ELK1

📅 آخر تحديث: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٧ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

بروتين ETS Like-1 (Elk-1) هو بروتين يُشفّر في الإنسان بواسطة جين ELK1 . [ 5 ] يعمل Elk-1 كمنشط للنسخ . يُصنّف ضمن عوامل المركب الثلاثي (TCF)، وهي فئة فرعية من عائلة ETS ، التي تتميز بنطاق بروتيني مشترك ينظم ارتباط الحمض النووي بالتسلسلات المستهدفة. يلعب Elk-1 أدوارًا مهمة في سياقات متنوعة، تشمل تكوين الذاكرة طويلة الأمد ، وإدمان المخدرات ، ومرض الزهايمر ، ومتلازمة داون ، وسرطان الثدي ، والاكتئاب .

بناء

الشكل 1

كما هو موضح في الشكل 1، يتكون بروتين Elk1 من عدة نطاقات. يقع النطاق A في المنطقة الطرفية الأمينية، وهو ضروري لارتباط Elk1 بالحمض النووي DNA. تحتوي هذه المنطقة أيضًا على إشارة توطين نووي (NLS) وإشارة تصدير نووي (NES)، المسؤولتين عن الاستيراد والتصدير النوويين على التوالي. يسمح النطاق B لبروتين Elk1 بالارتباط بثنائي من عامله المساعد، عامل الاستجابة للمصل (SRF). يقع النطاق R بجوار النطاق B، وهو مسؤول عن تثبيط النشاط النسخي لبروتين Elk1. يحتوي هذا النطاق على بقايا الليسين التي يُحتمل أن تخضع لعملية السوملة (SUMOylation) ، وهي عملية ما بعد الترجمة تُعزز وظيفة التثبيط للنطاق R. يلعب النطاق D دورًا رئيسيًا في الارتباط ببروتينات كيناز المنشطة بالميتوجين (MAPKs) النشطة. يقع النطاق C في المنطقة الطرفية الكربوكسيلية لبروتين Elk1، ويحتوي على الأحماض الأمينية التي تُفسفر فعليًا بواسطة MAPKs. في هذه المنطقة، يُعدّ كلٌّ من السيرين 383 و389 موقعين أساسيين يجب فسفرتهما لحدوث عملية النسخ بوساطة Elk1. وأخيرًا، يُعدّ نطاق DEF خاصًا بتفاعل كيناز الإشارة الخارجية المنظم (Erk) المُنشَّط، وهو نوع من كينازات البروتين المنشطة بالميتوجين (MAPK)، مع Elk1. [ 6 ]

تعبير

نظراً لدوره كعامل نسخ ، يُعبَّر عن بروتين Elk1 في نوى الخلايا غير العصبية. ويتواجد هذا البروتين في سيتوبلازم ونواة الخلايا العصبية الناضجة. [ 6 ] في الخلايا العصبية بعد الانقسام، يُعبَّر عن أحد متغيرات Elk1، وهو sElk1، في النواة فقط لافتقاره إلى موقع إشارة التصدير النووي (NES) الموجود في البروتين كامل الطول. [ 7 ] علاوة على ذلك، ورغم انتشار التعبير عن Elk1 على نطاق واسع، فإن مستوياته الفعلية تختلف بين الأنسجة. فدماغ الفئران، على سبيل المثال، غنيٌّ جداً ببروتين Elk1، لكن هذا البروتين يُعبَّر عنه حصرياً في الخلايا العصبية. [ 8 ]

المتغيرات الناتجة عن عملية التضفير

إلى جانب البروتين كامل الطول، يمكن لجين Elk1 أن يُنتج نسختين مختصرتين منه: ∆Elk1 و sElk1. ينتج ∆Elk1 عن طريق التضفير البديل ، ويفتقر هذا المتغير إلى جزء من نطاق ارتباط الحمض النووي الذي يسمح بالتفاعل مع عامل الاستجابة للمصل (SRF). [ 9 ] من ناحية أخرى، يحتوي sElk1 على منطقة سليمة ترتبط بـ SRF، ولكنه يفتقر إلى الأحماض الأمينية الـ 54 الأولى التي تحتوي على إشارة بدء الترجمة (NES). يوجد sElk1 فقط في الخلايا العصبية، ويتم إنتاجه باستخدام موقع بدء ترجمة داخلي. [ 10 ] كلا النسختين ∆Elk1 و sElk1، وهما نسختان مختصرتان من البروتين كامل الطول، قادرتان على الارتباط بالحمض النووي وتحفيز إشارات خلوية متنوعة. في الواقع، يُعاكس sElk1 عمل Elk1 في التمايز العصبي وتنظيم إشارات عامل نمو الأعصاب / ERK . [ 8 ]

الإشارات

الشكل 2

الهدف النهائي لبروتين Elk1 هو عنصر الاستجابة للمصل (SRE) الخاص بالجين الأولي المسرطن c-fos . [ 11 ] [ 12 ] لإنتاج c-fos ، وهو بروتين مُشفَّر بواسطة جين Fos ، يحتاج Elk1 إلى الفسفرة بواسطة بروتينات كينازات البروتين المنشطة بالمايتوجين (MAPKs) عند طرفه الكربوكسيلي. [ 13 ] [ 14 ] تُعد MAPKs المؤثرات النهائية لمسارات نقل الإشارة التي تبدأ من غشاء الخلية . [ 15 ] تؤدي الفسفرة بواسطة MAPKs إلى تغيير في بنية Elk1. [ 16 ] كما هو موضح في الشكل 2، يعمل كيناز Raf قبل MAPKs لتنشيطها عن طريق فسفرة ، وبالتالي تنشيط، كينازات MEKs أو MAPK أو ERK. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] يتم تنشيط Raf بواسطة Ras، المرتبط بمستقبلات عوامل النمو ذات نشاط التيروزين كيناز عبر Grb2 وSos. [ 21 ] لا يستطيع Grb2 وSos تحفيز Ras إلا بعد ارتباط عوامل النمو بمستقبلاتها المقابلة. مع ذلك، لا يعتمد تنشيط Raf بشكل حصري على Ras. إذ يمكن لبروتين كيناز C، الذي يتم تنشيطه بواسطة إسترات الفوربول ، أن يؤدي الوظيفة نفسها التي يؤديها Ras. [ 22 ] كما يمكن لكيناز MEK (MEKK) تنشيط MEKs، التي بدورها تنشط MAPKs، مما يجعل Raf غير ضروري في بعض الأحيان. [ 23 ] لذلك، تمر مسارات نقل الإشارة المختلفة عبر MEKs وMAPKs وتؤدي إلى تنشيط Elk1. بعد تنشيط Elk1، يجب استقطاب SRF، الذي يسمح لـ Elk1 بالارتباط بمحفز c-fos . يحدث ارتباط Elk1 بـ SRF نتيجة لتفاعل البروتين-بروتين بين النطاق B لـ Elk1 و SRF وتفاعل البروتين-DNA عبر النطاق A. [ 6 ]

تُشبه البروتينات المذكورة آنفًا وصفاتٍ لإنتاج إشاراتٍ مُحددة. فإذا غاب أحد هذه المكونات، مثل SRF، ينتج عنه إشارةٌ مختلفة. في هذه الحالة، يؤدي نقص SRF إلى تنشيط Elk1 لجينٍ آخر. [ 16 ] وبالتالي، يستطيع Elk1 التفاعل بشكلٍ مستقل مع موقع ارتباط ETS، كما هو الحال مع الجين الأولي المسرطن lck في الشكل 2. [ 16 ] علاوةً على ذلك، فإن المسافة والاتجاه النسبي لموقع ارتباط Elk1 بالنسبة إلى SRE مرنان إلى حدٍ ما، [ 24 ] مما يُشير إلى أن الجينات المبكرة التي يُنظمها SRE، بخلاف c-fos، قد تكون أهدافًا لـ Elk1. يُعد egr-1 مثالًا على هدفٍ لـ Elk1 يعتمد على التفاعل مع SRE. [ 16 ] في النهاية، يُمكن أن يؤدي فسفرة Elk1 إلى إنتاج العديد من البروتينات، اعتمادًا على العوامل الأخرى المُشاركة وتفاعلاتها المُحددة مع بعضها البعض.

عند دراسة مسارات الإشارات الخلوية، يمكن للطفرات أن تُبرز بشكلٍ أكبر أهمية كل مُكوِّن يُستخدم لتنشيط الهدف النهائي. على سبيل المثال، يؤدي تعطيل النطاق الطرفي الكربوكسيلي لبروتين Elk1، الذي يُفسفره MAPK، إلى تثبيط تنشيط c-fos . [ 16 ] وبالمثل، يؤدي خلل SRF، الذي يربط Elk1 عادةً بـ SRE، إلى عدم نسخ Fos . [ 21 ] في الوقت نفسه، في غياب Elk1، لا يستطيع SRF تحفيز نسخ c-fos بعد تحفيز MAPK. [ 16 ] لهذه الأسباب، يُمثل Elk1 حلقة وصل أساسية بين مسارات نقل الإشارة وبدء نسخ الجينات.

الأهمية السريرية

الذاكرة طويلة المدى

قد يعتمد تكوين الذاكرة طويلة الأمد على بروتين Elk1. تعمل مثبطات MEK على منع فسفرة Elk1 ، وبالتالي إضعاف النفور المشروط المكتسب من الطعم. علاوة على ذلك، يرتبط تعلم التجنب ، الذي يتضمن تعلم الكائن الحي أن استجابة معينة تؤدي إلى منع التعرض لمحفز منفر، بزيادة ملحوظة في تنشيط بروتينات Erk وElk1 و c-fos في الحصين . تشارك هذه المنطقة من الدماغ في تخزين المعلومات على المدى القصير والطويل. عند منع ارتباط Elk1 أو SRF بالحمض النووي في حصين الفئران، فإن عزل SRF فقط هو ما يؤثر على الذاكرة المكانية طويلة الأمد . في حين أن تفاعل Elk1 مع الحمض النووي قد لا يكون ضروريًا لتكوين الذاكرة، إلا أن دوره المحدد لا يزال بحاجة إلى مزيد من البحث. وذلك لأن تنشيط Elk1 يمكن أن يحفز أحداثًا جزيئية أخرى لا تتطلب ارتباط Elk1 بالحمض النووي. على سبيل المثال ، يشارك Elk1 في فسفرة الهستونات ، وزيادة التفاعل مع SRF، وتجنيد آلية النسخ الأساسية، وكل ذلك لا يتطلب ارتباطًا مباشرًا لـ Elk1 بالحمض النووي. [ 6 ]

إدمان المخدرات

يلعب تنشيط إنزيم Elk1 دورًا محوريًا في إدمان المخدرات . فبعد إعطاء الفئران الكوكايين ، لوحظ فرط فسفرة قوي ومؤقت لإنزيمي Erk وElk1 في الجسم المخطط. وعند إعطاء هذه الفئران مثبطات MEK ، اختفت فسفرة Elk1 . وقد تبين أن غياب إنزيم Elk1 النشط يؤدي إلى تثبيط إنتاج c-fos وتفضيل المكان المشروط الناجم عن الكوكايين . علاوة على ذلك، يؤدي تناول الإيثانول الحاد إلى فسفرة مفرطة لإنزيم Elk1 في اللوزة الدماغية . كما وُجد أن تثبيط نشاط إنزيم Elk1 يقلل من الاستجابات الخلوية لإشارات الانسحاب والعلاج المطول بالمواد الأفيونية ، وهي من أقدم العقاقير المعروفة في العالم. وبشكل عام، تُبرز هذه النتائج أن إنزيم Elk1 عنصر مهم في إدمان المخدرات. [ 6 ]

الفيزيولوجيا المرضية

ثبت أن تراكم ببتيدات بيتا أميلويد (Aβ) يُسبب مرض الزهايمر أو يُحفزه . يُعيق Aβ فسفرة Elk1 المُحفزة بواسطة BDNF . ومع تثبيط تنشيط Elk1 في هذا المسار، يؤدي تنظيم الجينات المُحفز بواسطة SRE إلى زيادة قابلية الخلايا العصبية للتلف. كما يُثبط Elk1 نسخ جين بريسينيلين 1 (PS1)، الذي يُشفّر بروتينًا ضروريًا للخطوة الأخيرة من المعالجة البروتينية المتسلسلة لبروتين طليعة الأميلويد (APP). يُنتج APP متغيرات من Aβ (ببتيد Aβ42/43). علاوة على ذلك، يرتبط PS1 وراثيًا بمعظم حالات مرض الزهايمر العائلي المبكرة. تُؤكد هذه البيانات على العلاقة المثيرة للاهتمام بين Aβ وElk1 وPS1. [ 6 ]

من الحالات الأخرى المرتبطة بـ Elk1 متلازمة داون . وقد أظهرت الفئران الجنينية والمسنة المصابة بهذه الحالة المرضية انخفاضًا في نشاط الكالسينيورين ، وهو الفوسفاتاز الرئيسي لـ Elk1. كما تُظهر هذه الفئران تغيرات مرتبطة بالعمر في تنشيط ERK. علاوة على ذلك، يزداد التعبير عن SUMO3 ، الذي يثبط نشاط Elk1، لدى المرضى البالغين المصابين بمتلازمة داون. لذلك، ترتبط متلازمة داون بتغيرات في مسارات ERK والكالسينيورين وSUMO، والتي تعمل جميعها بشكل معاكس على نشاط Elk1. [ 6 ]

يتفاعل بروتين Elk1 أيضًا مع متغيرات BRCA1 الناتجة عن عملية التضفير، وتحديدًا BRCA1a وBRCA1b. يعزز هذا التفاعل كبح نمو خلايا سرطان الثدي بوساطة BRCA1 . قد يكون Elk1 هدفًا نهائيًا لـ BRCA1 في مسار التحكم في النمو. تشير الدراسات الحديثة إلى تثبيط نشاط مُحفِّز c-fos ، بينما يقلل الإفراط في التعبير عن BRCA1a/1b من تنشيط عنصر الاستجابة للمصل (SRE) المُحفَّز بواسطة MEK. تُظهر هذه النتائج أن إحدى آليات كبح النمو والأورام بواسطة بروتينات BRCA1a/1b تعمل من خلال تثبيط التعبير عن جينات Elk1 المستهدفة، مثل Fos . [ 25 ]

ارتبط الاكتئاب ببروتين Elk1. لوحظ انخفاض في فسفرة Elk1 بوساطة Erk في الحصين وقشرة الفص الجبهي في أدمغة المتوفين الذين أقدموا على الانتحار. يرتبط اختلال إشارات Erk بالاكتئاب والسلوك الانتحاري. ستكشف الأبحاث المستقبلية عن الدور الدقيق لبروتين Elk1 في الفيزيولوجيا المرضية للاكتئاب. [ 6 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000126767 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000009406 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ راو، في. إن.، وهيوبنر، ك.، وإيزوبي، م.، ورشدي، أ.، وكروتش، سي. إم.، وريدي، إي. إس. (1989). "جينات ets-related الخاصة بالأنسجة في الأيائل على الكروموسومات X و14 بالقرب من نقاط انقطاع الانتقال". مجلة ساينس . 244 (4900): 66-70 . Bibcode : 1989Sci...244...66R . doi : 10.1126/science.2539641 . PMID 2539641 . 
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 بيسنارد أ، غالان-رودريغيز ب، فانهاوت ب، كابوش ج (2011). " إلك-1: عامل نسخ ذو جوانب متعددة في الدماغ" . فرونت نيوروساينس . 5 : 35. doi : 10.3389/fnins.2011.00035 . PMC 3060702. PMID 21441990 .  
  7. ↑ سغامباتو ف، فانهاوت ب، باجيس س، روغارد م، هيبسكيند ر، بيسون م ج، كابوش ج (يناير 1998). "التعبير والتنظيم الحيوي لـ Elk-1، وهو هدف لمسار إشارات الكيناز المنظم خارج الخلية، في دماغ الفئران البالغة" . مجلة علم الأعصاب . 18 (1): 214-226 . doi : 10.1523/JNEUROSCI.18-01-00214.1998 . PMC 6793414. PMID 9412502 .  
  8. 1 2 جانكنخت ر، زينك ر، إرنست و.هـ، نوردهايم أ (أبريل 1994). "التحليل الوظيفي لعامل النسخ Elk-1". أونكوجين . 9 (4): 1273-8 . PMID 8134131 . 
  9. ↑ راو في إن، ريدي إي إس (يناير 1993). "دلتا إلك-1، وهو أحد متغيرات إلك-1، لا يتفاعل مع عامل الاستجابة للمصل ويرتبط بالحمض النووي بنوعية معدلة". أبحاث السرطان . 53 (2): 215-220 . PMID 8417810 . 
  10. ↑ فانهاوت، ب.، نيسن، ج. ل.، بروغ، ب.، غاسبيرا، ب. د.، بيسون، م. ج.، هيبسكيند، ر. أ.، كابوش، ج. (فبراير 2001). "أدوار متضادة لبروتين Elk-1 ونظيره الخاص بالدماغ، Elk-1 القصير، في تمايز خلايا PC12 المحفز بعامل نمو الأعصاب" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 276 (7): 5189-96 . doi : 10.1074/jbc.M006678200 . PMID 11050086 . 
  11. ↑ هيبسكيند، ر. أ.، راو، ف. ن.، مولر، س. ج.، ريدي، إ. س.، نوردهايم، أ. (1991). "بروتين Ets-related Elk-1 متماثل مع عامل تنظيم c-fos، p62TCF" . مجلة نيتشر . 354 (6354): 531-534 . Bibcode : 1991Natur.354..531H . doi : 10.1038/354531a0 . PMID: 1722028. S2CID : 4305708 .  
  12. ↑ دالتون إس، تريسمان آر (فبراير 1992). "توصيف SAP-1، وهو بروتين يتم استقطابه بواسطة عامل الاستجابة للمصل إلى عنصر الاستجابة للمصل c-fos". الخلية . 68 ( 3): 597-612 . doi : 10.1016/0092-8674(92)90194-H . PMID 1339307. S2CID 26274460 .  
  13. ↑ جيل إتش، كورتينجان إم، ستراهل تي، شو بي إي (مارس 1996). "تكوين معقد رباعي يعتمد على الفسفرة عند عنصر استجابة c-fos SRE" . بيولوجيا الخلية الجزيئية 16 ( 3): 1094-102 . doi : 10.1128/mcb.16.3.1094 . PMC 231092. PMID 8622654 .  
  14. ↑ زينك ر، هيبسكيند ر.أ، بينغود ف، نوردهايم أ (يونيو 1993). "يرتبط تنشيط وتثبيط النسخ لجين c-fos زمنيًا بحالة فسفرة TCF" . مجلة EMBO . 12 (6): 2377-87 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1993.tb05892.x . PMC 413468. PMID 8389697 .  
  15. ↑ ماركس، ج. (فبراير 1993). "دراسات موت الخلايا تكشف عن أدلة حول السرطان". مجلة ساينس . 259 (5096): 760-761 . Bibcode : 1993Sci...259..760M . doi : 10.1126/science.8430327 . PMID 8430327 . 
  16. 1 2 3 4 5 6 يانكنيشت ر، إرنست و.هـ، بينغود ف، نوردهايم أ (ديسمبر 1993). "تنشيط عامل المركب الثلاثي Elk-1 بواسطة كينازات MAP" . مجلة EMBO . 12 (13): 5097-104 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1993.tb06204.x . PMC 413771. PMID 8262053 .  
  17. ^ دنت ف، هاسر دبليو، هايستيد تا، فنسنت لوس أنجلوس، روبرتس تي إم، ستورجيل تي دبليو (سبتمبر 1992). "تفعيل بروتين كيناز كيناز المنشط بالميتوجين بواسطة v-Raf في خلايا NIH 3T3 وفي المختبر". علوم . 257 (5075): 1404– 7. بيب كود : 1992Sci...257.1404D . دوى : 10.1126/science.1326789 . بميد 1326789 . 
  18. ↑ Howe LR, Leevers SJ, Gómez N, Nakielny S, Cohen P, Marshall CJ (أكتوبر 1992). "تنشيط مسار كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين بواسطة كيناز البروتين راف". Cell . 71 ( 2): 335–42 . doi : 10.1016/0092-8674(92)90361-F . PMID 1330321. S2CID 6640043 .  
  19. ↑ كيرياكيس جيه إم، آب إتش، تشانغ إكس إف، بانيرجي بي، براوتيجان دي إل، راب يو آر، أفروش جيه (يوليو 1992). "Raf-1 يُنشّط كيناز MAP-كيناز". نيتشر . 358 (6385): 417-21 . Bibcode : 1992Natur.358..417K . doi : 10.1038/ 358417a0 . PMID 1322500. S2CID 4335307 .  
  20. ↑ وو جيه، هاريسون جيه كيه، دينت بي، لينش كيه آر، ويبر إم جيه، ستورجيل تي دبليو (أغسطس 1993). "تحديد وتوصيف كيناز بروتين كيناز منشط بالميتوجين جديد في الثدييات، MKK2" . بيولوجيا الخلية الجزيئية 13 ( 8): 4539-4548 . doi : 10.1128 / mcb.13.8.4539 . PMC 360070. PMID 8393135 .  
  21. 1 2 مودي إس إيه، ويلومسن بي إم، ويبر إم جيه، وولفمان إيه (يونيو 1993). "معقدات Ras.GTP مع Raf-1 وكيناز البروتين المنشط بالميتوجين". مجلة ساينس . 260 (5114): 1658-1661 . Bibcode : 1993Sci...260.1658M . doi : 10.1126/science.8503013 . PMID 8503013 . 
  22. ↑ كولش وآخرون (يوليو 1993). "ينشط بروتين كيناز سي ألفا RAF-1 عن طريق الفسفرة المباشرة". مجلة نيتشر . 364 ( 6434): 249-252 . Bibcode : 1993Natur.364..249K . doi : 10.1038/364249a0 . PMID: 8321321. S2CID : 4368316 .  
  23. ↑ لانج-كارتر، سي. أ.، بليمان، سي. إم.، غاردنر، إيه. إم.، بلومر، ك. ج.، جونسون، جي. إل. (أبريل 1993). "تباين في الشبكة التنظيمية لكيناز MAP المحدد بواسطة كيناز MEK وRaf". مجلة ساينس . 260 (5106): 315-319 . Bibcode : 1993Sci...260..315L . doi : 10.1126/science.8385802 . PMID: 8385802. S2CID : 40484420 .  
  24. ↑ تريسمان ر، ماريه ر، وين ج (ديسمبر 1992). "المرونة المكانية في المركبات الثلاثية بين عامل الاستجابة المصلية (SRF ) والبروتينات المساعدة له" . مجلة EMBO . 11 (12): 4631-4640 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1992.tb05565.x . PMC 557039. PMID 1425594 .  
  25. ↑ تشاي واي، تشيبيتسينا جي، كوي جي، لياو بي، ليو إس، أيسولا كيه، يزداني إم، ريدي إي إس، راو في إن (مارس 2001). "يتفاعل منظم الجين الورمي c-Fos، Elk-1، مع متغيرات التضفير BRCA1، BRCA1a/1b، ويعزز تثبيط النمو بوساطة BRCA1a/1b في خلايا سرطان الثدي". Oncogene . 20 ( 11): 1357–67 . doi : 10.1038/sj.onc.1204256 . PMID 11313879. S2CID 7764646 .  
  • نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P19419 (بروتين Elk-1 الذي يحتوي على نطاق ETS) في PDBe-KB .