدة الدرقية المناعية الذاتية من ارتفاع مستويات البروتين النووي HMGB1 وبروتين RAGE، اللذين يعملان معًا كرابط لمستقبل TLR9. يُفرز HMGB1 من الخلايا المتحللة أو التالفة. ثم يرتبط مُركب HMGB1-DNA ببروتين RAGE، مما يُنشط مستقبل TLR9. يمكن لمستقبل TLR9 أن يعمل من خلال MyD88، وهو جزيء مُحفز يزيد من التعبير عن NF-κB. مع ذلك، تزيد أمراض الغدة الدرقية المناعية الذاتية أيضًا من حساسية المسارات المستقلة عن MyD88. ^{[ 12 ]} تؤدي هذه المسارات في النهاية إلى إنتاج السيتوكينات المُحفزة للالتهاب في الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي لدى مرضى أمراض الغدة الدرقية المناعية الذاتية. يمكن أن تنشأ أمراض المناعة الذاتية أيضًا نتيجةً لتنشيط الخلايا التي تخضع للاستماتة الخلوية ثم ابتلاعها بواسطة الخلايا العارضة للمستضدات. ^{[ 7 ]} يؤدي تنشيط الخلايا إلى إزالة الميثيل، مما يكشف مناطق CpG في الحمض النووي للمضيف، ويسمح بتنشيط الاستجابة الالتهابية عبر مستقبل TLR9. ^{[ 7 ]} على الرغم من احتمال أن يتعرف مستقبل TLR9 أيضًا على الحمض النووي غير الميثيلي، إلا أن له دورًا لا شك فيه في أمراض المناعة الذاتية الناجمة عن البلعمة.

يمكن تنشيط الاستجابات الالتهابية التي تتوسطها مسارات TLR9 بواسطة تسلسلات CpG غير المُمَثْيَلَة الموجودة في الحمض النووي للميتوكوندريا البشرية. ^{[ 14 ] [ 15 ]} عادةً، تُهضم الميتوكوندريا التالفة عبر الالتهام الذاتي في خلايا عضلة القلب، ويُهضم الحمض النووي للميتوكوندريا بواسطة إنزيم DNase II. مع ذلك، يمكن للميتوكوندريا التي تفلت من الهضم عبر مسار الليزوزوم/الالتهام الذاتي أن تُنشط الالتهاب الناجم عن TLR9 عبر مسار NF-κB. يؤدي التعبير عن TLR9 في القلوب التي تعاني من زيادة الضغط إلى زيادة الالتهاب نتيجة لتلف الميتوكوندريا وتنشيط موقع ارتباط CpG على TLR9.

تشير الأدلة إلى أن مستقبل TLR9 قد يلعب دورًا في صحة القلب لدى الأفراد الذين سبق لهم الإصابة باحتشاء عضلة القلب. ^{[ 11 ]} في التجارب على الفئران، لوحظ انخفاض في تكاثر الخلايا الليفية العضلية لدى الفئران التي تعاني من نقص في مستقبل TLR9، مما يعني أن تعافي عضلة القلب مرتبط بتعبير مستقبل TLR9. علاوة على ذلك، تحفز تسلسلات CpG من الفئة B تكاثر وتمايز الخلايا الليفية عبر مسار NF-κB، وهو المسار نفسه الذي يبدأ الاستجابات الالتهابية في الجهاز المناعي. يُظهر مستقبل TLR9 نشاطًا محددًا في الخلايا الليفية بعد الإصابة بنوبة قلبية، حيث يحفزها على التمايز إلى خلايا ليفية عضلية ويسرع من إصلاح أنسجة البطين الأيسر. على عكس ما قبل احتشاء عضلة القلب، لا تحفز خلايا عضلة القلب في القلوب المتعافية استجابة التهابية عبر مسار TLR9/NF-κB، بل يؤدي هذا المسار إلى تكاثر وتمايز الخلايا الليفية.

تنشأ الذكريات عندما تستجيب خلايا عصبية في الحصين للمعلومات، وتتجمع مجموعة فرعية من هذه الخلايا في دائرة دقيقة تمثل الذاكرة. ^{[ 16 ]} ويبدو أن هذه العملية غالباً ما تتضمن تنشيط إشارات TLR9 المرتبطة بتكوين معقدات إصلاح تلف الحمض النووي في الجسيم المركزي . ^{[ 16 ]}

هناك علاجات جديدة لتعديل المناعة قيد الاختبار، تتضمن إعطاء جزيئات الحمض النووي الاصطناعية التي تحتوي على نمط CpG. يُستخدم حمض CpG النووي في علاج الحساسية، مثل الربو، ^{[ 17 ]} وتحفيز المناعة ضد السرطان، ^{[ 18 ]} وتحفيز المناعة ضد مسببات الأمراض، وكعوامل مساعدة في اللقاحات. ^{[ 19 ]}

• وقد ثبت أن TLR9 يتفاعل مع RNF216 . ^{[ 24 ]}
• يرتبط مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) بشكل دائم بـ TLR9. ^{[ 25 ]}
• يمكن تنشيطه بواسطة قليل النوكليوتيدات CpG مثل أغاتوليمود .

• TLR9+بروتين،+بشري في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : Q9EQU3 (مستقبل تول-لايك 9 للفأر) في PDBe-KB .

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .