بريسينيلين-1

في مسار إشارات Notch، تحدث تفاعلات تحلل بروتيني حاسمة أثناء نضج وتفعيل مستقبل Notch الغشائي. ^{[ 14 ]} يُشطر Notch1 خارج الخلية عند الموقع 1 (S1)، وينتج عن ذلك ببتيدان لتكوين مستقبل ثنائي الوحدات على سطح الخلية. ^{[ 15 ]} بعد تكوين المستقبل، يُشطر Notch1 مرة أخرى عند الموقع 3 (S3) ^{[ 16 ]} ، مما يؤدي إلى تحرير نطاق Notch1 داخل الخلوي (NICD) من الغشاء. ^{[ 17 ]}

ثبت أن بروتين بريسينيلين 1 يلعب دورًا هامًا في عملية التحلل البروتيني. في ذبابة الفاكهة الطافرة التي تفتقر إلى بروتين بريسينيلين 1، يختفي مسار إشارات نوتش، وتظهر عليها أعراض مميتة مشابهة لتلك التي تحدث في نوتش. ^{[ 18 ]} علاوة على ذلك، في خلايا الثدييات، يؤدي نقص بروتين بريسينيلين 1 أيضًا إلى خلل في إطلاق NICD عن طريق التحلل البروتيني من بنية نوتش المبتورة. ويمكن تثبيط هذه الخطوة نفسها بواسطة العديد من مثبطات غاما سيكريتاز، كما هو موضح في الدراسة نفسها. ^{[ 19 ]} تشير هذه الأدلة مجتمعة إلى دور حاسم لبروتين بريسينيلين 1 في مسار إشارات نوتش.

ثبت أن مسار إشارات Wnt يشارك في عدة خطوات حاسمة في تكوين الجنين ونموه. وقد تبين أن بروتين بريسينيلين 1 يشكل معقدًا مع بيتا-كاتينين ، وهو مكون مهم في إشارات Wnt، ويعمل على تثبيت بيتا-كاتينين. ^{[ 20 ]} تؤدي طفرة في بروتين بريسينيلين 1، تُقلل من قدرته على تثبيت معقد بيتا-كاتينين، إلى تحلل مفرط لبيتا-كاتينين في أدمغة الفئران المعدلة وراثيًا. ^{[ 20 ]}

يُعتبر بروتين بريسينيلين-1 مُثبِّطًا سلبيًا في مسار إشارات Wnt، وقد وُجد أيضًا أنه يلعب دورًا في فسفرة بيتا-كاتينين. ^{[ 21 ]} يرتبط بيتا-كاتينين ببروتين بريسينيلين-1 ويخضع لفسفرة متسلسلة بواسطة نشاطين كينازيين. ^{[ 21 ]} كما تُوضح الدراسة أن نقص بروتين بريسينيلين-1 يُؤدي إلى انقطاع الفسفرة المتسلسلة، وبالتالي يُعطِّل مسار إشارات Wnt الطبيعي. ^{[ 21 ]}

أظهرت الفئران المعدلة وراثيًا التي تُفرط في التعبير عن بروتين بريسينيلين-1 الطافر زيادةً في مستوى بيتا-أميلويد-42(43) في الدماغ، مما يشير إلى أن بريسينيلين-1 يلعب دورًا هامًا في تنظيم بيتا-أميلويد، وقد يكون مرتبطًا ارتباطًا وثيقًا بمرض الزهايمر. ^{[ 22 ]} وأظهرت دراسة أخرى أُجريت على مزارع الخلايا العصبية المُستخلصة من أجنة فئران مُفتقرة لبروتين بريسينيلين-1 أن عملية التحلل بواسطة إنزيمي ألفا وبيتا سيكريتاز ظلت طبيعية حتى في غياب بريسينيلين-1. في الوقت نفسه، عند تعطيل عملية التحلل بواسطة إنزيم غاما سيكريتاز للنطاق عبر الغشائي لبروتين APP، لوحظ انخفاض بمقدار خمسة أضعاف في مستوى ببتيد الأميلويد، مما يُشير إلى أن نقص بريسينيلين-1 يُمكن أن يُقلل من مستوى الأميلويد، وأن تثبيط بريسينيلين-1 قد يكون طريقةً مُحتملةً للعلاج المُضاد لتكوّن الأميلويد في مرض الزهايمر. ^{[ 23 ]} أُجريت دراسة مستفيضة حول دور بروتين بريسينيلين-1 في إنتاج الأميلويد لتحسين فهمنا لمرض الزهايمر. ^{[ 24 ] [ 25 ]}

قد يحمل مرضى الزهايمر المصابون بالشكل الوراثي للمرض طفرات في بروتينات البريسينيلين (PSEN1؛ PSEN2 ) أو بروتين طليعة الأميلويد (APP). تؤدي هذه الطفرات المرتبطة بالمرض إلى زيادة إنتاج الشكل الأطول من بروتين بيتا أميلويد (المكون الرئيسي لترسبات الأميلويد الموجودة في أدمغة مرضى الزهايمر). وتؤدي هذه الطفرات إلى ظهور مرض الزهايمر المبكر، وهو شكل نادر من المرض. هذه المتغيرات الجينية النادرة سائدة متنحية. ^{[ 26 ]}

بالإضافة إلى دوره في مرض الزهايمر، وُجد أن بروتين بريسينيلين-1 مهم أيضًا في السرطان. أُجريت دراسة واسعة النطاق للتعبير الجيني على خلايا سرطان الجلد الميلانيني البشري ، حيث صنّف الباحثون سلالات خلايا سرطان الجلد الميلانيني إلى نوعين. أظهرت الدراسة انخفاضًا في مستوى بروتين بريسينيلين-1 في النوع الأول، بينما يرتفع مستواه في النوع الثاني. ^{[ 27 ]} كما كشفت دراسة أخرى على سلالة خلايا مقاومة للأدوية المتعددة (MDR) عن دور بروتين بريسينيلين-1 في تطور السرطان. ونظرًا لتطور مقاومة هذه الخلايا للمواد الكيميائية، أصبحت خلايا MDR عاملًا حاسمًا في نجاح العلاج الكيميائي للسرطان. ^{[ 28 ]} في هذه الدراسة، حاول الباحثون استكشاف الآلية الجزيئية من خلال دراسة التعبير عن نطاق Notch1 داخل الخلوي (N1IC) وبروتين بريسينيلين 1. ووجدوا أن هناك مستوى تعبير أعلى لكلا البروتينين، كما وُجد أن البروتين المرتبط بمقاومة الأدوية المتعددة 1 ( ABCC1 ) يتم تنظيمه بواسطة N1IC، مما يشير إلى آلية تنظيم ABCC1 بواسطة بريسينيلين 1 وإشارات Notch. ^{[ 29 ]}