مستقبلات الأنسولين

مستقبل الأنسولين ( IR ) هو مستقبل غشائي يُفعَّل بواسطة الأنسولين وعامل النمو الشبيه بالأنسولين -1 ( IGF-I ) وعامل النمو الشبيه بالأنسولين-2 (IGF-II) ، وينتمي إلى فئة مستقبلات التيروزين كيناز . ^{[ 5 ]} يلعب مستقبل الأنسولين دورًا محوريًا في تنظيم استتباب الجلوكوز ، وهي عملية وظيفية قد تؤدي في حالات الخلل الوظيفي إلى مجموعة من الأعراض السريرية، بما في ذلك داء السكري والسرطان . [ 6 ^{] [ 7 ] تتحكم إشارات} الأنسولين في وصول الجلوكوز إلى خلايا الجسم. عندما ينخفض ​​مستوى الأنسولين، وخاصةً لدى الأشخاص ذوي الحساسية العالية للأنسولين، تبدأ خلايا الجسم بالوصول فقط إلى الدهون التي لا تتطلب النقل عبر الغشاء. لذا، يُعد الأنسولين، من هذه الناحية، المنظم الرئيسي لعملية استقلاب الدهون أيضًا. كيميائيًا حيويًا، يُشفَّر مستقبل الأنسولين بواسطة جين واحد هو INSR ، والذي ينتج عنه التضفير البديل أثناء النسخ، مما يؤدي إلى ظهور نظيرين : IR-A وIR-B . ^{[ 8 ]} تؤدي أحداث ما بعد الترجمة اللاحقة لأي من النظيرين إلى تكوين وحدة فرعية α و β مفصولة بالتحلل البروتيني، والتي عند اتحادها تكون قادرة في النهاية على تكوين ثنائي متجانس أو غير متجانس لإنتاج مستقبل الأنسولين عبر الغشاء المرتبط بروابط ثنائية الكبريتيد بوزن جزيئي يبلغ حوالي 320 كيلو دالتون. ^{[ 8 ]}

في البداية، تُترجم نسخ المتغيرات البديلة الناتجة عن التضفير البديل لجين INSR لتكوين أحد متماثلين أحاديين؛ IR-A الذي يُستبعد منه الإكسون 11، وIR-B الذي يُضمّن فيه الإكسون 11. ويؤدي تضمين الإكسون 11 إلى إضافة 12 حمضًا أمينيًا قبل موقع الانقسام البروتيني الداخلي للفورين .

بعد عملية التضاعف للمستقبل، وبعد الانقسام البروتيني إلى السلسلتين α و β، تبقى الأحماض الأمينية الـ 12 الإضافية موجودة في الطرف الكربوكسيلي للسلسلة α (المشار إليه بـ αCT) حيث يُتوقع أن تؤثر على تفاعل المستقبل مع الربيطة . ^{[ 9 ]}

يتألف كل مونومر متساوي القياس من ثمانية نطاقات متميزة، تشمل: نطاق تكرار غني بالليوسين (L1، البقايا 1-157)، ومنطقة غنية بالسيستين (CR، البقايا 158-310)، ونطاق تكرار غني بالليوسين إضافي (L2، البقايا 311-470)، وثلاثة نطاقات من نوع الفيبرونيكتين III ؛ FnIII-1 (البقايا 471-595)، وFnIII-2 (البقايا 596-808)، وFnIII-3 (البقايا 809-906). بالإضافة إلى ذلك، يوجد نطاق إدخال (ID، البقايا 638-756) ضمن FnIII-2، يحتوي على موقع انقسام الفيرين α/β، والذي ينتج عنه تحلل بروتيني ينتج عنه نطاقا IDα وIDβ. يقع ضمن السلسلة β، أسفل نطاق FnIII-3، حلزون عبر الغشاء (TH) ومنطقة مجاورة للغشاء داخل الخلية (JM)، مباشرة قبل نطاق التيروزين كيناز (TK) التحفيزي داخل الخلية، المسؤول عن مسارات الإشارات داخل الخلية اللاحقة. ^{[ 10 ]}

عند انقسام المونومر إلى سلسلتيه α و β، يُحافظ على تكوين ثنائي الجزيء المتغاير أو المتجانس بين السلاسل برابطة تساهمية واحدة من ثنائي الكبريتيد، وبين المونومرات في الثنائي برابطة ثنائية الكبريتيد تمتد من كل سلسلة α. يشبه التركيب الخارجي ثلاثي الأبعاد ، الذي يحتوي على أربعة مواقع ارتباط بالليجاند، حرف "V" مقلوبًا، حيث يدور كل مونومر بمقدار ضعفين تقريبًا حول محور موازٍ لحرف "V" المقلوب، وتشكل نطاقات L2 و FnIII-1 من كل مونومر قمة حرف "V" المقلوب. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

تشمل الروابط الداخلية لمستقبل الأنسولين الأنسولين، وعامل النمو الشبيه بالأنسولين -1 (IGF-I) ، وعامل النمو الشبيه بالأنسولين-2 (IGF-II) . وباستخدام المجهر الإلكتروني فائق البرودة (cryo-EM) ، تم توفير رؤية هيكلية للتغيرات الشكلية التي تحدث عند ارتباط الأنسولين. يؤدي ارتباط الرابط بالسلاسل ألفا للنطاق الخارجي الثنائي لمستقبل الأنسولين إلى تحويله من شكل V مقلوب إلى شكل T، وينتقل هذا التغيير هيكليًا إلى النطاقات عبر الغشائية، التي تتقارب، مما يؤدي في النهاية إلى فسفرة ذاتية لبقايا التيروسين المختلفة داخل نطاق التيروسين كيناز (TK) داخل الخلية للسلسلة بيتا. ^{[ 12 ]} تُسهّل هذه التغييرات استقطاب بروتينات مُهايئة مُحددة ، مثل بروتينات ركيزة مستقبل الأنسولين (IRS)، بالإضافة إلى SH2-B ( Src Homology 2-B)، و APS ، وفوسفاتازات البروتين، مثل PTP1B ، مما يُعزز في النهاية العمليات اللاحقة المتعلقة باستتباب سكر الدم. ^{[ 14 ]}

بصورة أدق، تُظهر العلاقة بين مستقبلات الأشعة تحت الحمراء والرابطة خصائص تنظيمية معقدة. وقد تم توضيح ذلك باستخدام مخططات سكاتشارد التي بينت أن قياس نسبة الرابطة المرتبطة بمستقبلات الأشعة تحت الحمراء إلى الرابطة غير المرتبطة لا يتبع علاقة خطية مع تغيرات تركيز الرابطة المرتبطة بمستقبلات الأشعة تحت الحمراء، مما يشير إلى أن مستقبلات الأشعة تحت الحمراء والرابطة الخاصة بها تشتركان في علاقة ارتباط تعاوني . ^{[ 15 ]} علاوة على ذلك، فإن ملاحظة تسارع معدل تفكك الرابطة بين مستقبلات الأشعة تحت الحمراء والرابطة عند إضافة رابطة غير مرتبطة تشير إلى أن طبيعة هذا التعاون سلبية؛ بمعنى آخر، أن الارتباط الأولي للرابطة بمستقبلات الأشعة تحت الحمراء يمنع المزيد من الارتباط بموقعها النشط الثاني - وهو ما يُعرف بالتثبيط التنظيمي. ^{[ 15 ]}

تُشير هذه النماذج إلى أن كل مونومر لمستقبل الأنسولين (IR) يمتلك موقعين لربط الأنسولين؛ الموقع 1، الذي يرتبط بسطح الربط "الكلاسيكي" للأنسولين ، ويتكون من نطاقي L1 و αCT، والموقع 2، الذي يتكون من حلقات عند نقطة التقاء FnIII-1 و FnIII-2، والمتوقع أن يرتبط بموقع الربط "الجديد" لسطح سداسي الوحدات في الأنسولين. ^{[ 5 ]} ولأن كل مونومر يُساهم في النطاق الخارجي لمستقبل الأنسولين يُظهر تكاملاً ثلاثي الأبعاد "معكوسًا"، فإن الموقع 1 الطرفي N لأحد المونومرات يُقابل في النهاية الموقع 2 الطرفي C للمونومر الآخر، وينطبق هذا أيضًا على المكمل المعكوس لكل مونومر (الجانب المقابل من بنية النطاق الخارجي). تُميز الدراسات الحالية مواقع الربط المُكملة بتسمية الموقع 1 والموقع 2 للمونومر الثاني إما بالموقع 3 والموقع 4 أو بالموقع 1' والموقع 2' على التوالي. ^{[ 5 ] [ 14 ]} وبناءً على ذلك، تنص هذه النماذج على أن كل مستقبل للأنسولين (IR) قد يرتبط بجزيء الأنسولين (الذي يمتلك سطحين للارتباط) عبر 4 مواقع، وهي الموقع 1، والموقع 2، و(3/1')، أو (4/2'). ولأن كل موقع 1 يواجه الموقع 2 من الجهة القريبة، فإنه عند ارتباط الأنسولين بموقع محدد، يُتوقع حدوث "ترابط" بين المونومرات عبر الرابطة (أي على النحو التالي: [المونومر 1 الموقع 1 - الأنسولين - المونومر 2 الموقع (4/2')] أو [المونومر 1 الموقع 2 - الأنسولين - المونومر 2 الموقع (3/1')]). ووفقًا للنمذجة الرياضية الحالية لحركية مستقبل الأنسولين-الأنسولين، هناك نتيجتان مهمتان لأحداث الترابط بين الأنسولين؛ 1. أنه من خلال الملاحظة المذكورة سابقًا للتعاون السلبي بين مستقبلات الأنسولين وربيطتها، يقل ارتباط الربيطة بمستقبلات الأنسولين لاحقًا، و2. أن الفعل الفيزيائي للربط المتقاطع يُدخل النطاق الخارجي في هيئة ضرورية لحدوث أحداث فسفرة التيروزين داخل الخلايا (أي أن هذه الأحداث تُعد متطلبات لتنشيط المستقبلات والحفاظ في نهاية المطاف على استتباب سكر الدم). ^{[ 14 ]}

لا تزال إمكانية تصوير معقدات مستقبلات الأنسولين كاملة الطول غير متاحة بسبب العديد من القيود. ويعود ذلك إلى مرونة ارتباط نطاقات الغشاء العابر (TM) بالنطاق خارج الخلوي والنطاق داخل الخلوي. وتُعد نطاقات الغشاء العابر (TM) ضرورية للتنشيط والإشارات اللاحقة. وقد يكون استقرار هذه النطاقات ناتجًا عن الفوسفاتيديل إينوزيتول. في الوقت نفسه، يُعد تصوير معقدات مستقبلات الأنسولين كاملة الطول مع البروتينات اللاحقة أمرًا صعبًا نظرًا لطبيعة الارتباط العابرة، وضرورة وجود مستقبلات الفسفرة، وعدم ثبات التوجه النسبي. ^{[ 16 ]}

باستخدام المجهر الإلكتروني فائق البرودة ومحاكاة الديناميكا الجزيئية للمستقبل المعاد تكوينه في أقراص نانوية ، تم تصوير بنية النطاق الخارجي الكامل لمستقبل الأنسولين الثنائي مع ارتباط أربع جزيئات من الأنسولين، مما يؤكد ويظهر بشكل مباشر مواقع الارتباط الأربعة المتوقعة بيوكيميائياً. ^{[ 13 ]}

مستقبل الإنسولين هو نوع من مستقبلات التيروزين كيناز ، حيث يؤدي ارتباط الليجاند المنشط إلى فسفرة ذاتية لبقايا التيروزين، إذ تقوم كل وحدة فرعية بفسفرة نظيرتها. يؤدي إضافة مجموعات الفوسفات إلى تكوين موقع ارتباط لركيزة مستقبل الإنسولين (IRS-1)، والتي يتم تنشيطها لاحقًا عبر الفسفرة. يبدأ IRS-1 المنشط مسار نقل الإشارة ويرتبط بكيناز الفوسفاتيديل إينوزيتول 3 (PI3K)، مما يؤدي بدوره إلى تنشيطه. يحفز هذا بدوره تحويل فوسفاتيديل إينوزيتول 4،5-ثنائي الفوسفات إلى فوسفاتيديل إينوزيتول 3،4،5-ثلاثي الفوسفات (PIP3 ₎ . يعمل PIP3 كناقل ثانوي ويحفز تنشيط بروتين كيناز المعتمد على فوسفاتيديل إينوزيتول، والذي بدوره ينشط العديد من الكينازات الأخرى، وأبرزها _بروتين كيناز B (PKB، المعروف أيضًا باسم Akt). يحفز PKB انتقال الحويصلات الحاملة لناقل الجلوكوز ( GLUT4 ) إلى غشاء الخلية، عبر تنشيط بروتينات SNARE ، لتسهيل انتشار الجلوكوز إلى داخل الخلية. كما يقوم PKB بفسفرة وتثبيط كيناز سينثاز الجليكوجين ، وهو إنزيم يثبط سينثاز الجليكوجين . بالتالي، يعمل PKB على بدء عملية تكوين الجليكوجين، مما يؤدي في النهاية إلى خفض تركيز الجلوكوز في الدم. ^{[ 18 ]}

تتمثل الوظيفة الرئيسية لتنشيط مستقبلات الأنسولين في تحفيز امتصاص الجلوكوز. ولهذا السبب، تؤدي "مقاومة الأنسولين"، أو انخفاض إشارات مستقبلات الأنسولين، إلى الإصابة بداء السكري من النوع الثاني ، حيث تعجز الخلايا عن امتصاص الجلوكوز، مما ينتج عنه ارتفاع مستوى السكر في الدم (زيادة نسبة الجلوكوز في الدم)، وما يترتب على ذلك من مضاعفات.

قد يُظهر المرضى الذين يعانون من مقاومة الأنسولين مرض الشواك الأسود .

وُصفت حالات قليلة لمرضى يحملون طفرات متماثلة في جين مستقبل الأنسولين (INSR) ، مما يُسبب متلازمة دونوهيو أو متلازمة ليبريكون. ينتج عن هذا الاضطراب الوراثي المتنحي فقدان كامل لوظيفة مستقبل الأنسولين. يعاني هؤلاء المرضى من انخفاض مستوى الأذنين، وغالبًا ما تكون بارزة، واتساع فتحتي الأنف، وتضخم الشفتين، وتأخر شديد في النمو. في معظم الحالات، يكون مآل هؤلاء المرضى سيئًا للغاية، حيث تحدث الوفاة خلال السنة الأولى من العمر. تُسبب طفرات أخرى في نفس الجين متلازمة رابسون-مندنهال الأقل حدة ، والتي يتميز فيها المرضى بأسنان غير طبيعية، وتضخم اللثة ، وتضخم الغدة الصنوبرية . يتجلى كلا المرضين بتقلبات في مستوى الجلوكوز : فبعد تناول الطعام، يكون مستوى الجلوكوز مرتفعًا جدًا في البداية، ثم ينخفض ​​بسرعة إلى مستويات منخفضة بشكل غير طبيعي. ^{[ 22 ]} يمكن أن تُسبب طفرات جينية أخرى في جين مستقبل الأنسولين مقاومة شديدة للأنسولين. ^{[ 23 ]}

وقد ثبت أن مستقبلات الأنسولين تتفاعل مع

• مستقبلات الأنسولين في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في قاعدة بيانات البروتينات (PDB) لـ UniProt : P06213 (مستقبل الأنسولين) في PDBe-KB .