GLUT4

يوجد 14 بروتينًا من عائلة GLUT، مصنفة إلى 3 فئات بناءً على تشابه تسلسلها . تتكون الفئة الأولى من GLUT 1-4 وGLUT 14، وتحتوي الفئة الثانية على GLUT 5 و7 و9 و11، بينما تحتوي الفئة الثالثة على GLUT 6 و8 و10 و12 و13.

على الرغم من وجود بعض الاختلافات في التسلسل بين جميع بروتينات GLUT، إلا أنها تشترك جميعها في بعض المكونات البنيوية الأساسية. فعلى سبيل المثال، يكون كل من الطرفين الأميني والكربوكسيلي في بروتينات GLUT معرضين لسيتوبلازم الخلية ، وتحتوي جميعها على 12 قطعة عابرة للغشاء. ^{[ 13 ]}

في خلايا العضلات الهيكلية المخططة ، يمكن أن يزداد تركيز GLUT4 في غشاء البلازما نتيجة إما للتمرين أو انقباض العضلات.

أثناء التمرين، يحتاج الجسم إلى تحويل الجلوكوز إلى أدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) لاستخدامه كمصدر للطاقة. ومع انخفاض تركيز الجلوكوز-6-فوسفات (G-6-P) ، يقل تثبيط إنزيم الهيكسوكيناز ، ما يسمح لمسارات تحلل الجلوكوز والأكسدة التي تُنتج ATP بالعمل. وهذا يعني أيضًا أن خلايا العضلات قادرة على امتصاص المزيد من الجلوكوز مع انخفاض تركيزه داخل الخلايا. ولزيادة مستويات الجلوكوز في الخلية، يُعدّ ناقل الجلوكوز 4 (GLUT4) الناقل الرئيسي المستخدم في هذه العملية المُيسّرة للانتشار . ^{[ 15 ]}

على الرغم من أن انقباضات العضلات تعمل بطريقة متشابهة وتحفز أيضًا انتقال بروتين GLUT4 إلى الغشاء البلازمي، فإن امتدادي العضلات الهيكلية يحصلان على أشكال مختلفة من GLUT4 داخل الخلايا. تكون حويصلات GLUT4 الحاملة إما موجبة أو سالبة للترانسفيرين، ويتم استدعاؤها بواسطة محفزات مختلفة. تُستخدم حويصلات GLUT4 الموجبة للترانسفيرين أثناء انقباض العضلات، بينما يتم تنشيط الحويصلات السالبة للترانسفيرين بواسطة تحفيز الأنسولين وكذلك عن طريق التمارين الرياضية. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

تختلف عضلة القلب قليلاً عن العضلات الهيكلية. ففي حالة الراحة، تفضل استخدام الأحماض الدهنية كمصدر رئيسي للطاقة. ومع ازدياد النشاط وبدء ضخ الدم بشكل أسرع، تبدأ عضلة القلب في أكسدة الجلوكوز بمعدل أعلى. ^{[ 18 ]}

 أظهر تحليل مستويات الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) لبروتيني GLUT1 وGLUT4 في عضلة القلب أن GLUT1 يلعب دورًا أكبر في عضلة القلب مقارنةً بالعضلات الهيكلية. ^{[ 19 ]} ومع ذلك، لا يزال يُعتقد أن GLUT4 هو الناقل الرئيسي للجلوكوز. ^{[ 20 ]}

كما هو الحال في الأنسجة الأخرى، يستجيب بروتين GLUT4 أيضاً لإشارات الأنسولين، ويتم نقله إلى غشاء البلازما لتسهيل انتشار الجلوكوز إلى داخل الخلية. ^{[ 21 ] [ 22 ]} 

النسيج الدهني ، المعروف أيضاً بالدهون، ^{[ 23 ]}  هو مخزن للطاقة للحفاظ على استتباب التمثيل الغذائي . عندما يمتص الجسم الطاقة على شكل جلوكوز، يُستهلك جزء منها، ويُخزن الباقي على شكل جليكوجين (بشكل أساسي في الكبد وخلايا العضلات)، أو على شكل دهون ثلاثية في النسيج الدهني. ^{[ 24 ]}

أظهرت الدراسات أن اختلال التوازن بين تناول الجلوكوز وإنفاق الطاقة يؤدي إلى تضخم الخلايا الدهنية وتكاثرها ، مما يُفضي إلى السمنة. ^{[ 25 ]} إضافةً إلى ذلك، قد تؤدي الطفرات في جينات GLUT4 في الخلايا الدهنية إلى زيادة التعبير عن GLUT4 في هذه الخلايا، مما يسمح بزيادة امتصاص الجلوكوز وبالتالي تخزين المزيد من الدهون. وفي حال فرط التعبير عن GLUT4، فإنه قد يُغير توزيع العناصر الغذائية ويُرسل فائض الجلوكوز إلى الأنسجة الدهنية، مما يؤدي إلى زيادة كتلة هذه الأنسجة. ^{[ 25 ]}  

يُفرز الأنسولين من البنكرياس إلى مجرى الدم استجابةً لارتفاع تركيز الجلوكوز في الدم. ^{[ 26 ]} يُخزّن الأنسولين في خلايا بيتا في البنكرياس. عندما يرتبط الجلوكوز في الدم بمستقبلات الجلوكوز على غشاء خلية بيتا، تبدأ سلسلة من الإشارات داخل الخلية، مما يؤدي إلى إطلاق الأنسولين المخزّن في حويصلات داخل هذه الخلايا إلى مجرى الدم. ^{[ 27 ]} يؤدي ارتفاع مستويات الأنسولين إلى امتصاص الجلوكوز داخل الخلايا. يُخزّن بروتين GLUT4 في الخلية داخل حويصلات النقل ، ويُدمج بسرعة في غشاء الخلية البلازمي عندما يرتبط الأنسولين بمستقبلات الغشاء . ^{[ 24 ]}

في حالات انخفاض مستوى الأنسولين، يُحتجز معظم بروتين GLUT4 داخل حويصلات خلوية في خلايا العضلات والدهون. وعندما تندمج هذه الحويصلات مع الغشاء البلازمي، تُدمج نواقل GLUT4 وتصبح متاحة لنقل الجلوكوز، مما يزيد من امتصاصه. ^{[ 28 ]} صُمم فأر MIRKO (فأر مُعدل وراثيًا مُفتقر لمستقبلات الأنسولين في العضلات) ليكون غير حساس لامتصاص الجلوكوز الناتج عن الأنسولين، أي أن بروتين GLUT4 غائب. ومع ذلك، وُجد أن الفئران المصابة بداء السكري أو ارتفاع سكر الدم أثناء الصيام تتمتع بمناعة ضد الآثار السلبية لانخفاض الحساسية. ^{[ 29 ]}

The mechanism for GLUT4 is an example of a cascade effect, where binding of a ligand to a membrane receptor amplifies the signal and causes a cellular response. In this case, insulin binds to the insulin receptor in its dimeric form and activates the receptor's tyrosine-kinase domain. The receptor then recruits Insulin Receptor Substrate, or IRS-1, which binds the enzyme PI-3 kinase. PI-3 kinase converts the membrane lipid PIP₂ to PIP₃. PIP₃ is specifically recognized by PKB (protein kinase B) and by PDK1, which can phosphorylate and activate PKB. Once phosphorylated, PKB is in its active form and phosphorylates TBC1D4, which inhibits the GTPase-activating domain associated with TBC1D4, allowing for Rab protein to change from its GDP to GTP bound state. Inhibition of the GTPase-activating domain leaves proteins next in the cascade in their active form, and stimulates GLUT4 to be expressed on the plasma membrane.^[30]

RAC1 is a GTPase also activated by insulin. Rac1 stimulates reorganization of the cortical Actin cytoskeleton^[31] which allows for the GLUT4 vesicles to be inserted into the plasma membrane.^[32][33] A RAC1Knockout mouse has reduced glucose uptake in muscle tissue.^[33]

Knockout mice that are heterozygous for GLUT4 develop insulin resistance in their muscles as well as diabetes.^[34]

يحفز انقباض العضلات خلايا العضلات على نقل مستقبلات GLUT4 إلى أسطحها. ويصدق هذا بشكل خاص على عضلة القلب، حيث يزيد الانقباض المستمر من معدل انتقال GLUT4؛ ولكنه يُلاحظ بدرجة أقل في زيادة انقباض العضلات الهيكلية. ^{[ 35 ]} في العضلات الهيكلية، تزيد انقباضات العضلات بشكل كبير من انتقال GLUT4، ^{[ 36 ]} والذي يُنظم بواسطة RAC1 ^{[ 37 ] [ 38 ]} وبروتين كيناز المنشط بالأدينوزين أحادي الفوسفات (AMPK) . ^{[ 39 ]} يتضمن امتصاص الجلوكوز الناتج عن الانقباض فسفرة RabGaps و TBC1D1 و TBC1D4 بواسطة AMPK وكينازات أخرى مثل SNARK. ^{[ 40 ] [ 41 ]} تبقى هذه الآلية فعالة في حالات مقاومة الأنسولين، مما يؤكد استقلالية مسار انقباض العضلات عن تحفيز الأنسولين. ^{[ 41 ]} يوضح الشكل على اليمين كيف يختلف انتقال GLUT4 المحفز بالأنسولين والتقلص، ولكنه يتقارب في النهاية على TBC1D1/4. يؤدي فسفرة TBC1D1/4 إلى تعطيله، مما يسمح لبروتينات Rab بتحميل GTP والمشاركة مباشرة في نقل GLUT4 إلى الغشاء. ^{[ 15 ]}

يلعب AMPK دورًا حاسمًا في مسار الانقباض. ^{[ 42 ]} يُعرف ATP بأنه إنزيم حساس للطاقة، إذ يستجيب بشدة لزيادة نسبة AMP إلى ATP. ^{[ 42 ]} يتحلل ATP إلى ADP أثناء انقباض العضلات بواسطة إنزيم أكتوميوسين ATPase . ^{[ 43 ]} يقوم إنزيم أدينيلات كيناز بتحويل ADP لاحقًا من خلال التفاعل التالي: 2ADP→ATP+AMP. ^{[ 43 ]} يضمن هذا التجديد السريع لـ ATP، مع زيادة تركيز AMP. ^{[ 43 ]} يتنافس ATP مع AMP على الارتباط بنطاق ارتباط AMPK، وبالتالي يثبط نشاط AMPK، خاصةً عندما تكون العضلة في حالة راحة ويكون تركيز ATP مرتفعًا. ^{[ 42 ]} يتمتع AMP بألفة أقوى بكثير لنطاق الارتباط (المعروف بنطاق بيتمان) الخاص بـ AMPK، وبالتالي سيتفوق على ATP مع زيادة تركيز AMP. ^{[ 42 ]} يؤدي هذا في النهاية إلى فسفرة وتنشيط AMPK بواسطة LKB1 ^{[ 44 ]} ويحفز سلسلة من أحداث الإشارات التي يقودها AMPK، مما يؤدي إلى انتقال GLUT4. ^{[ 15 ]}

كما يحفز تمديد العضلات انتقال GLUT4 وامتصاص الجلوكوز في عضلات القوارض عبر RAC1 . ^{[ 45 ]}