mTORC2

يُعدّ مُركّب mTOR 2 ( mTORC2 ) مُركّبًا بروتينيًا غير حساس للراباميسين، يتكوّن من كيناز السيرين/ثريونين mTOR، ويُنظّم تكاثر الخلايا وبقائها، وهجرة الخلايا ، وإعادة تشكيل الهيكل الخلوي . ^{[ 1 ]} يتكوّن هذا المُركّب من سبع وحدات بروتينية فرعية، وهو كبير الحجم نسبيًا. تشترك كلٌّ من mTORC2 و mTORC1 في الوحدة الفرعية التحفيزية mTOR، وبروتين DEPTOR (بروتين مُتفاعل مع mTOR يحتوي على نطاق DEP)، وبروتين mLST8 (المعروف أيضًا باسم GβL)، ومُركّب TTI1/ TEL2 . أما بروتين RICTOR (البروتين المُصاحب لـ mTOR غير الحساس للراباميسين )، وبروتين mSIN1 (بروتين مُتفاعل مع كيناز البروتين المُنشّط بالإجهاد في الثدييات )، وبروتين Protor1 / 2 ، فتوجد فقط في mTORC2. ^{[ 2 ] [ 3 ]} لقد ثبت أن بروتين Rictor هو البروتين الداعم لربط الركيزة بـ mTORC2. ^{[ 4 ]}

على الرغم من أن mTORC2 أقل فهمًا من mTORC1، فقد ثبت أنه يستجيب لعوامل النمو وينظم استقلاب الخلية وبقائها، وذلك بفضل تنشيطه لكيناز البقاء Akt . ^{[ 5 ]} يتم تنشيط mTORC2 بواسطة عوامل النمو من خلال تعزيز ارتباط mTORC2 بالريبوسوم بطريقة تعتمد على PI3K . ^{[ 6 ]} كما يلعب هذا المركب دورًا هامًا كمنظم في تنظيم الهيكل الخلوي للأكتين من خلال تحفيزه لألياف الإجهاد F-actin ، والباكسيلين ، وRhoA ، وRac1 ، و Cdc42 ، وبروتين كيناز Cα ( PKCα ). ^{[ 7 ]}

ينظم mTORC2 أيضًا تكاثر الخلايا واستقلابها، جزئيًا من خلال تنظيم IGF-IR و InsR و Akt/PKB وبروتين كيناز SGK المُحفز بواسطة المصل والجلوكوكورتيكويد . يقوم mTORC2 بفسفرة بروتين كيناز سيرين/ثريونين Akt/PKB عند بقايا السيرين S473 وكذلك بقايا السيرين S450 . تحفز فسفرة السيرين فسفرة Akt عند بقايا الثريونين T308 بواسطة PDK1 ، مما يؤدي إلى تنشيط Akt بشكل كامل. ^{[ 8 ] [ 9 ]} يثبط الكركمين كليهما عن طريق منع فسفرة السيرين. ^{[ 10 ]} علاوة على ذلك، فقد ثبت أن نشاط mTORC2 له دور في تنظيم الالتهام الذاتي ^{[ 11 ] [ 12 ]} ( الالتهام الذاتي الكبير ^{[ 13 ]} والالتهام الذاتي بوساطة البروتينات المصاحبة ). ^{[ 14 ]} بالإضافة إلى ذلك، يمتلك mTORC2 نشاط كيناز التيروزين ويقوم بفسفرة مستقبل عامل النمو الشبيه بالأنسولين ومستقبل الأنسولين عند بقايا التيروزين Y1131/1136 و Y1146/1151 على التوالي، مما يؤدي إلى التنشيط الكامل لمستقبل عامل النمو الشبيه بالأنسولين ومستقبل الأنسولين. ^{[ 15 ]}

لا يزال الموقع الدقيق لـ mTORC2 داخل الخلايا غير واضح. تشير بعض النتائج المستندة إلى نشاطه إلى الأغشية الداخلية الخلوية ، مثل غشاء الميتوكوندريا ، كموقع محتمل لـ mTORC2، ^{[ 6 ]} بينما تشير نتائج أخرى إلى إمكانية وجوده أيضًا على الغشاء البلازمي ؛ ومع ذلك، قد يعود ذلك إلى ارتباطه بـ Akt. ^{[ 16 ]} ليس من الواضح ما إذا كانت هذه الأغشية تُظهر نشاط mTORC2 في السياق الخلوي، أو ما إذا كانت هذه التجمعات تُساهم في فسفرة ركائز mTORC2. ^{[ 17 ]}

في الخلايا العصبية والعدلات، يُسهّل mTORC2 بلمرة الأكتين . ^{[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]} وتُعاني الفئران التي لديها مستويات منخفضة من mTORC2 من قصور في اللدونة المشبكية والذاكرة. ^{[ 18 ]}

يبدو أن mTORC2 يُنظَّم بواسطة الأنسولين وعوامل النمو ومصل الدم. ^{[ 21 ]} على عكس TORC1، الذي يُحفَّز بشكل أساسي بواسطة المغذيات، فإن TORC2 يُحفَّز بشكل أساسي بواسطة عوامل النمو . ^{[ 22 ]} في البداية، تم تحديد mTORC2 على أنه كيان غير حساس للراباميسين، حيث لم يؤثر التعرض الحاد للراباميسين على نشاط mTORC2 أو فسفرة Akt. ^{[ 8 ]} ومع ذلك، أظهرت دراسات لاحقة أنه، على الأقل في بعض سلالات الخلايا، فإن التعرض المزمن للراباميسين، مع عدم تأثيره على mTORC2 الموجود مسبقًا، يعزز تثبيط الراباميسين لجزيئات mTOR الحرة، وبالتالي يثبط تكوين mTORC2 جديد. ^{[ 23 ]} يمكن تثبيط mTORC2 عن طريق العلاج المزمن بالراباميسين في الجسم الحي ، سواء في الخلايا السرطانية أو الأنسجة الطبيعية مثل الكبد والأنسجة الدهنية. ^{[ 24 ] [ 25 ]} يمكن أيضًا استخدام Torin-1 لتثبيط mTORC2. ^{[ 13 ] [ 26 ]}

نظرًا للدور المحوري الذي يلعبه mTORC2 في تنظيم عمليات الأيض، فإنه يرتبط بالعديد من الأمراض البشرية. ويؤثر خلل تنظيم إشارات mTOR، بما في ذلك mTORC2، على نقل إشارة الأنسولين، وبالتالي قد يعطل وظائفه البيولوجية ويؤدي إلى اضطرابات أيضية، مثل داء السكري من النوع الثاني . ^{[ 39 ]} وفي العديد من أنواع السرطان البشري، يُلاحظ فرط تنشيط mTORC2 الناتج عن طفرات وتضخيم غير طبيعي للمكونات الأساسية لـ mTORC2. ^{[ 40 ]} وعلى المستوى الأيضي، يحفز تنشيط mTORC2 عمليات مرتبطة بتغيير استقلاب الجلوكوز في الخلايا السرطانية، وهو ما يُعرف مجتمعًا بتأثير واربورغ . ^{[ 41 ]} وقد رُبط تكوين الدهون بوساطة mTORC2 بتعزيز سرطان الخلايا الكبدية من خلال تحفيز تخليق الجليسروفوسفوليبيدات والسفينجوليبيدات . ^{[ 42 ]}

على الرغم من أن mTORC2 لا يتأثر بشكل حاد بالراباميسين ، إلا أن العلاج المزمن به يُعطّل إشارات mTORC2، مما يؤدي إلى مقاومة الأنسولين وعدم تحمل الجلوكوز . ^{[ 1 ] [ 43 ] [ 12 ]} في المقابل، أدى تناول تورين1، وهو مثبط مزدوج لـ mTORC1/2، إلى إطالة عمر ذبابة الفاكهة (Drosophila melanogaster) دون انخفاض في الخصوبة . ^{[ 44 ]} كما أن نقص نسخة واحدة من جين Akt، وهو هدف نهائي لـ mTORC2، أدى إلى إطالة عمر الفئران. ^{[ 45 ]}

تلعب مسارات mTORC2 دورًا حاسمًا في إمراضية التليف الرئوي ، وتُعد مثبطات موقعها النشط مثل سابانيرتب (MLN-0128) ذات إمكانات في علاج هذا المرض وأمراض الرئة التليفية المماثلة. ^{[ 46 ]}

قد يلعب النشاط المزمن لـ mTORC2 دورًا في مرض الذئبة الحمراء الجهازية عن طريق إضعاف وظيفة الليزوزوم. ^{[ 47 ]}

أظهرت دراسات أجريت على فئران تعاني من فقدان بروتين Rictor في أنسجة محددة ، وبالتالي تعطيل mTORC2، أن mTORC2 يلعب دورًا حاسمًا في تنظيم استتباب الجلوكوز . ويؤدي تعطيل mTORC2 في الكبد تحديدًا، من خلال حذف جين Rictor ، إلى عدم تحمل الجلوكوز، ومقاومة الأنسولين الكبدية، وانخفاض تكوين الدهون في الكبد، وانخفاض متوسط ​​عمر الذكور. ^{[ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ]} وقد يحمي تعطيل mTORC2 في الأنسجة الدهنية تحديدًا، من خلال حذف Rictor ، الفئران الصغيرة من النظام الغذائي عالي الدهون، ^{[ 53 ]} ولكنه يؤدي إلى تشحم الكبد ومقاومة الأنسولين في الفئران الأكبر سنًا. ^{[ 54 ]} استغرق الكشف عن دور mTORC2 في العضلات الهيكلية وقتًا، ولكن يؤدي فقدان mTORC2/ Rictor جينيًا في العضلات الهيكلية إلى انخفاض امتصاص الجلوكوز المحفز بالأنسولين، ومقاومة تأثيرات مثبط كيناز mTOR على مقاومة الأنسولين، مما يُبرز دورًا حاسمًا لـ mTOR في تنظيم استتباب الجلوكوز في هذا النسيج. ^{[ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]} يؤدي فقدان mTORC2/ Rictor في خلايا بيتا البنكرياسية إلى انخفاض كتلة خلايا بيتا وإفراز الأنسولين، وارتفاع سكر الدم وعدم تحمل الجلوكوز. ^{[ 58 ]} يزداد نشاط mTORC2 في منطقة ما تحت المهاد لدى الفئران مع التقدم في العمر، ويؤدي حذف Rictor في الخلايا العصبية في منطقة ما تحت المهاد إلى السمنة والوهن وقصر العمر لدى الفئران. ^{[ 59 ]}

• TOR+complex+2 في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب }