الأبوبتوسوم

📅 آخر تحديث: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

البنية ثلاثية الأبعاد لمركب الأبوبتوسوم-كارد البشري.
البنية ثلاثية الأبعاد لمركب الأبوبتوسوم-CARD البشري. الأزرق: منصة الأبوبتوسوم؛ الأرجواني: قرص CARD [ 1 ]

الأبوبتوسوم هو بنية بروتينية رباعية تتكون في عملية موت الخلايا المبرمج . ويتشكل نتيجة إطلاق السيتوكروم ج من الميتوكوندريا استجابةً لمحفز موت خلوي داخلي (ذاتي) أو خارجي (خارجي). وتتنوع هذه المحفزات بين تلف الحمض النووي أو العدوى الفيروسية ، وصولاً إلى إشارات النمو ، مثل تلك التي تؤدي إلى تدهور ذيل الشرغوف . [ 1 ]

عند إطلاق السيتوكروم ج ، يرتبط بالبروتين السيتوبلازمي عامل تنشيط البروتياز المبرمج-1 ( Apaf-1 ) لتسهيل تكوين الأبوبتوسوم في خلايا الثدييات. وقد أظهرت الدراسات البيوكيميائية والبنيوية أن هذا التفاعل ضروري لتكوين الأبوبتوسوم. بالإضافة إلى ذلك، يرتبط النيوكليوتيد dATP بـ Apaf-1 كمكون ثالث، على الرغم من أن دوره الدقيق في هذه العملية لا يزال قيد البحث. [ 2 ]

لم يسبق بلورة الأبوبتوسوم الثديي، ولكن تم تصوير أبوبتوسوم بشري مكون من Apaf-1 / سيتوكروم-c  بدقة منخفضة (2 نانومتر) باستخدام المجهر الإلكتروني النافذ المبرد في عام 2002، [ 2 ] حيث أظهر جسيمًا سباعيًا يشبه العجلة بتناظر سباعي. ومؤخرًا، تم أيضًا تحديد بنية الأبوبتوسوم البشري بدقة متوسطة (9.5 أنغستروم) باستخدام المجهر الإلكتروني المبرد ، مما يسمح باستنتاج دقيق لمواقع جميع نطاقات Apaf-1 (CARD وNBARC وWD40) والسيتوكروم c. ويمكن حاليًا الحصول على بنية بلورية للوحدة الفرعية أحادية الوحدة غير النشطة من Apaf-1 (PDB 3SFZ). [ 3 ] [ 4 ] بعد تكوينه، يستطيع الأبوبتوسوم استقطاب وتنشيط البروكاسباز-9 غير النشط. بمجرد تنشيطه، يمكن لهذا الكاسبيز المبدئي أن ينشط الكاسبيزات المؤثرة ويطلق سلسلة من الأحداث التي تؤدي إلى موت الخلايا المبرمج.

تاريخ

استُخدم مصطلح "أبوبتوسوم" لأول مرة في ورقة بحثية ليوشيهيدي تسوجيموتو عام 1998 بعنوان: "دور بروتينات عائلة Bcl-2 في موت الخلايا المبرمج : أبوبتوسومات أم ميتوكوندريا؟" [ 5 ]. كان يُعتقد سابقًا أن الأبوبتوسوم عبارة عن مُركّب ثلاثي يتكون من كاسبيز-9 وبروتين Bcl-XL ، حيث يرتبط كل منهما بنطاق مُحدد من APAF-1 . وكان يُعتقد أن هذا المُركّب يلعب دورًا تنظيميًا في موت خلايا الثدييات. [ 6 ] وفي مقال نُشر في مجلة الكيمياء، تم تحديد Apaf-1 كمنظم لموت الخلايا المبرمج، وهو المسؤول عن تنشيط بروكاسبيز-9. [ 7 ]

في عام ١٩٩٩، وُضعت المعايير التي تُعرّف الأبوبتوسوم. أول هذه المعايير هو أن يكون معقدًا كبيرًا (أكبر من ١.٣ مليون دالتون). ثانيًا، يتطلب تكوينه تحلل رابطة عالية الطاقة بين ATP وdATP. أخيرًا، يجب أن يُفعّل البروكاسباز-٩ في شكله الوظيفي. يُمثل تكوين هذا المعقد نقطة اللاعودة في عملية موت الخلايا المبرمج. وقد استوفى المعقد المتعدد الوحدات المستقر لـ Apaf-1 والسيتوكروم c هذه المعايير، وأصبح يُعرف باسم الأبوبتوسوم. [ ٨ ]

كان يُعتقد أن الأبوبتوسوم مُركب متعدد الوحدات لسببين. أولهما، تقريب جزيئات البروكاسباز-9 المتعددة من بعضها البعض لعملية الانقسام. وثانيهما، رفع عتبة الاستماتة الخلوية، وبالتالي، فإن التسرب غير النوعي للسيتوكروم ج لن يؤدي إلى الاستماتة الخلوية. [ 8 ] بمجرد تحديد الأبوبتوسوم كمنشط للبروكاسباز-9، اكتسب البحث في الطفرات التي تؤثر على هذا المسار أهمية بالغة، وأصبح مجالًا بحثيًا هامًا. استكشفت الدراسات دوره في حالات مثل خلايا سرطان الدم البشري، وسرطان المبيض ، والعدوى الفيروسية . [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] ولا يزال البحث مستمرًا لدراسة هذا المسار بمزيد من التفصيل. توجد أيضًا مسارات خفية لموت الخلايا، مستقلة عن Apaf-1، وبالتالي عن الأبوبتوسوم. هذه المسارات مستقلة أيضًا عن الكاسباز-3 و9. هذه المسارات الخفية للاستماتة الخلوية أبطأ، ولكنها قد تُثبت فائدتها مع المزيد من البحث. [ 12 ]

التركيب الذري الزائف للأبوبتوسوم البشري.
البنية الذرية الزائفة للأبوبتوسوم البشري (Yuan et al. 2010، بنية مركب الأبوبتوسوم-بروكاسباز-9 CARD [ 1 ]

بناء

الأبوبتوسوم هو مُركّب بروتيني يتكوّن حول البروتين المُهايئ Apaf-1 أثناء موت الخلايا المُبرمج بوساطة الميتوكوندريا ، والذي يُحفّز بفعل الإجهاد الخلوي. [ 3 ] لتكوين الأبوبتوسوم، يجب أن يكون كلٌّ من ATP /dATP والسيتوكروم c موجودين في السيتوسول . استجابةً للإجهاد الخلوي، تُطلق الميتوكوندريا السيتوكروم c في السيتوبلازم . [ 13 ] ثم يرتبط السيتوكروم c بالمنطقة الطرفية C لبروتين Apaf-1، والتي تحتوي على تكرارات WD-40. [ 3 ] يُعزّز هذا التفاعل تكوين قليل الوحدات من جزيئات Apaf-1، مُشكّلاً مُركّب الأبوبتوسوم الذي يُشبه العجلة. [ 3 ] خلال هذه العملية، يتم استقطاب البروكاسباز-9 إلى نطاق CARD (نطاق تنشيط واستقطاب الكاسباز) الموجود في الطرف N لبروتين Apaf-1. [ 3 ] بمجرد تجميعها، تقوم الأبوبتوسوم بتنشيط الكاسبازات، مما يؤدي إلى تحلل الخلية بشكل منظم. [ 13 ]

يشكل الأبوبتوسوم البشري معقدًا سباعي الوحدات ، على شكل عجلة، يتمتع بتناظر دوراني سباعي. [ 3 ] [ 14 ] تم تحديد بنيته ثلاثية الأبعاد لأول مرة بدقة 27 أنغستروم باستخدام المجهر الإلكتروني فائق البرودة ، بكتلة محسوبة تبلغ 1 ميغادالتون (Mda) (Acehan et al. 2002). [ 3 ] كشف المجهر الإلكتروني فائق البرودة عالي الدقة (cryo-EM) أن كل وحدة فرعية من Apaf-1 تمتد للخارج عبر أذرع HD2 (المجال الحلزوني 2) إلى منطقة تنظيمية على شكل حرف V تتكون من مجالين من نوع β-propeller. يتكون هذان المجالان من 15 تكرارًا من WD40 : أحدهما بسبع شفرات والآخر بثمانٍ. يرتبط السيتوكروم c داخل الشق بين مجالي β-propeller، مما يُثبّت التكوين الممتد لـ Apaf-1 ويُسهّل تبادل النيوكليوتيدات من ADP إلى ATP/dATP. [ 14 ]

يتكون المحور المركزي للأبوبتوسوم من نطاق NOD (نطاق ربط النيوكليوتيدات لتكوين التعددات)، والذي يشمل النطاقات الفرعية NBD وHD1 وWHD. تُمكّن هذه المناطق من تكوين التعددات وتُشكّل الروابط البنيوية للمركب. ترتبط نطاقات CARD الخاصة بـ Apaf-1 بمرونة فوق المحور المركزي، وعند ارتباطها ببروكاسباز-9، فإنها تُنظّم نفسها في بنية حلزونية لا مركزية تشبه القرص فوق المحور. [ 14 ]

تشكل نطاقات NOD في بروتين Apaf-1 منصة هيكلية مبطنة بوحدات حلزونية-حلقية-حلزونية محفوظة، مما يُنشئ مسامًا مركزيًا، ويساعد على استقرار الأبوبتوسوم. ويعتمد تجميعه على تبادل النيوكليوتيدات ويتطلب تغييرات هيكلية في بروتين Apaf-1، يتم تحفيزها عن طريق ارتباط السيتوكروم c. [ 14 ]

يرتبط البروكاسباز-9 بالأبوبتوسوم عبر نطاق CARD الطرفي N الخاص به، والذي يرتبط بدوره بنطاقات CARD الخاصة بـ Apaf-1 عبر أسطح ارتباط محددة (النوع الأول والثاني والثالث). تشكل هذه النطاقات حلزونًا يساريًا من أزواج Apaf-1/CARD الخاصة بالبروكاسباز-9. يتكون التكوين الأكثر شيوعًا من أربعة نطاقات CARD خاصة بـ Apaf-1 وثلاثة أو أربعة نطاقات خاصة بالبروكاسباز-9، لتشكل قرصًا فوق المنصة. وهذا يعادل تقريبًا استقطاب ما بين ثلاثة إلى أربعة جزيئات من البروكاسباز-9 لكل سبع وحدات فرعية من Apaf-1. لا تشارك جميع نطاقات CARD الخاصة بـ Apaf-1 في الحلزون نظرًا لقيود طول الرابط. [ 14 ]

يتم تنشيط البروكاسباز-9 بطريقتين: الأولى بتكوين ثنائيات مع جزيئات بروكاسباز-9 أخرى ( ثنائيات متجانسة )، والثانية بالاقتران مع وحدات Apaf-1 الفرعية ( ثنائيات غير متجانسة ). تعمل منصة الأبوبتوسوم على تعزيز تكوين ثنائيات البروكاسباز-9 بفعل التقارب، مما يُمكّن تنشيطها. قد تُشكّل المجالات التحفيزية للبروكاسباز-9 أيضًا ثنائيات غير متجانسة مع وحدات Apaf-1 الفرعية. قد تُنشّط هذه التفاعلات بروتينات أخرى مُشاركة في موت الخلايا، مثل الكاسباز-3. ونظرًا لارتباط المجالات التحفيزية بقرص CARD بواسطة روابط مرنة، يُمكنها شغل مواقع مُتغيرة على المحور المركزي. [ 14 ]

في خلايا الثدييات، يُعد السيتوكروم ج ضروريًا لتكوين الأبوبتوسوم ويساعد على استقرار المركب. مع ذلك، في بعض اللافقاريات مثل الديدان الأسطوانية (C. elegans) وذبابة الفاكهة (Drosophila)، يمكن للأبوبتوسوم أن يتجمع وينشط الكاسبازات دون الحاجة إلى السيتوكروم ج. [ 14 ]

لوحظ أن العديد من البروتينات المساعدة تتشارك في التنقية مع الأبوبتوسوم، بما في ذلك كاسبيز-3، الذي قد يتفاعل مع المركب إما بشكل مباشر أو من خلال كاسبيز-9 النشط. يمكن لكاسبيز-3 أيضًا أن يشطر كاسبيز-9، مما ينظم انفصاله عن الأبوبتوسوم وربما يضخم إشارة موت الخلايا المبرمج.

يبلغ الوزن الجزيئي المقدر لـ Apaf-1 حوالي 140 كيلو دالتون ويتكون من ثلاثة مناطق رئيسية: [ 3 ]

  • نطاق CARD الطرفي N:

يسمح هذا النطاق لـ Apaf-1 بالارتباط بـ procaspase-9 واستقطابه إلى الأبوبتوسوم. [ 14 ]

  • المجال المركزي NB-ARC/NOD:

ترتبط هذه المنطقة بجزيئات ATP/dATP وتُمكّن Apaf-1 من تكوين متعددات. وهي تشمل نطاق ربط النيوكليوتيدات (NBD) وHD1 ونطاق الحلزون المجنح (WHD)، وتنتمي إلى عائلة AAA+ ATPase . [ 14 ]

  • منطقة WD40 الطرفية C:

تتكون هذه المنطقة من 15 تكرارًا من نوع WD40، وتشكل نطاقين من نوع β-propeller يشاركان في ربط السيتوكروم c وتنظيم تجميع الأبوبتوسوم. [ 14 ]

الميزات الهيكلية التفصيلية

  • يحتوي نطاق ربط النيوكليوتيدات (NBD) على أنماط Walker A و Walker B المحفوظة والضرورية لربط النيوكليوتيدات.
  • يتفاعل كل من HD1 و WHD لتشكيل نواة NOD، مما يؤدي إلى تكوين القليل من الوحدات وتجميعها الهيكلي.
  • يربط HD2 منطقة NOD بمنطقة المروحة التنظيمية β ويساهم في مرونة وتحديد موضع الأذرع.
  • يشكل المروحتان β شقًا يرتبط بالسيتوكروم c. يتم تثبيت هذا التفاعل بواسطة الروابط الهيدروجينية والجسور الملحية.

يُحفز تجميع الأبوبتوسوم سلسلة من التفاعلات التي تُنشط البروكاسباز-9 من خلال التفاعلات بين نطاقات CARD، متبوعةً بتكوين ثنائي متجانس أو ثنائي غير متجانس . تضمن هذه التفاعلات سير عملية موت الخلايا المبرمج بطريقة منظمة وفعالة، حيث يعمل الأبوبتوسوم كمنصة مرنة تدعم تنشيط الكاسباز. [ 14 ]

الأبوبتوسومات البشرية، وذبابة الفاكهة، والديدان الأسطوانية

الكائنات غير البشرية

الأوصاف المذكورة أعلاه خاصة بالأبوبتوسوم البشري. تتشابه بنى معقدات الأبوبتوسوم في الكائنات الحية الأخرى في العديد من الجوانب، لكنها تختلف اختلافًا كبيرًا في الحجم وعدد الوحدات الفرعية، كما هو موضح في الشكل. يتكون نظام ذبابة الفاكهة، المسمى دارك، من حلقة من ثماني وحدات فرعية (PDB 4V4L). [ 15 ] أما أبوبتوسوم الديدان الأسطوانية ، المسمى CED-4، فهو ثماني الوحدات ولكنه أصغر بكثير (PDB 3LQQ)، ولا يحتوي على المناطق التي ترتبط بالسيتوكروم سي. [ 16 ]

آلية العمل

البدء

يتزامن بدء عمل الأبوبتوسوم مع الخطوات الأولى في مسار موت الخلايا المبرمج . يمكن تحفيز موت الخلايا المبرمج في الحيوانات بطريقتين: الأولى هي المسار الخارجي، الذي يتضمن ارتباط الليجاندات خارج الخلوية بالمستقبلات عبر الغشائية. أما الثانية فهي المسار الداخلي، الذي يحدث في الميتوكوندريا . [ 17 ] [ 18 ] يتضمن هذا المسار الداخلي إطلاق السيتوكروم سي من الميتوكوندريا وارتباطه لاحقًا بالبروتين السيتوبلازمي Apaf-1 . [ 17 ] لذا، يُعد إطلاق السيتوكروم سي ضروريًا لبدء عمل الأبوبتوسوم، ويتم تنظيم هذا الإطلاق بعدة طرق، أبرزها الكشف عن مستويات أيونات الكالسيوم . [ 17 ]

إطلاق السيتوكروم ج

يُعتقد أن إطلاق السيتوكروم ج يحدث عبر آليتين متميزتين. الأولى تتضمن مسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا (mPTP)، التي تُفتح استجابةً لارتفاع مستويات الكالسيوم (Ca2 +) في الميتوكوندريا والإجهاد التأكسدي ، مما يؤدي إلى إطلاق بروتينات الحيز بين الغشائين. يتكون مسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا من عدة مكونات، منها ناقل نيوكليوتيدات الأدينين (ANT)، وقناة الأنيونات المعتمدة على الجهد ( VDAC )، وإنزيم سينثاز الأدينوسين ثلاثي الفوسفات F1Fo الميتوكوندري. يؤدي فتح مسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا إلى انتفاخ الميتوكوندريا، مما يُسبب تمزق غشائها الخارجي، ويسمح بتسرب بروتينات مثل السيتوكروم ج إلى السيتوسول. غالبًا ما يرتبط هذا التغير في النفاذية بإزالة استقطاب الميتوكوندريا وانهيار جهد غشاء الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى توقف إنتاج الأدينوسين ثلاثي الفوسفات. وقد أتاح اكتشاف دواء السيكلوسبورين أ (CsA)، الذي يُثبط هذه العملية، فهمًا أعمق لهذه الآلية. [ 19 ]

ثمة مسار ثانٍ، مستقل عن مسام الانتقال الميتوكوندري (mPTP )، يتضمن قناة VDAC ، التي يمكن فتحها مباشرةً بواسطة بروتينات Bcl-2 المحفزة للموت الخلوي المبرمج . تحفز هذه البروتينات نفاذية الغشاء الخارجي للميتوكوندريا، مما يسهل إطلاق السيتوكروم c من الحيز بين الغشائين إلى السيتوسول. تساهم هذه الآلية أيضًا في انهيار جهد غشاء الميتوكوندريا وما يتبعه من فقدان وظيفتها، مما يعزز موت الخلايا المبرمج أو النخر. [ 19 ]

أباف-1

غياب السيتوكروم ج

في غياب السيتوكروم ج، يوجد بروتين Apaf-1 في شكله الأحادي ؛ ويُعتقد أن نطاق WD-40 يبقى مطويًا على البروتين، مما يُبقي Apaf-1 في حالة تثبيط ذاتي. [ 17 ] إضافةً إلى ذلك، ترتبط عدة مناطق بإحكام شديد بحيث لا يستطيع البروتين الارتباط بأي شيء آخر. [ 17 ] وقد أظهر تحليل مطياف الكتلة أنه في حالة التثبيط الذاتي، أو "الحالة المُقفلة"، يرتبط ADP بنطاق ATPase الخاص بـ Apaf-1. [ 17 ] في هذه الحالة، يكون هذا البروتين منفردًا، وغير قادر على تنشيط أي كاسبازات .

وجود السيتوكروم ج

يرتبط السيتوكروم ج بنطاق WD-40 لبروتين Apaf-1. [ 17 ] يسمح هذا بتحرير "القفل"، مما يعني أن هذا النطاق لم يعد مثبطًا ذاتيًا. [ 3 ] [ 17 ] ومع ذلك، يبقى نطاقا CARD وNB-ARC في حالة تثبيط ذاتي. [ 17 ] لن يتحرر نطاق CARD من هذا القفل إلا عندما يرتبط Apaf-1 بـ (د) ATP/ATP؛ فعند ارتباط ATP، يُسمح لنطاق CARD بالارتباط بـ Caspase-9. [ 3 ] [ 17 ] عندما يكون ADP في نطاق ATPase ، يتم تثبيط عملية التجميع. وبالتالي، يسمح ارتباط ATP أيضًا بتجميع Apaf-1 في البنية السباعية اللازمة لتنشيط الكاسبيز اللاحق. [ 3 ] [ 8 ] [ 17 ] تؤدي الطفرات في نطاق ATPase إلى تعطيل البروتين. مع ذلك، لا تزال آلية التحكم في تبادل ADP-ATP غير واضحة. [ 3 ] [ 8 ] [ 17 ] وبالتالي، لا يمكن أن يحدث التجميع إلا بوجود 7 جزيئات من السيتوكروم c، و7 بروتينات Apaf-1، وكمية كافية من (d)ATP/ATP. [ 8 ] ينتمي نطاق ATPase إلى عائلة AAA+ من إنزيمات ATPase ؛ وتُعرف هذه العائلة بقدرتها على الارتباط بنطاقات ATPase أخرى وتكوين سداسيات أو سباعيات. [ 17 ] يُعتبر الأبوبتوسوم نشطًا عندما تتواجد سبعة جزيئات من Apaf-1 مرتبة على شكل عجلة، بحيث تستقر نطاقات NB-ARC في المركز. [ 3 ] [ 17 ]

العمل النشط

يمكن لهذا الأبوبتوسوم الوظيفي أن يعمل كمنصة لتنشيط كاسبيز-9. [ 3 ] [ 17 ] يوجد كاسبيز-9 كطليعة إنزيم في السيتوسول، ويُقدّر تركيزه بحوالي 20 نانومولار في الخلايا. [ 17 ] على الرغم من أنه من المعروف أن الطليعة الإنزيمية لا تحتاج إلى انقسام لتصبح نشطة، [16] إلا أن نشاط كاسبيز-9 الأولي قد يزداد بشكل ملحوظ بعد انقسامه. [ 20 ] هناك فرضيتان رئيسيتان لتفسير تنشيط كاسبيز-9. تشير الأولى إلى أن الأبوبتوسوم يعمل كموقع لتكوين ثنائي جزيئين من كاسبيز-9 قبل الانقسام؛ وقد رجّح ريدل وسالفاسن هذه الفرضية في عام 2007. أما الثانية، فتقول إن الانقسام يحدث بينما لا يزال كاسبيز-9 في شكله الأحادي. [ 20 ] [ 17 ] في كلتا الحالتين، يؤدي تنشيط كاسبيز-9 إلى تنشيط سلسلة كاملة من تفاعلات الكاسبيز، وبالتالي موت الخلية. وقد اقتُرح أن السبب التطوري لتنشيط سلسلة تفاعلات الكاسبيز بواسطة مُركب البروتين متعدد الوحدات هو ضمان عدم تسبب كميات ضئيلة من السيتوكروم ج في موت الخلايا المبرمج عن طريق الخطأ. [ 8 ]

مجالات البحث

الطفرات في مسار الأبوبتوسوم

يُعدّ موت الخلايا المبرمج ضروريًا للنمو الطبيعي، والدفاع المناعي، والحفاظ على الأنسجة. مع ذلك، قد تؤدي الطفرات في مسار الأبوبتوسوم إلى عواقب وخيمة إما عن طريق تثبيط موت الخلايا المبرمج أو فرط تنشيطه. ويرتبط كلا السيناريوهين بمجموعة واسعة من الأمراض.

  • يرتبط انخفاض نشاط الأبوبتوسوم بالسرطان، حيث يسمح خلل عملية الاستماتة للخلايا غير الطبيعية بالبقاء والتكاثر. [ 21 ] ويُلاحظ هذا في أنواع من السرطان مثل ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن ، حيث يُساعد فرط التعبير عن البروتين المضاد للاستماتة BCL-2 الخلايا السرطانية على البقاء. [ 22 ] مثال آخر هو Apaf-1-ALT، وهو شكل متحور من Apaf-1 موجود في سرطان البروستاتا. ينتهي هذا النظير بعد HD1، وبالتالي يفتقر إلى WHD والذراع والمناطق التنظيمية. ونتيجة لذلك، فهو غير قادر على بدء عملية الاستماتة بشكل صحيح. [ 3 ]
  • ارتبط ازدياد نشاط الأبوبتوسوم باضطرابات تنكسية عصبية مثل مرض الزهايمر ومرض باركنسون ومرض هنتنغتون ، حيث تُفقد الخلايا الوظيفية قبل أوانها. [ 21 ] غالبًا ما يُحفز ذلك بواسطة بروتينات مطوية بشكل خاطئ، أو الإجهاد التأكسدي، أو خلل في وظائف الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى تنشيط بروتينات عائلة BCL-2 المحفزة للموت الخلوي المبرمج والكاسبيز. [ 22 ] كما تتضمن إصابات الدماغ الحادة، مثل السكتة الدماغية أو إصابات الدماغ الرضية لدى حديثي الولادة، موتًا خلويًا مبرمجًا مفرطًا. تخضع العديد من الخلايا لموت متأخر من خلال الموت الخلوي المبرمج بوساطة الميتوكوندريا. يبرز هذا بشكل خاص في الدماغ النامي، الذي يُعبر بشكل طبيعي عن مستويات عالية من البروتينات المحفزة للموت الخلوي المبرمج ويكون مُهيأً بشدة للموت الخلوي المبرمج. ونتيجة لذلك، يُساهم ازدياد نشاط الأبوبتوسوم في تلف إضافي للأنسجة يتجاوز الإصابة الأولية. [ 22 ] في عدوى جرثومة الملوية البوابية ، تُفعّل السموم البكتيرية مباشرةً بروتيني BAX وBAK (بروتينات محفزة للموت الخلوي المبرمج)، مما يؤدي إلى زيادة نفاذية الغشاء الخارجي للميتوكوندريا وزيادة نشاط الأبوبتوسوم في خلايا الظهارة المعدية. وهذا يُسهم في موت الخلايا وتكوّن القرح. [ 22 ]

كبح موت الخلايا المبرمج والسرطان

في الظروف الطبيعية، تُحفز التشوهات الجينية أو الكيميائية الحيوية موت الخلايا المبرمج للتخلص من الخلايا التالفة أو غير الطبيعية. مع ذلك، غالبًا ما تكتسب الخلايا السرطانية طفرات تُثبط هذه العملية، مما يسمح لها بالبقاء. وقد طُوّرت علاجات السرطان، مثل الإشعاع المؤين، لتنشيط مسارات موت الخلايا المبرمج المُثبّطة هذه، غالبًا من خلال التحفيز المفرط. [ 23 ]

علاج السرطان

يُعد تثبيط موت الخلايا المبرمج أحد السمات المميزة للسرطان. ولذلك، فإن إيجاد طرق للتغلب على هذا التثبيط - عن طريق تنشيط الأبوبتوسوم وتحفيز نشاط الكاسبيز - يُعد هدفًا رئيسيًا في تطوير علاجات جديدة للسرطان. [ 24 ]

تُعدّ القدرة على تنشيط الأبوبتوسوم مباشرةً ذات قيمة بالغة، إذ تُمكّن من إزالة الخلايا المتحولة التي قد تفلت من التدمير لولا ذلك. ويمكن للتحفيز الخارجي لتكوين الأبوبتوسوم أن يُعيد عملية الاستماتة الخلوية ويقضي على الخلايا السرطانية التي لم تعد تستجيب لإشارات الموت الخلوي الطبيعية. ويجري حاليًا دراسة العديد من الاستراتيجيات لتحقيق ذلك، ومنها:

  • الجزيئات الحيوية المؤتلفة
  • استراتيجيات مضادة للترميز
  • العلاج الجيني
  • فحص الجزيئات الصغيرة والكيمياء التوافقية

تهدف هذه الأساليب إلى تصحيح الاختلالات في تنظيم موت الخلايا، سواء كان موت الخلايا المبرمج ضعيفًا جدًا (كما هو الحال في السرطان) أو قويًا جدًا (كما هو الحال في الأمراض التنكسية). [ 21 ]

Bcl-2 كهدف علاجي

يُعد بروتين Bcl-2 محورًا رئيسيًا في العلاج الموجه للاستماتة الخلوية ، وهو أول جين ورمي معروف بقدرته على تثبيط الاستماتة الخلوية. غالبًا ما يُفرط في التعبير عن Bcl-2 في الأورام، مما يساعد الخلايا السرطانية على البقاء ومقاومة العلاج الكيميائي [18].

يمكن لتثبيط بروتين Bcl-2 استعادة الاستجابة الاستماتية. وقد طوّر العلماء مثبطات لبروتين Bcl-2 تسمح للبروتينات المحفزة للاستماتة، مثل Bax وBak، ببدء نفاذية الغشاء الخارجي للميتوكوندريا (MOMP)، مما يؤدي إلى بدء الاستماتة. تعمل هذه المثبطات بشكل أساسي على "فتح" المسار الذي كان بروتين Bcl-2 يثبطه. [ 21 ]

الكاسبازات ودورها في العلاج

تُعدّ الكاسبيزات ، ولا سيما كاسبيز-3 وكاسبيز-9، مجموعة أخرى من الأهداف ، إذ تُعدّ ضرورية لتنفيذ عملية الاستماتة الخلوية. في الأمراض التي يُمثّل فيها موت الخلايا المفرط مشكلة، مثل الأمراض التنكسية العصبية والسكتة الدماغية والنوبة القلبية وتلف الكبد، يُمكن أن يكون تثبيط نشاط الكاسبيز مفيدًا. تخضع مثبطات الكاسبيز حاليًا لاختبارات ما قبل السريرية، وقد أظهرت نتائج مُشجّعة. على سبيل المثال، طوّر الباحثون مثبطًا عكسيًا لكاسبيز-3، يُسمى M-826، والذي أظهر تأثيرات وقائية عصبية في الفئران. في إحدى الدراسات، قلّل M-826 من تلف أنسجة المخ، وفي نموذج لمرض هنتنغتون، منع موت الخلايا العصبية في الجسم المخطط، مما يُشير إلى إمكانات علاجية قوية تستدعي المزيد من البحث. [ 21 ]

أهداف جديدة محتملة للعلاج الجزيئي

يُعدّ تكوين مُركّب الأبوبتوسوم Apaf-1 /caspase-9 خطوةً حاسمةً في سلسلة تفاعلات موت الخلايا المبرمج. ونظرًا لدوره المحوري في تنظيم موت الخلايا، أصبح الأبوبتوسوم هدفًا للتدخل العلاجي في الأمراض التي تتميز إما بزيادة موت الخلايا المبرمج أو نقصه. [ 21 ]

تتمثل إحدى الاستراتيجيات في تحديد أدوية جديدة تعمل إما على تثبيت أو تثبيط تكوين الأبوبتوسوم، وذلك بحسب الهدف العلاجي. على سبيل المثال، في حالة موت الخلايا المبرمج الناجم عن نقص التروية في خلايا القلب، ثبت أن مركب التورين الطبيعي يمنع تكوين الأبوبتوسوم. ويبدو أنه يفعل ذلك عن طريق تقليل التعبير عن كاسبيز-9، وهو مكون رئيسي للأبوبتوسوم، دون التأثير على وظيفة الميتوكوندريا. [ 21 ]

مع ذلك، من المهم الإشارة إلى أن Apaf-1 و caspase-9 قد يكون لهما أدوار إضافية خارج نطاق تكوين الأبوبتوسوم، لذا فإن تغيير مستوياتهما قد يؤدي إلى عواقب غير مقصودة. على الرغم من النتائج الواعدة للدراسات الأولية، لا تزال هناك تحديات عديدة تحد من الاستخدام السريري لهذه الأدوية المحتملة [18]. يتمثل نهج آخر ناشئ في تطوير جزيئات صغيرة تثبط نشاط الأبوبتوسوم عن طريق التدخل في التفاعلات بين البروتينات داخل الخلايا، بدلاً من تغيير التعبير الجيني. وهذا يسمح بتعديل عملية موت الخلايا المبرمج بشكل أكثر دقة، دون التأثير على النسخ الكلي لمكونات الأبوبتوسوم. [ 21 ]

أسهمت الدراسات البنيوية الحديثة للأبوبتوسوم إسهامًا كبيرًا في هذا المجال، إذ قدمت فهمًا على المستوى الجزيئي لكيفية تشكّل هذا المركب ووظائفه. وقد تُمهّد هذه التطورات الطريق لتصميم علاجات أكثر دقة وفعالية تعتمد على الأبوبتوسوم في المستقبل. [ 3 ] [ 20 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 يوان إس، يو إكس، توبف إم، لودتك إس جيه، وانغ إكس، أكي سي دبليو. "بنية معقد أبوبتوسوم-بروكاسباز-9 CARD." ستراكشر. مايو 2010؛ 18 (5): 571-83.
  2. 1 2 أسيهان، ديفريم؛ جيانغ، شوجون؛ مورغان، ديفيد جين؛ هيوزر، جون إي.؛ وانغ، شياودونغ؛ أكي، كريستوفر دبليو. (1 فبراير 2002). "البنية ثلاثية الأبعاد للأبوبتوسوم: دلالات على التجميع، وارتباط البروكاسباز-9، والتنشيط" . الخلية الجزيئية . 9 (2): 423-432 . doi : 10.1016/S1097-2765(02)00442-2 . ISSN 1097-2765 . PMID 11864614 .  
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 يوان، شوجون؛ يو، شينتشاو؛ توبف، مايا؛ لودتكي، ستيفن J.؛ وانغ، شياو دونغ؛ آكي ، كريستوفر دبليو (12 مايو 2010). "هيكل مجمع Apoptosome-Procaspase-9 CARD" . بناء . 18 (5): 571-583 . دوى : 10.1016/j.str.2010.04.001 . ISSN 0969-2126 . بمك 2874686 . بميد 20462491 .   
  4. ↑ رويبولد، توماس فرانك؛ وولجموث، سابين؛ إشنبرغ، سوزان (10 أغسطس 2011). "البنية البلورية لبروتين Apaf-1 كامل الطول: كيف تُنقل إشارة الموت في مسار الميتوكوندريا للاستماتة الخلوية" . ستراكشر . 19 (8): 1074-1083 . doi : 10.1016/j.str.2011.05.013 . ISSN 0969-2126 . PMID 21827944 .  
  5. ↑ تسوجيموتو، يوشيهيدي (1998). "دور بروتينات عائلة Bcl-2 في موت الخلايا المبرمج: الجسيمات المبرمجة أم الميتوكوندريا؟" . جينات إلى خلايا . 3 (11): 697-707 . doi : 10.1046/j.1365-2443.1998.00223.x . ISSN 1365-2443 . PMID 9990505 .  
  6. ↑ بان، غوهوا؛ أورورك، كارين؛ ديكسيت، فيشفا م. (6 مارس 1998). "كاسبيز-9، Bcl-XL، وApaf-1 تُشكّل مُركّبًا ثلاثيًا*" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (10): 5841-5845 . doi : 10.1074/jbc.273.10.5841 . ISSN 0021-9258 . PMID 9488720 .  
  7. ↑ هو، يوانمينغ؛ دينغ، ليون؛ سبنسر، ديفيد م.؛ نونيز، غابرييل (11 ديسمبر 1998). "منطقة تكرار WD-40 تنظم التجمع الذاتي لـ Apaf-1 وتفعيل بروكاسباز-9*" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 273 (50): 33489-33494 . doi : 10.1074/jbc.273.50.33489 . ISSN 0021-9258 . PMID 9837928 .  
  8. 1 2 3 4 5 6 زو، هوا؛ لي، يوتشن؛ ليو، شويسونغ؛ وانغ، شياودونغ (23 أبريل 1999). "مركب APAF-1·سيتوكروم ج متعدد الوحدات هو أبوبتوسوم وظيفي يُنشط بروكاسباز-9*" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 274 (17): 11549-11556 . doi : 10.1074/jbc.274.17.11549 . ISSN 0021-9258 . PMID 10206961 .  
  9. ↑ جيا، لي؛ سرينيفاسولا، سرينيفاسا م.؛ ليو، فينغ تينغ؛ نيولاند، أدريان س.؛ فرنانديز-النمري، تيريزا؛ النمري، عماد س.؛ كيلسي، ستيفن م. (15 يوليو 2001). "نقص بروتين Apaf-1 يُكسب خلايا الدم البيضاء اللوكيمية البشرية مقاومةً للاستماتة المعتمدة على السيتوكروم c" . مجلة الدم . 98 (2): 414-421 . doi : 10.1182/blood.V98.2.414 . ISSN 0006-4971 . PMID 11435311 .  
  10. ^ بيتزر، مايكل. أرميانو، سورين؛ برينز، فلوريان. Ungerechts، جاي؛ ويبرانيتز، وولفغانغ؛ شبيغل، مارتن؛ بيرنلوهر، كريستيان؛ سيكوني، فرانشيسكو؛ جريجور مايكل. نيوبيرت، وولفغانغ J .؛ شولز-أوستهوف، كلاوس؛ لوير، أولريش م. (16 أغسطس 2002). "تنشيط Caspase-8 وApaf-1 المستقل Caspase-9 في الخلايا المصابة بفيروس سينداي *" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 277 (33): 29817–29824 . دوى : 10.1074/jbc.M111898200 . ISSN 0021-9258 . بميد 12021264 .  
  11. ↑ وولف، بني ب.؛ شولر، مارتن؛ لي، وي؛ إيغرز-سيدليت، بيث؛ لي، ويلسون؛ تايلور، بانكاج؛ فيتزجيرالد، باتريك؛ ميلز، غوردون ب.؛ غرين، دوغلاس ر. (7 سبتمبر 2001). "خلل في تنشيط الكاسبيز المعتمد على السيتوكروم ج في خطوط خلايا سرطان المبيض نتيجة انخفاض أو غياب نشاط عامل تنشيط البروتياز المبرمج-1*" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (36): 34244-34251 . doi : 10.1074/jbc.M011778200 . ISSN 0021-9258 . PMID 11429402 .  
  12. ↑ بلمختار، شافكي أحمد؛ هيليون، جوزيت؛ دودونيون، تشارلز؛ فيورنتينو، سوزانا؛ فليكسور، ماريا؛ لانوت، ميشيل؛ سيغال-بنديردجيان، إيفلين (8 أغسطس 2003). "مسار موت الخلايا المبرمج المستقل عن الأبوبتوسوم: تحليل بيوكيميائي لعيوب APAF-1 والنتائج البيولوجية*" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 278 (32): 29571-29580 . doi : 10.1074/jbc.M302924200 . ISSN 0021-9258 . PMID 12773531 .  
  13. 1 2 فيرارو، إليزابيتا؛ فوكو، كلوديا؛ سترابازون، فلافي؛ تشيكوني، فرانشيسكو (2010)، “هيكل وتنظيم الأبوبتوسوم” ، في تشيكوني، فرانشيسكو؛ داميليو ، مارسيلو (محرران)، أبوبتوسوم: أداة علاجية صاعدة ، دوردريخت: سبرينغر هولندا، الصفحات من 27 إلى 39، دوى : 10.1007 / 978-90-481-3415-1_2 ، ISBN  978-90-481-3415-1تم الاطلاع عليه بتاريخ 5 أبريل 2025
  14. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ دورستين ، لوريتا؛ أكي، كريستوفر دبليو؛ كومار، شاراد (يوليو ٢٠١٨). "رؤى جديدة حول بنية ووظيفة الأبوبتوسوم" . موت الخلية والتمايز . ٢٥ (٧): ١١٩٤-١٢٠٨ . doi : 10.1038/s41418-017-0025-z . ISSN 1476-5403 . PMC 6030056. PMID 29765111 .   
  15. ^ يوان، شوجون؛ يو، شينتشاو؛ توبف، مايا؛ دورستين، لوريتا؛ كومار، شاراد. لودتكي، ستيفن J.؛ آكي ، كريستوفر دبليو (12 يناير 2011). "بنية ذبابة الفاكهة أبوبتوسوم بدقة 6.9 Å" . بناء . 19 (1): 128-140 . دوى : 10.1016/j.str.2010.10.009 . ISSN 0969-2126 . بمك 3053581 . بميد 21220123 .   
  16. ^ تشي، شيكيان؛ بانغ، يوكسوان. هو، تشي؛ ليو، كون؛ لي، هوا؛ تشو، يوليان؛ هو، تيانشي؛ ليانغ، تشيونجلين؛ ليو، ييشينغ؛ يوان، شياو تشيو؛ لو، غوان؛ لي، هويلين؛ وانغ جياوي. يان، نينغ؛ شي ييجونج (30 أبريل 2010). "الهيكل البلوري لـ Caenorhabditis elegans Apoptosome يكشف عن مجموعة مثمنة من CED-4" . خلية . 141 (3): 446-457 . دوى : 10.1016/j.cell.2010.03.017 . ISSN 0092-8674 . بميد 20434985 .  
  17. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 ريدل، ستيفان جيه؛ سالفسن، جاي إس. (مايو 2007). " الأبوبتوسوم: منصة إشارات موت الخلايا" . مراجعات الطبيعة في بيولوجيا الخلية الجزيئية . 8 (5): 405-413 . doi : 10.1038/nrm2153 . ISSN 1471-0080 . PMID 17377525 .  
  18. ↑ دايموند وماكابي (2007). الميتوكوندريا وموت الخلايا المبرمج في النبات. في: لوجان دي سي (محرر)، ميتوكوندريا النبات. المراجعة السنوية للنبات 2007، 31: 308-334.
  19. ١ ٢ برناردي، باولو؛ جيرل، كريستوف؛ هالستراب، أندرو ب.؛ جوناس، إليزابيث أ.؛ كارتش، جيسون؛ مناتساكانيان، نيلي؛ بافلوف، يفغيني؛ شيو، شي-شينغ؛ سوكاس، ألكسندر أ. (أغسطس ٢٠٢٣). " هوية وبنية ووظيفة مسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا: جدليات، إجماع، تطورات حديثة، وتوجهات مستقبلية" . موت الخلية والتمايز . ٣٠ (٨): ١٨٦٩-١٨٨٥ . doi : 10.1038/s41418-023-01187-0 . ISSN 1476-5403 . PMC 10406888. PMID 37460667 .   
  20. يوان، شوجون؛ يو، شينتشاو؛ أسارا، جون م.؛ هيوزر، جون إي.؛ لودتك، ستيفن ج.؛ أكي، كريستوفر و. (10 أغسطس 2011). " الهولو -أبوبتوسوم: تنشيط بروكاسباز-9 والتفاعلات مع كاسباز-3" . ستراكشر . 19 ( 8): 1084-1096 . doi : 10.1016 / j.str.2011.07.001 . ISSN 0969-2126 . PMC 3155825. PMID 21827945 .   
  21. 1 2 3 4 5 6 7 8 داميلو، مارسيلو؛ تينو، إليسا؛ سيكوني، فرانشيسكو (1 أبريل 2008). " الأبوبتوسوم: رؤى ناشئة وأهداف محتملة جديدة لتصميم الأدوية" . البحوث الصيدلانية . 25 (4): 740-751 . doi : 10.1007/s11095-007-9396-z . ISSN 1573-904X . PMC 2279152. PMID 17674158 .   
  22. 1 2 3 4 سينغ، روماني؛ ليتاي، أنتوني؛ ساروسيك، كريستوفر (مارس 2019). "تنظيم موت الخلايا المبرمج في الصحة والمرض: التوازن الدقيق لبروتينات عائلة BCL-2" . مجلة Nature Reviews Molecular Cell Biology . 20 (3): 175-193 . doi : 10.1038/s41580-018-0089-8 . ISSN 1471-0080 . PMC 7325303. PMID 30655609 .   
  23. ↑ شين، جي؛ تاور، جون (24 نوفمبر 2009). "الموت الخلوي المبرمج والاستماتة في الشيخوخة وتنظيم العمر" . ديسكفري ميديسين . 8 (43): 223-226 . PMID 20040274 . 
  24. ^ فيشر، يوت؛ يانسن، كاتيا؛ شولتز-أوستهوف، كلاوس (1 سبتمبر 2007). "أحدث العلاجات المعتمدة على موت الخلايا المبرمج" . الأدوية الحيوية . 21 (5): 273-297 . دوى : 10.2165/00063030-200721050-00001 . ISSN 1179-190X . بميد 17896835 .