نقل الخلايا التبني

نقل الخلايا التبني ( ACT ) هو نقل الخلايا إلى المريض . ^{[ 1 ]} قد تكون هذه الخلايا من المريض نفسه أو من شخص آخر. وغالبًا ما تُستمد من الجهاز المناعي بهدف تحسين وظائفه وخصائصه. في العلاج المناعي الذاتي للسرطان ، تُستخلص الخلايا التائية من المريض، وتُعدّل وراثيًا، وتُزرع في المختبر ، ثم تُعاد إلى المريض نفسه. في المقابل، تتضمن العلاجات الخيفية عزل الخلايا وتوسيعها من متبرع منفصل عن المريض المتلقي للخلايا. ^{[ 2 ]}

تاريخ

في ستينيات القرن العشرين، اكتُشف أن الخلايا اللمفاوية هي الوسيط في رفض الطعوم الخيفية لدى الحيوانات. وقد استلزمت محاولات استخدام الخلايا التائية لعلاج أورام الفئران المزروعة زراعة الخلايا التائية ومعالجتها في مزارع خلوية. نُقلت الخلايا اللمفاوية المتوافقة جينيًا من قوارض مُحصَّنة بشدة ضد الورم لتثبيط نمو الأورام الصغيرة المستقرة، ليصبح هذا أول مثال على العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا. ^{[ 3 ]}

سمح وصف عامل نمو الخلايا التائية ، الإنترلوكين-2 (IL-2)، في عام 1976، بزراعة الخلايا اللمفاوية التائية في المختبر ، غالبًا دون فقدان وظائفها الفعالة. وقد أظهرت الدراسات أن الجرعات العالية من IL-2 قادرة على تثبيط نمو الأورام في الفئران. وفي عام 1982، أثبتت الدراسات أن الخلايا اللمفاوية المناعية التي تُعطى عن طريق الوريد قادرة على علاج أورام الغدد اللمفاوية FBL3 الضخمة تحت الجلد. وقد عزز إعطاء IL-2 بعد نقل الخلايا من الفعالية العلاجية. ^{[ 3 ]}

في عام ١٩٨٥، أدى إعطاء الإنترلوكين-٢ إلى انحسار مستدام للأورام لدى بعض مرضى سرطان الجلد النقيلي . وقد وفرت الخلايا اللمفاوية المتسللة إلى نسيج الأورام النامية القابلة للزرع مصدرًا مركزًا للخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم (TIL)، واستطاعت تحفيز انحسار أورام الرئة والكبد المستقرة. وفي عام ١٩٨٦، وُجد أن الخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم البشري المستخلص من أورام الميلانوما المستأصلة تحتوي على خلايا قادرة على التعرف على الأورام الذاتية. وفي عام ١٩٨٨، ثبت أن الخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم الذاتية تُقلل من أورام الميلانوما النقيلية. ^{[ ٣ ]} وتتكون الخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم المشتقة من الورم عمومًا من خليط من الخلايا التائية CD8 ⁺ و CD4 ⁺ مع وجود عدد قليل من الخلايا الملوثة الرئيسية. ^{[ ٣ ]}

في عام 1989، نشر زيليغ إشهار أول دراسة تم فيها استبدال مستقبلات استهداف الخلايا التائية، ولاحظ أنه يمكن استخدام ذلك لتوجيه الخلايا التائية لمهاجمة أي نوع من الخلايا؛ وهذه هي التقنية الحيوية الأساسية التي يقوم عليها علاج CAR-T . ^{[ 4 ]}

كانت الاستجابات غالبًا قصيرة الأمد وتتلاشى بعد أيام من الإعطاء. في عام ٢٠٠٢، أدى استنزاف الخلايا اللمفاوية باستخدام نظام علاج كيميائي غير مُثبِّط لنخاع العظم، يُعطى مباشرةً قبل نقل الخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم، إلى زيادة انحسار السرطان، فضلًا عن إعادة تكوين الخلايا اللمفاوية المنقولة في الجسم بشكل مستمر. في بعض المرضى، مثّلت الخلايا المضادة للورم المُعطاة ما يصل إلى ٨٠٪ من خلايا CD8 ⁺ T بعد أشهر من الحقن. ^{[ ٣ ]}

في البداية، كان سرطان الجلد الميلانيني هو السرطان الوحيد الذي يُنتج مزارع خلايا ليمفاوية متسللة إلى الورم (TIL) قابلة للتكرار. في عام 2006، أدى حقن الخلايا الليمفاوية الطبيعية المنتشرة في الدم، والمُعدّلة وراثيًا باستخدام فيروس قهقري يحمل جين مستقبلات الخلايا التائية (TCR) التي تتعرف على مستضد MART-1 الخاص بسرطان الجلد الميلانيني، إلى انحسار الورم. وفي عام 2010، تبين أن حقن الخلايا الليمفاوية المُعدّلة وراثيًا للتعبير عن مستقبلات الأجسام المضادة الخيمرية (CAR) ضد مستضد الخلايا البائية CD19، يُسهم في انحسار ورم لمفاوي متقدم من نوع الخلايا البائية . ^{[ 3 ]}

بحلول عام 2010، بدأ الأطباء علاجات تجريبية لمرضى اللوكيميا باستخدام خلايا تائية مُستهدفة لمستضد CD19 مع إضافة الحمض النووي لتحفيز انقسام الخلايا. وبحلول عام 2015، عالجت التجارب حوالي 350 مريضًا باللوكيميا والليمفوما. يظهر مستضد CD19 فقط على الخلايا البائية ، التي تُصاب بخلل وظيفي في الليمفوما واللوكيميا. ويمكن مواجهة فقدان الخلايا البائية باستخدام الغلوبولين المناعي . ^{[ 4 ]}

تستغل الشركات الناشئة، بما في ذلك شركة Juno Therapeutics، مزيج الأورام العدوانية واستعداد إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للموافقة على العلاجات المحتملة لمثل هذه الأمراض لتسريع الموافقات على العلاجات الجديدة. ^{[ 4 ]}

في العلاج بنقاط التفتيش المناعية، ترتبط الأجسام المضادة بالجزيئات المشاركة في تنظيم الخلايا التائية لإزالة المسارات المثبطة التي تعيق استجابات الخلايا التائية، وهو ما يُعرف بالعلاج بنقاط التفتيش المناعية. ^{[ 4 ]}

بحلول عام 2015، توسعت هذه التقنية لتشمل علاج سرطان عنق الرحم ، والليمفوما ، وسرطان الدم ، وسرطان القنوات الصفراوية ، والورم الأرومي العصبي ^{[ 3 ]} ، وفي عام 2016، شملت سرطان الرئة ، وسرطان الثدي ، والساركوما ، والورم الميلانيني ^{[ 5 ]} . وفي عام 2016 أيضًا، استُخدمت الخلايا التائية المعدلة بمستقبلات المستضدات الخيمرية (CAR) الخاصة بـ CD19 لعلاج المرضى الذين يعانون من أورام خبيثة من نوع الخلايا البائية CD19+ ناكسة ومقاومة للعلاج ، بما في ذلك ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد للخلايا البائية (B-ALL) الذي يحمل إعادة ترتيب جين ابيضاض الدم المختلط السلالة (MLL)، وذلك باستخدام خلايا CD19 CAR-T ^{[ 6 ] .}

في عام 2016، طوّر باحثون تقنية تستخدم الحمض النووي الريبوزي (RNA) لخلايا السرطان لإنتاج خلايا تائية واستجابة مناعية. وقد قاموا بتغليف الحمض النووي الريبوزي بغشاء دهني سالب الشحنة. وفي الجسم الحي ، وجّهت هذه الشحنة الكهربائية الجزيئات نحو الخلايا المناعية المتغصنة لدى المريض، والتي بدورها تحدد أهداف الجهاز المناعي. ^{[ 7 ]}

في عام 2017، أعلن باحثون عن أول استخدام لخلايا متبرع (بدلاً من خلايا المريض نفسه) لعلاج سرطان الدم لدى رضيعين لم تُجدِ معهما العلاجات الأخرى نفعاً. خضعت الخلايا لأربعة تعديلات جينية، اثنان منها باستخدام تقنية TALENs . أحدها عدّل الخلايا بحيث لا تهاجم جميع خلايا الشخص الآخر، بينما جعل تعديل آخر الخلايا السرطانية هدفاً لها. ^{[ 8 ]}

اعتبارًا من فبراير 2024، تمت الموافقة على 27 منتجًا متقدمًا للعلاج الخلوي (CTPs) من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . ^{[ 9 ]} وشملت هذه المنتجات منتجات الخلايا الجذعية المكونة للدم ( Hemacord وClinimmune و Ducord وLifesouth وBloodworks و Allocord و Clevecord و Omisirge )؛ ومنتجات CART ( Kymriah و Yescarta و Tecartus و Breyanzi و Abecma و Carvykti )؛ والعلاجات الجينية Zynteglo و Casgevy و Skysona و Lyfgenia ؛ والعديد من منتجات العلاج الخلوي الأخرى ( Provenge وLaviv و Gintuit وMaci وStratagraft و Rethymic و Lantidra و Amtagvi ).

عملية

في حالة سرطان الجلد الميلانيني، تُهضم عينة الورم المستأصلة إلى معلق خلوي أحادي أو تُقسم إلى أجزاء ورمية متعددة. ثم تُزرع كل عينة على حدة في وسط يحتوي على إنترلوكين-2 (IL-2). تتكاثر الخلايا اللمفاوية بشكل مفرط، فتدمر الأورام في العينة خلال أسبوعين إلى ثلاثة أسابيع. بعد ذلك، تُنتج مزارع نقية من الخلايا اللمفاوية التي يمكن اختبار تفاعلها مع أورام أخرى، وذلك في اختبارات الزراعة المشتركة. ثم تُوسع المزارع الفردية في وجود إنترلوكين-2 (IL-2) وفائض من الأجسام المضادة المُشععة المضادة لـ CD3 . تستهدف هذه الأجسام المضادة الوحدة الفرعية إبسيلون ضمن مُركب CD3 البشري لمستقبلات الخلايا التائية (TCR). بعد 5-6 أسابيع من استئصال الورم، يمكن الحصول على ما يصل إلى 10^ ^{11 خلية لمفاوية.}^{[ 3 ]}

قبل عملية التسريب، يخضع المريض لنظام تحضيري لتثبيط الخلايا اللمفاوية، يتضمن عادةً 60 ملغم/كغم من السيكلوفوسفاميد لمدة يومين، و25 ملغم/م² ^منالفلودارابين لمدة 5 أيام. يؤدي هذا إلى زيادة كبيرة في بقاء الخلايا المُسربة، وزيادة معدل حدوث الاستجابات السريرية ومدتها. بعد ذلك، تُسرب الخلايا والإنترلوكين-2 بجرعة 720,000 وحدة دولية/كغم حتى الوصول إلى مستوى التحمل. ^{[ 3 ]}

قد يلعب الإنترلوكين-21 دورًا مهمًا في تعزيز فعالية العلاجات المختبرية القائمة على الخلايا التائية .

في التجارب المبكرة، بلغت تكلفة تحضير الخلايا التائية المعدلة 75000 دولار لتصنيع الخلايا لكل مريض. ^{[ 4 ]}

يُضاف الإنترلوكين-2 عادةً إلى الخلايا التائية المستخلصة لتعزيز فعاليتها، ولكن قد يكون له تأثير سام عند تناوله بجرعات عالية. ويصاحب انخفاض عدد الخلايا التائية المحقونة انخفاض في مستوى الإنترلوكين-2، مما يقلل من الآثار الجانبية. وقد حققت الاختبارات المعملية على نماذج سرطان الجلد وسرطان الكلى النتائج المتوقعة. ^{[ 10 ]}

في عام 2016، أُدخلت تسلسلات Strep -tag II في مستقبلات الخلايا التائية الاصطناعية أو الطبيعية لتكون بمثابة علامة لتحديد الهوية، والتنقية السريعة، وتعديل طول الفاصل لتحقيق الأداء الأمثل، والتوسع الانتقائي واسع النطاق باستخدام حبيبات دقيقة مغلفة بالأجسام المضادة. يُسهّل هذا تصنيع مجموعات نقية من الخلايا التائية المُهندسة وفقًا لممارسات التصنيع الجيدة الحالية (cGMP)، ويُمكّن من تتبع الخلايا المنقولة واسترجاعها داخل الجسم الحي لاستخدامها في تطبيقات بحثية لاحقة. ^{[ 11 ]}

الهندسة الوراثية

يمكن استخدام مستقبلات مضادة للأورام مُهندسة وراثيًا في الخلايا التائية الطبيعية لأغراض علاجية. ويمكن إعادة توجيه الخلايا التائية عن طريق دمج جينات تُشفّر إما مستقبلات الخلايا التائية التقليدية ألفا-بيتا (TCRs) أو مستقبلات الأجسام المضادة الخيمرية (CARs). وقد طُوّرت مستقبلات الأجسام المضادة الخيمرية (CARs ) في أواخر ثمانينيات القرن الماضي، ويمكن بناؤها عن طريق ربط المناطق المتغيرة للسلاسل الثقيلة والخفيفة للأجسام المضادة بسلاسل الإشارات داخل الخلايا، مثل CD3-zeta، والتي قد تشمل نطاقات التحفيز المشترك التي تُشفّر CD28 أو CD137 . وتُتيح مستقبلات الأجسام المضادة الخيمرية (CARs) التعرّف على مكونات سطح الخلية غير المُقتصرة على معقدات التوافق النسيجي الرئيسية (MHC). ويمكن إدخالها إلى الخلايا التائية بكفاءة عالية باستخدام النواقل الفيروسية . ^{[ 3 ]}^{[ 12 ]}

العلاقات بين حالة تمايز الخلايا التائية، واستمرار الخلايا، ونتائج العلاج

لوحظ تحسن في الاستجابات المضادة للأورام في نماذج الفئران والقرود باستخدام الخلايا التائية في مراحل التمايز المبكرة (مثل الخلايا الساذجة أو خلايا الذاكرة المركزية). تتبع الخلايا التائية CD8 ⁺ مسارًا تدريجيًا للتمايز من الخلايا التائية الساذجة إلى خلايا الذاكرة الجذعية، ثم الذاكرة المركزية، ثم الذاكرة الفعالة، وصولًا إلى مجموعات خلايا تائية فعالة متمايزة نهائيًا. ^{[ 13 ]} ومن المفارقات أن الخلايا التائية CD8 ⁺ تفقد قدرتها المضادة للأورام عندما تكتسب القدرة على تحليل الخلايا المستهدفة وإنتاج السيتوكين إنترفيرون-γ ، وهي خصائص يُعتقد أنها مهمة لفعالية العلاج المضاد للأورام. ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]} ترتبط حالة التمايز عكسيًا بالتكاثر والاستمرار. كما يرتبط العمر سلبًا بالفعالية السريرية. يمكن أن توجد الخلايا التائية CD8 ⁺ في حالة شبيهة بالخلايا الجذعية، قادرة على التكاثر النسيلي. تعبر خلايا الذاكرة الجذعية التائية البشرية عن برنامج جيني يمكّنها من التكاثر على نطاق واسع والتمايز إلى مجموعات أخرى من الخلايا التائية. ^{[ 3 ]}

يمكن لخلايا CD4 ⁺ T أيضًا أن تعزز رفض الورم. كما أنها تعزز وظيفة خلايا CD8 ^{+ T}^، ويمكنها تدمير الخلايا السرطانية مباشرةً. تشير الأدلة إلى أن خلايا T المساعدة 17 قادرة على تعزيز مناعة مستدامة مضادة للأورام. ^{[ 3 ]}^{[ 16 ]}^{[ 17 ]}

حجب نقطة التفتيش الداخلية (داخل الخلايا)

تشمل الطرق الأخرى لتعزيز العلاج المناعي استهداف ما يُسمى بحاصرات نقاط التفتيش المناعية الداخلية. تتضمن العديد من هذه المنظمات الداخلية جزيئات ذات نشاط ليغاز اليوبيكويتين ، بما في ذلك CBLB . ومؤخرًا، وُجد أن CISH ، وهو جزيء ذو نشاط ليغاز اليوبيكويتين، يُحفز بواسطة ارتباط مستقبلات الخلايا التائية (TCR) ويُثبط باستهداف وسيط الإشارة الحرج PLC-gamma-1. ^{[ 18 ]} يؤدي حذف CISH في الخلايا التائية الفعالة إلى زيادة كبيرة في إشارات TCR وما يتبعها من إطلاق السيتوكينات الفعالة، والتكاثر، والبقاء. وقد أدى النقل التكيفي للخلايا التائية الفعالة الخاصة بالورم، والتي تم تعطيل أو تثبيط CISH فيها، إلى زيادة كبيرة في الألفة الوظيفية واستدامة المناعة ضد الورم. والمثير للدهشة أنه لم تُلاحظ أي تغييرات في نشاط STAT5، وهو الهدف المفترض لـ CISH. وبالتالي، يُمثل CISH فئة جديدة من نقاط التفتيش المناعية الداخلية للخلايا التائية، والتي لديها القدرة على تعزيز العلاجات المناعية التكيفية. ^{[ 19 ]}^{[ 18 ]}^{[ 20 ]}

سياق

لا يؤثر حجم الورم أو موقع النقائل على احتمالية تحقيق انحسار كامل للسرطان. من بين 34 مريضًا استجابوا للعلاج بشكل كامل في تجربتين سريريتين، انتكس مريض واحد. تلقى مريض واحد فقط ممن حققوا انحسارًا كاملًا للسرطان أكثر من علاج واحد. لم يؤثر العلاج المسبق بالعلاج الموجه باستخدام مثبط Braf فيمورافينيب ( زيلبوراف ) على احتمالية استجابة مرضى سرطان الجلد بشكل موضوعي. كما لم تُقلل العلاجات المناعية الفاشلة السابقة من احتمالية الاستجابة الموضوعية.

الخلايا الجذعية

يُعدّ نقل الخلايا الجذعية أسلوبًا علاجيًا ناشئًا للعديد من الأمراض . ^[²¹^] وقد استُخدم هذا النهج سريريًا لنقل الخلايا المحفزة للمناعة أو الخلايا المُحفزة للتسامح المناعي (غالبًا الخلايا اللمفاوية ) إما لتعزيز المناعة ضد الفيروسات والسرطان ^[²² ] ^[²³^]^[²⁴^] أو لتعزيز التسامح المناعي في سياق أمراض المناعة الذاتية ^،^[²⁵^] مثل داء السكري من النوع الأول أو التهاب المفاصل الروماتويدي . ويمكن تعديل الخلايا المستخدمة في العلاج بالنقل الخلوي وراثيًا باستخدام تقنية الحمض النووي المؤتلف . ومن الأمثلة على ذلك في حالة العلاج بالنقل الخلوي للخلايا التائية، إضافة مستقبلات المستضدات الخيمرية (CARs) لإعادة توجيه خصوصية الخلايا التائية السامة والخلايا التائية المساعدة.

التطبيقات

سرطان

استُخدم النقل التكيفي للخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم الذاتية (TIL) ^{[ 26 ]}^{[ 27 ]}^{[ 28 ]} أو الخلايا أحادية النواة في الدم المحيطي المُعاد توجيهها جينيًا ^{[ 29 ]}^{[ 30 ]} تجريبيًا لعلاج المرضى المصابين بأورام صلبة متقدمة، بما في ذلك سرطان الجلد وسرطان القولون والمستقيم ، بالإضافة إلى المرضى المصابين بأورام دموية خبيثة معبرة عن CD19 ، ^[³¹^] وسرطان عنق الرحم ، والليمفوما ، وسرطان الدم ، وسرطان القناة الصفراوية ، والورم الأرومي العصبي ، ^[³^] وسرطان الرئة ، وسرطان الثدي ، والساركوما ، وسرطان الجلد ، ^[⁵^] والأورام الخبيثة للخلايا البائية CD19+ المتكررة والمقاومة للعلاج ، بما في ذلك ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد للخلايا البائية (B-ALL) الذي يحمل إعادة ترتيب في ابيضاض الدم المختلط السلالة (MLL). ^[⁶^]

أمراض المناعة الذاتية

وقد استُخدم نقل الخلايا التائية التنظيمية لعلاج مرض السكري من النوع الأول وغيره. ^{[ 25 ]}

نتائج التجربة

بدأت التجارب في التسعينيات وتسارعت وتيرتها ابتداءً من عام 2010. ^{[ 3 ]}

الخلايا	سنة	علم الأنسجة السرطانية	الهدف الجزيئي	مرضى	عدد غرف العمليات	تعليقات
الخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم*	1998	سرطان الجلد		20	55%	الاستخدام الأصلي TIL ACT
	1994	سرطان الجلد		86	34%
	2002	سرطان الجلد		13	46%	استنزاف الخلايا اللمفاوية قبل نقل الخلايا
	2011	سرطان الجلد		93	56%	معدل تراكمي 20% بعد 5 سنوات
	2012	سرطان الجلد		31	48%
	2012	سرطان الجلد		13	38%	نية المعالجة: 26% معدل أو
	2013	سرطان الجلد		57	40%	نية المعالجة: 29% معدل أو
	2014	سرطان عنق الرحم		9	22%	من المحتمل استهداف مستضدات فيروس الورم الحليمي البشري
	2014	القناة الصفراوية	ERB2 المتحور	1	–	تم اختيارها لاستهداف طفرة جسدية
التحسيس في المختبر	2008	سرطان الجلد	NY-ESO-1	9	33%	مستنسخات تتفاعل مع مستضدات سرطان الخصية
	2014	سرطان الدم	WT-1	11	–	العديد ممن عولجوا معرضون لخطر كبير للانتكاس
معدل وراثيًا باستخدام مستقبلات المستضدات الخيمرية	2010	سرطان الغدد الليمفاوية	CD19	1	100%	الاستخدام الأول لـ CAR المضاد لـ CD19
	2011	سرطان الدم الليمفاوي المزمن	CD19	3	100%	فيروسات بطيئة تستخدم في عملية النقل الجيني
	2013	الجميع	CD19	5	100%	ثم خضع أربعة من أصل خمسة لزراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم من متبرع غير مطابق.
	2014	الجميع	CD19	30	90%	معدل الاستجابة السريعة في 90%
	2014	سرطان الغدد الليمفاوية		15	80%	أربعة من أصل سبعة مرضى مصابين بسرطان الغدد الليمفاوية المنتشر ذي الخلايا البائية الكبيرة (DLBCL) تم تشخيصهم بالاستجابة
	2014	الجميع	CD19	16	88%	انتقل العديد منهم إلى عملية زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم من متبرع غير مطابق (allo-HSCT).
	2014	الجميع	CD19	21	67%	دراسة تصعيد الجرعة
	2011	ورم أرومي عصبي	GD2	11	27%	خلايا CR2 CARs المتفاعلة مع فيروس إبشتاين-بار
	2016	الجميع	CD19	30	93%	مجلة التحقيقات السريرية. 2016؛126(6):2123–2138.
معدلة وراثيًا باستخدام مستقبلات الخلايا التائية	2011	ساركوما زليلية	NY-ESO-1	6	67%	أول تقرير يستهدف الأورام الصلبة غير الميلانينية
	2006	سرطان الجلد	مارت-1	11	45%

الأورام الصلبة

تُجرى حالياً عدة تجارب سريرية لعلاجات الخلايا المناعية في الأورام الصلبة، إلا أن التحديات التي تواجه تطوير هذه العلاجات لهذا النوع من الأورام الخبيثة تشمل نقص المستضدات السطحية غير الموجودة على الأنسجة الطبيعية الأساسية، ^{[ 12 ]} وصعوبة اختراق نسيج الورم، وعوامل في البيئة الدقيقة للورم تعيق نشاط الجهاز المناعي. ^{[ 32 ]}

أمان

سمية

أدى استهداف المستضدات الطبيعية غير المتحولة، التي تُعبر عنها الأنسجة الطبيعية ولكنها تُفرط في التعبير عنها في الأورام، إلى سمية شديدة تصيب الهدف دون التأثير على الورم. وقد لوحظت هذه السمية لدى المرضى الذين تلقوا مستقبلات الخلايا التائية عالية الألفة التي تتعرف إما على مستضدات MART-1 أو gp100 الخاصة بسرطان الجلد الميلانيني، وفي الفئران عند استهداف مستضدات الخلايا الميلانينية، وفي مرضى سرطان الكلى باستخدام مستقبلات المستضدات الخيمرية التي تستهدف إنزيم الأنهيدراز الكربوني 9 ، وفي مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي. ^{[ 3 ]}

قد تحدث سمية أيضًا عند رصد تفاعلات متقاطعة غير معروفة سابقًا تستهدف بروتينات ذاتية طبيعية تُعبَّر عنها في الأعضاء الحيوية. من غير المعروف أن مستضد سرطان الخصية MAGE-A3 يُعبَّر عنه في أي أنسجة طبيعية. مع ذلك، تسبب استهداف ببتيد مقيد بـ HLA-A*0201 في MAGE-A3 في تلف شديد للمادة الرمادية في الدماغ، لأن مستقبلات الخلايا التائية (TCR) هذه تعرفت أيضًا على جزء مستضدي مختلف ولكنه ذو صلة يُعبَّر عنه بمستويات منخفضة في الدماغ. لوحظ أن مستقبلات الخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CARs) قد تكون سامة للمستضدات الذاتية بعد حقن خلايا CAR T النوعية لـ ERBB2. توفي مريضان عند علاجهما بمستقبلات خلايا تائية نوعية لـ MAGE-A3 مقيدة بـ HLA-A1، والتي تم تعزيز ألفة ارتباطها عن طريق طفرة موجهة لموقع محدد. ^{[ 3 ]}

مستضدات سرطان الخصية هي عائلة من البروتينات داخل الخلايا تُعبَّر عنها أثناء التطور الجنيني، ولكن بتعبير ضئيل في أنسجة البالغين الطبيعية. يتم تنظيم أكثر من 100 جزيء من هذه الجزيئات وراثيًا في ما بين 10% إلى 80% من أنواع السرطان. ومع ذلك، فإنها تفتقر إلى مستويات عالية من التعبير البروتيني. يبدو أن حوالي 10% من أنواع السرطان الشائعة تُعبِّر عن كمية كافية من البروتين لتكون ذات أهمية للخلايا التائية المضادة للأورام. تُعبَّر عن مستويات منخفضة من بعض مستضدات سرطان الخصية في الأنسجة الطبيعية، مع سمية مصاحبة. تم استهداف مستضد سرطان الخصية NYESO-1 عبر مستقبلات الخلايا التائية البشرية المنقولة إلى الخلايا الذاتية. لوحظت استجابات مناعية في 5 من 11 مريضًا مصابًا بسرطان الجلد النقيلي و4 من 6 مرضى مصابين بساركوما الخلايا الزلالية شديدة المقاومة للعلاج . ^{[ 3 ]}

تتيح "مفاتيح الانتحار" للأطباء قتل الخلايا التائية المعدلة وراثيًا في حالات الطوارئ التي تهدد حياة المريض. ^{[ 4 ]}

متلازمة إطلاق السيتوكين

متلازمة إطلاق السيتوكينات هي أحد الآثار الجانبية الأخرى، وقد تكون مرتبطة بفعالية العلاج. فعند تدمير الورم، يُطلق كميات كبيرة من جزيئات بروتين الإشارة الخلوية. وقد تسبب هذا التأثير في وفاة سبعة مرضى على الأقل. ^{[ 4 ]}

الخلايا البائية

تمثل الجزيئات المشتركة بين الأورام والأعضاء الطبيعية غير الأساسية أهدافًا محتملة للعلاج الخلوي التكيفي، على الرغم من سميتها. فعلى سبيل المثال، يُعبر عن جزيء CD19 على أكثر من 90% من أورام الخلايا البائية الخبيثة وعلى الخلايا البائية غير البلازمية في جميع مراحل التمايز، وقد استُخدم بنجاح لعلاج المرضى المصابين بسرطان الغدد الليمفاوية الجريبي ، وسرطان الغدد الليمفاوية كبير الخلايا ، وسرطان الدم الليمفاوي المزمن ، وسرطان الدم الليمفاوي الحاد. وتؤدي السمية الناتجة عن استهداف CD19 إلى فقدان الخلايا البائية في الدورة الدموية ونخاع العظم، وهو ما يمكن التغلب عليه عن طريق حقن الغلوبولين المناعي بشكل دوري . ^{[ 3 ]}

تُجرى دراسات على العديد من مستضدات الخلايا البائية الأخرى كأهداف علاجية، بما في ذلك CD22 و CD23 وROR-1 والنمط المصلي لسلسلة الغلوبولين المناعي الخفيفة التي يُعبر عنها كل نوع من أنواع السرطان. وقد دُرست مستقبلات المستضدات الخيمرية (CARs) التي تستهدف إما CD33 أو CD123 كعلاج لمرضى ابيضاض الدم النخاعي الحاد ، على الرغم من أن التعبير عن هذه الجزيئات على الخلايا السلفية الطبيعية قد يؤدي إلى استئصال نخاعي مطول . يُعد BCMA بروتينًا من عائلة مستقبلات عامل نخر الورم، ويُعبر عنه على الخلايا البائية الناضجة وخلايا البلازما، ويمكن استهدافه في الورم النخاعي المتعدد . ^{[ 3 ]}

مراجع

↑ تران كيو كيو، تشو جيه، دورفلينجر كيه إتش، لانغهان إم إم، شيلتون تي إي، ونديرليش جيه آر، وآخرون . (أكتوبر 2008). "الخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم والمُستزرعة بأقل قدر ممكن تُظهر خصائص مثالية للعلاج الخلوي التكيفي" . مجلة العلاج المناعي . 31 (8): 742-751 . doi : 10.1097/CJI.0b013e31818403d5 . PMC 2614999. PMID 18779745 .
↑ ماركوس أ، إشهار ز (يوليو 2011). "العلاج بنقل الخلايا المناعية المتجانسة كعلاج شامل وفعال للسرطان" . أونكوتارجت . 2 (7): 525-526 . doi : 10.18632/oncotarget.300 . PMC 3248176. PMID 21719916 .
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 روزنبرغ إس إيه، ريستيفو إن بي (أبريل 2015). " نقل الخلايا التكيفي كعلاج مناعي شخصي لسرطان الإنسان" . مجلة ساينس . 348 (6230): 62-68 . Bibcode : 2015Sci...348...62R . doi : 10.1126/science.aaa4967 . PMC 6295668. PMID 25838374 .
1 2 3 4 5 6 7 ريغالادو أ (18 يونيو 2015). "علاج السرطان القادم بتقنية التكنولوجيا الحيوية" . مراجعة التكنولوجيا . تم الاسترجاع في 16 أكتوبر 2016 .
1 2 "حالات شفاء ملحوظة في سرطان الدم في تجربة علاجية باستخدام العلاج المناعي" . www.kurzweilai.net . 10 مارس 2016. تاريخ الاطلاع: 13 مارس 2016 .
1 2 غاردنر ر، وو د، شيريان س، فانغ م، حنفي ل أ، فيني أ، وآخرون . (مايو 2016). "اكتساب النمط الظاهري النخاعي السلبي لـ CD19 يسمح بالإفلات المناعي لسرطان الدم الليمفاوي الحاد من النوع ب المُعاد ترتيبه MLL من العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا والمستهدفة لـ CD19" . مجلة الدم . 127 (20): 2406-2410 . doi : 10.1182/blood-2015-08-665547 . PMC 4874221. PMID 26907630 .
↑ كرانز إل إم، ديكن إم، هاس إتش، كريتر إس، لوكاي سي، رويتر كي سي، وآخرون (يونيو 2016). "إيصال الحمض النووي الريبوزي (RNA) بشكل جهازي إلى الخلايا المتغصنة يستغل الدفاع المضاد للفيروسات في العلاج المناعي للسرطان". نيتشر . 534 ( 7607): 396-401 . Bibcode : 2016Natur.534..396K . doi : 10.1038/nature18300 . PMID 27281205. S2CID 38112227 .
- ملخص المقال: إيان جونستون (1 يونيو 2016) ."خبراء يدّعون التوصل إلى "لقاح شامل للسرطان" . صحيفة الإندبندنت . مؤرشف من الأصل بتاريخ 1 يونيو 2016.
↑ ريغالادو أ. "اختفاء السرطان لدى رضيعين عولجا بخلايا مناعية شاملة" . مجلة إم آي تي للتكنولوجيا . تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 يناير 2017 .
↑ سيمون سي جي، بوزنهارت إي إتش، سيلوزي سي إم، دوبنيك دي، غرانت إم إل، لاكشميباثي يو، وآخرون . (مايو 2024). " آلية العمل، والفعالية، والكفاءة: اعتبارات للعلاجات الخلوية" . مجلة الطب الانتقالي . 22 (1) 416. doi : 10.1186/s12967-024-05179-7 . PMC 11067168. PMID 38698408 .
↑ مونيت أ، سيكالدي س، أسعد إ، ليروج س، لابوانت ر (يناير 2016). "هلامات حرارية من الكيتوزان للتوسع الموضعي وتوصيل الخلايا اللمفاوية التائية النوعية للورم نحو علاجات مناعية محسّنة للسرطان" (ملف PDF) . مواد حيوية . 75 : 237-249 . doi : 10.1016/j.biomaterials.2015.10.021 . PMID 26513416 .
- ملخص المقال في: "جل ذكي يهاجم السرطان" . مركز أبحاث مستشفى جامعة مونتريال . 19 نوفمبر 2015.
↑ ليو إل، سومرماير دي، كابانوف إيه، كوساسيه بي، هيل تي، ريدل إس آر (أبريل 2016). "إدراج Strep-tag II في تصميم مستقبلات المستضد للعلاج المناعي للخلايا التائية" . مجلة Nature Biotechnology . 34 (4): 430-434 . doi : 10.1038/nbt.3461 . PMC 4940167. PMID 26900664 .
1 2 كليبانوف، سي. أ.، روزنبرغ، إس. أ.، ريستيفو، إن. ب. (يناير 2016). "آفاق العلاج المناعي بالخلايا التائية المعدلة جينيًا للأورام الصلبة" . مجلة نيتشر الطبية . 22 (1): 26-36 . doi : 10.1038/nm.4015 . PMC 6295670. PMID 26735408 .
↑ كرومبتون جي جي، نارايانان إم، كوداباه إس، رويتشودري آر، جي واي، يانغ دبليو، وآخرون (يوليو 2016). " الكشف عن علاقة السلالة بين مجموعات فرعية من الخلايا التائية CD8(+) من خلال التغيرات التدريجية في المشهد فوق الجيني" . علم المناعة الخلوي والجزيئي . 13 (4): 502-513 . doi : 10.1038/cmi.2015.32 . PMC 4947817. PMID 25914936 .
↑ غاتينوني إل، لوغلي إي، جي واي، بوس زد، باولوس سي إم، كويغلي إم إف، وآخرون . (سبتمبر 2011). "مجموعة فرعية من خلايا الذاكرة التائية البشرية ذات خصائص شبيهة بالخلايا الجذعية" . مجلة نيتشر ميديسين . 17 (10): 1290-1297 . doi : 10.1038/nm.2446 . PMC 3192229. PMID 21926977 .
↑ غاتينوني إل، كليبانوف سي إيه، بالمر دي سي، فريزينسكي سي، كيرستان كيه، يو زد، وآخرون (يونيو 2005). "اكتساب وظيفة التأثير الكاملة في المختبر يُضعف، على نحوٍ متناقض، فعالية الخلايا التائية CD8+ المنقولة بالتبني في مكافحة الأورام في الجسم الحي" . مجلة التحقيقات السريرية . 115 (6): 1616-1626 . doi : 10.1172/JCI24480 . PMC 1137001. PMID 15931392 .
↑ مورانسكي ب، بورمان ز.أ، كيركار س.ب، كليبانوف س.أ، جي ي، سانشيز-بيريز ل، وآخرون . (ديسمبر 2011). "خلايا Th17 طويلة العمر وتحتفظ ببصمة جزيئية شبيهة بالخلايا الجذعية" . المناعة . 35 (6): 972-985 . doi : 10.1016/j.immuni.2011.09.019 . PMC 3246082. PMID 22177921 .
↑ مورانسكي ب، بوني أ، أنتوني ب أ، كاسارد ل، إيرفين ك ر، كايزر أ، وآخرون . (يوليو 2008). "الخلايا المستقطبة Th17 الخاصة بالورم تقضي على الورم الميلانيني الكبير المستقر" . مجلة الدم . 112 (2): 362-373 . doi : 10.1182 / blood-2007-11-120998 . PMC 2442746. PMID 18354038 .
1 2 بالمر دي سي، غيتارد جي سي، فرانكو زد، كرومبتون جي جي، إيل آر إل، باتيل إس جي، وآخرون . (نوفمبر 2015). "يُثبِّط Cish بنشاط إشارات مستقبلات الخلايا التائية في الخلايا التائية CD8+ للحفاظ على تحمل الورم" . مجلة الطب التجريبي . 212 (12): 2095-2113 . doi : 10.1084/jem.20150304 . PMC 4647263. PMID 26527801 .
↑ غيتارد جي، ديوس-إسبونيرا أ، بالمر دي سي، أكبان آي، بار في إيه، مانا أ، وآخرون (مارس 2018). "يُعدّ نطاق SH2 الخاص بـ Cish ضروريًا لتنظيم PLC-γ1 في الخلايا التائية CD8 ⁺ المُحفّزة بواسطة مستقبلات الخلايا التائية" . التقارير العلمية . 8 (1): 5336. Bibcode : 2018NatSR...8.5336G . doi : 10.1038/ s41598-018-23549-2 . PMC 5871872. PMID 29593227 .
↑ بالمر دي سي، ويبر بي آر، باتيل واي، جونسون إم جيه، كاريا سي إم، لاهر دبليو إس، وآخرون (2022). "نقطة تفتيش داخلية تنظم تفاعل الخلايا التائية مع المستضدات الجديدة وقابليتها للتأثر بحصار PD1" . مجلة الطب . 3 (10): 682-704.e8. bioRxiv 10.1101/2020.09.24.306571 . doi : 10.1016/j.medj.2022.07.008 . PMC 9847506 .
↑ جاتينوني إل، كليبانوف سي إيه، ريستيفو إن بي (أكتوبر 2012). "مسارات نحو الخلايا الجذعية: بناء الخلية التائية المضادة للأورام المثالية" . مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 12 (10): 671-684 . doi : 10.1038/nrc3322 . PMC 6352980. PMID 22996603 .
↑ جاتينوني إل، باول دي جيه، روزنبرغ إس إيه، ريستيفو إن بي (مايو 2006). "العلاج المناعي التكيفي للسرطان: البناء على النجاح" . مجلة نيتشر ريفيوز. علم المناعة . 6 (5): 383-393 . doi : 10.1038/nri1842 . PMC 1473162. PMID 16622476 .
↑ جون سي إتش (يونيو 2007). "العلاج بالخلايا التائية المنقولة لعلاج السرطان في العيادة" . مجلة التحقيقات السريرية . 117 (6): 1466-1476 . doi : 10.1172/JCI32446 . PMC 1878537. PMID 17549249 .
↑ شميت تي إم، راجنارسون جي بي، غرينبيرغ بي دي (نوفمبر 2009). " العلاج الجيني لمستقبلات الخلايا التائية للسرطان" . العلاج الجيني البشري . 20 (11): 1240-1248 . doi : 10.1089/hum.2009.146 . PMC 2829456. PMID 19702439 .
1 2 رايلي جيه إل، جون سي إتش، بلازار بي آر (مايو 2009). "العلاج بالخلايا التائية التنظيمية البشرية: خذ مليارًا أو نحو ذلك واتصل بي في الصباح" . المناعة . 30 ( 5): 656-665 . doi : 10.1016/j.immuni.2009.04.006 . PMC 2742482. PMID 19464988 .
↑ بيسر إم جيه، شابيرا-فرومر آر، تريفز إيه جيه، زيبيل دي، إيتزهاكي أو، هيرشكوفيتز إل، وآخرون . (مايو 2010). "الاستجابات السريرية في دراسة المرحلة الثانية باستخدام النقل التكيفي للخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم والمُستزرعة لفترة قصيرة لدى مرضى سرطان الجلد النقيلي" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 16 (9): 2646-2655 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-10-0041 . PMID 20406835 .
↑ دادلي إم إي، ونديرليش جيه آر، روبنز بي إف، يانغ جيه سي، هو بي، شوارتزنتروبر دي جيه، وآخرون . (أكتوبر 2002). "تراجع السرطان والمناعة الذاتية لدى المرضى بعد إعادة التكاثر الاستنساخي بالخلايا اللمفاوية المضادة للأورام" . مجلة ساينس . 298 (5594): 850-854 . Bibcode : 2002Sci...298..850D . doi : 10.1126/science.1076514 . PMC 1764179. PMID 12242449 .
↑ دادلي إم إي، ونديرليش جيه آر، يانغ جيه سي، شيري آر إم، توباليان إس إل، ريستيفو إن بي، وآخرون . (أبريل 2005). "العلاج بنقل الخلايا المناعية بعد العلاج الكيميائي غير المستأصل للنخاع ولكنه مُستنفد للخلايا اللمفاوية لعلاج المرضى المصابين بسرطان الجلد النقيلي المقاوم للعلاج" . مجلة علم الأورام السريري . 23 (10): 2346-2357 . doi : 10.1200/JCO.2005.00.240 . PMC 1475951. PMID 15800326 .
↑ جونسون إل إيه، مورغان آر إيه، دادلي إم إي، كاسارد إل، يانغ جيه سي، هيوز إم إس، وآخرون . (يوليو 2009). " العلاج الجيني باستخدام مستقبلات الخلايا التائية البشرية والفأرية يُحفز انحسار السرطان ويستهدف الأنسجة الطبيعية التي تُعبر عن المستضد المتوافق" . مجلة الدم . 114 (3): 535-546 . doi : 10.1182/blood-2009-03-211714 . PMC 2929689. PMID 19451549 .
↑ مورغان، ر. أ.، دادلي، م. إ.، ونديرليش، ج. ر.، هيوز، م. س.، يانغ، ج. س.، شيري، ر. م.، وآخرون . (أكتوبر 2006). "تراجع السرطان لدى المرضى بعد نقل الخلايا الليمفاوية المعدلة وراثيًا" . مجلة ساينس . 314 (5796): 126-129 . Bibcode : 2006Sci...314..126M . doi : 10.1126/science.1129003 . PMC 2267026. PMID 16946036 .
↑ كالوس م، ليفين ب ل، بورتر د ل، كاتز س، غروب س أ، باغ أ، وآخرون . (أغسطس 2011). "الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية لها تأثيرات قوية مضادة للأورام ويمكنها تكوين ذاكرة مناعية لدى مرضى اللوكيميا المتقدمة" . مجلة ساينس ترانسليشنال ميديسين . 3 (95): 95ra73. doi : 10.1126/scitranslmed.3002842 . PMC 3393096. PMID 21832238 .
↑ كاكارلا إس، غوتشالك إس (2014-01-01). " خلايا CAR T للأورام الصلبة: هل هي جاهزة للاستخدام؟" . مجلة السرطان . 20 (2): 151-155 . doi : 10.1097/PPO.0000000000000032 . PMC 4050065. PMID 24667962 .

روابط خارجية

النقل التبني في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
العلاج المناعي التكيفي في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب

[pmid18779745-1] تران كيو كيو، تشو جيه، دورفلينجر كيه إتش، لانغهان إم إم، شيلتون تي إي، ونديرليش جيه آر، وآخرون . (أكتوبر 2008). "الخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم والمُستزرعة بأقل قدر ممكن تُظهر خصائص مثالية للعلاج الخلوي التكيفي" . مجلة العلاج المناعي . 31 (8): 742-751 . doi : 10.1097/CJI.0b013e31818403d5 . PMC 2614999. PMID 18779745 .

[pmid21719916-2] ماركوس أ، إشهار ز (يوليو 2011). "العلاج بنقل الخلايا المناعية المتجانسة كعلاج شامل وفعال للسرطان" . أونكوتارجت . 2 (7): 525-526 . doi : 10.18632/oncotarget.300 . PMC 3248176. PMID 21719916 .

[rr15-3] 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 روزنبرغ إس إيه، ريستيفو إن بي (أبريل 2015). " نقل الخلايا التكيفي كعلاج مناعي شخصي لسرطان الإنسان" . مجلة ساينس . 348 (6230): 62-68 . Bibcode : 2015Sci...348...62R . doi : 10.1126/science.aaa4967 . PMC 6295668. PMID 25838374 .

[ar15-4] 1 2 3 4 5 6 7 ريغالادو أ (18 يونيو 2015). "علاج السرطان القادم بتقنية التكنولوجيا الحيوية" . مراجعة التكنولوجيا . تم الاسترجاع في 16 أكتوبر 2016 .

[:0-5] 1 2 "حالات شفاء ملحوظة في سرطان الدم في تجربة علاجية باستخدام العلاج المناعي" . www.kurzweilai.net . 10 مارس 2016. تاريخ الاطلاع: 13 مارس 2016 .

[:1-6] 1 2 غاردنر ر، وو د، شيريان س، فانغ م، حنفي ل أ، فيني أ، وآخرون . (مايو 2016). "اكتساب النمط الظاهري النخاعي السلبي لـ CD19 يسمح بالإفلات المناعي لسرطان الدم الليمفاوي الحاد من النوع ب المُعاد ترتيبه MLL من العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا والمستهدفة لـ CD19" . مجلة الدم . 127 (20): 2406-2410 . doi : 10.1182/blood-2015-08-665547 . PMC 4874221. PMID 26907630 .

[7] كرانز إل إم، ديكن إم، هاس إتش، كريتر إس، لوكاي سي، رويتر كي سي، وآخرون (يونيو 2016). "إيصال الحمض النووي الريبوزي (RNA) بشكل جهازي إلى الخلايا المتغصنة يستغل الدفاع المضاد للفيروسات في العلاج المناعي للسرطان". نيتشر . 534 ( 7607): 396-401 . Bibcode : 2016Natur.534..396K . doi : 10.1038/nature18300 . PMID 27281205. S2CID 38112227 .
ملخص المقال: إيان جونستون (1 يونيو 2016) ."خبراء يدّعون التوصل إلى "لقاح شامل للسرطان" . صحيفة الإندبندنت . مؤرشف من الأصل بتاريخ 1 يونيو 2016.

[mwA0g] ملخص المقال: إيان جونستون (1 يونيو 2016) ."خبراء يدّعون التوصل إلى "لقاح شامل للسرطان" . صحيفة الإندبندنت . مؤرشف من الأصل بتاريخ 1 يونيو 2016.

[8] ريغالادو أ. "اختفاء السرطان لدى رضيعين عولجا بخلايا مناعية شاملة" . مجلة إم آي تي للتكنولوجيا . تم الاطلاع عليه بتاريخ 27 يناير 2017 .

[9] سيمون سي جي، بوزنهارت إي إتش، سيلوزي سي إم، دوبنيك دي، غرانت إم إل، لاكشميباثي يو، وآخرون . (مايو 2024). " آلية العمل، والفعالية، والكفاءة: اعتبارات للعلاجات الخلوية" . مجلة الطب الانتقالي . 22 (1) 416. doi : 10.1186/s12967-024-05179-7 . PMC 11067168. PMID 38698408 .

[10] مونيت أ، سيكالدي س، أسعد إ، ليروج س، لابوانت ر (يناير 2016). "هلامات حرارية من الكيتوزان للتوسع الموضعي وتوصيل الخلايا اللمفاوية التائية النوعية للورم نحو علاجات مناعية محسّنة للسرطان" (ملف PDF) . مواد حيوية . 75 : 237-249 . doi : 10.1016/j.biomaterials.2015.10.021 . PMID 26513416 .
ملخص المقال في: "جل ذكي يهاجم السرطان" . مركز أبحاث مستشفى جامعة مونتريال . 19 نوفمبر 2015.

[mwA34] ملخص المقال في: "جل ذكي يهاجم السرطان" . مركز أبحاث مستشفى جامعة مونتريال . 19 نوفمبر 2015.

[11] ليو إل، سومرماير دي، كابانوف إيه، كوساسيه بي، هيل تي، ريدل إس آر (أبريل 2016). "إدراج Strep-tag II في تصميم مستقبلات المستضد للعلاج المناعي للخلايا التائية" . مجلة Nature Biotechnology . 34 (4): 430-434 . doi : 10.1038/nbt.3461 . PMC 4940167. PMID 26900664 .

[pmid26735408-12] 1 2 كليبانوف، سي. أ.، روزنبرغ، إس. أ.، ريستيفو، إن. ب. (يناير 2016). "آفاق العلاج المناعي بالخلايا التائية المعدلة جينيًا للأورام الصلبة" . مجلة نيتشر الطبية . 22 (1): 26-36 . doi : 10.1038/nm.4015 . PMC 6295670. PMID 26735408 .

[13] كرومبتون جي جي، نارايانان إم، كوداباه إس، رويتشودري آر، جي واي، يانغ دبليو، وآخرون (يوليو 2016). " الكشف عن علاقة السلالة بين مجموعات فرعية من الخلايا التائية CD8(+) من خلال التغيرات التدريجية في المشهد فوق الجيني" . علم المناعة الخلوي والجزيئي . 13 (4): 502-513 . doi : 10.1038/cmi.2015.32 . PMC 4947817. PMID 25914936 .

[14] غاتينوني إل، لوغلي إي، جي واي، بوس زد، باولوس سي إم، كويغلي إم إف، وآخرون . (سبتمبر 2011). "مجموعة فرعية من خلايا الذاكرة التائية البشرية ذات خصائص شبيهة بالخلايا الجذعية" . مجلة نيتشر ميديسين . 17 (10): 1290-1297 . doi : 10.1038/nm.2446 . PMC 3192229. PMID 21926977 .

[15] غاتينوني إل، كليبانوف سي إيه، بالمر دي سي، فريزينسكي سي، كيرستان كيه، يو زد، وآخرون (يونيو 2005). "اكتساب وظيفة التأثير الكاملة في المختبر يُضعف، على نحوٍ متناقض، فعالية الخلايا التائية CD8+ المنقولة بالتبني في مكافحة الأورام في الجسم الحي" . مجلة التحقيقات السريرية . 115 (6): 1616-1626 . doi : 10.1172/JCI24480 . PMC 1137001. PMID 15931392 .

[16] مورانسكي ب، بورمان ز.أ، كيركار س.ب، كليبانوف س.أ، جي ي، سانشيز-بيريز ل، وآخرون . (ديسمبر 2011). "خلايا Th17 طويلة العمر وتحتفظ ببصمة جزيئية شبيهة بالخلايا الجذعية" . المناعة . 35 (6): 972-985 . doi : 10.1016/j.immuni.2011.09.019 . PMC 3246082. PMID 22177921 .

[17] مورانسكي ب، بوني أ، أنتوني ب أ، كاسارد ل، إيرفين ك ر، كايزر أ، وآخرون . (يوليو 2008). "الخلايا المستقطبة Th17 الخاصة بالورم تقضي على الورم الميلانيني الكبير المستقر" . مجلة الدم . 112 (2): 362-373 . doi : 10.1182 / blood-2007-11-120998 . PMC 2442746. PMID 18354038 .

[auto-18] 1 2 بالمر دي سي، غيتارد جي سي، فرانكو زد، كرومبتون جي جي، إيل آر إل، باتيل إس جي، وآخرون . (نوفمبر 2015). "يُثبِّط Cish بنشاط إشارات مستقبلات الخلايا التائية في الخلايا التائية CD8+ للحفاظ على تحمل الورم" . مجلة الطب التجريبي . 212 (12): 2095-2113 . doi : 10.1084/jem.20150304 . PMC 4647263. PMID 26527801 .

[19] غيتارد جي، ديوس-إسبونيرا أ، بالمر دي سي، أكبان آي، بار في إيه، مانا أ، وآخرون (مارس 2018). "يُعدّ نطاق SH2 الخاص بـ Cish ضروريًا لتنظيم PLC-γ1 في الخلايا التائية CD8 ⁺ المُحفّزة بواسطة مستقبلات الخلايا التائية" . التقارير العلمية . 8 (1): 5336. Bibcode : 2018NatSR...8.5336G . doi : 10.1038/ s41598-018-23549-2 . PMC 5871872. PMID 29593227 .

[20] بالمر دي سي، ويبر بي آر، باتيل واي، جونسون إم جيه، كاريا سي إم، لاهر دبليو إس، وآخرون (2022). "نقطة تفتيش داخلية تنظم تفاعل الخلايا التائية مع المستضدات الجديدة وقابليتها للتأثر بحصار PD1" . مجلة الطب . 3 (10): 682-704.e8. bioRxiv 10.1101/2020.09.24.306571 . doi : 10.1016/j.medj.2022.07.008 . PMC 9847506 .

[21] جاتينوني إل، كليبانوف سي إيه، ريستيفو إن بي (أكتوبر 2012). "مسارات نحو الخلايا الجذعية: بناء الخلية التائية المضادة للأورام المثالية" . مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 12 (10): 671-684 . doi : 10.1038/nrc3322 . PMC 6352980. PMID 22996603 .

[22] جاتينوني إل، باول دي جيه، روزنبرغ إس إيه، ريستيفو إن بي (مايو 2006). "العلاج المناعي التكيفي للسرطان: البناء على النجاح" . مجلة نيتشر ريفيوز. علم المناعة . 6 (5): 383-393 . doi : 10.1038/nri1842 . PMC 1473162. PMID 16622476 .

[23] جون سي إتش (يونيو 2007). "العلاج بالخلايا التائية المنقولة لعلاج السرطان في العيادة" . مجلة التحقيقات السريرية . 117 (6): 1466-1476 . doi : 10.1172/JCI32446 . PMC 1878537. PMID 17549249 .

[24] شميت تي إم، راجنارسون جي بي، غرينبيرغ بي دي (نوفمبر 2009). " العلاج الجيني لمستقبلات الخلايا التائية للسرطان" . العلاج الجيني البشري . 20 (11): 1240-1248 . doi : 10.1089/hum.2009.146 . PMC 2829456. PMID 19702439 .

[Riley2009-25] 1 2 رايلي جيه إل، جون سي إتش، بلازار بي آر (مايو 2009). "العلاج بالخلايا التائية التنظيمية البشرية: خذ مليارًا أو نحو ذلك واتصل بي في الصباح" . المناعة . 30 ( 5): 656-665 . doi : 10.1016/j.immuni.2009.04.006 . PMC 2742482. PMID 19464988 .

[26] بيسر إم جيه، شابيرا-فرومر آر، تريفز إيه جيه، زيبيل دي، إيتزهاكي أو، هيرشكوفيتز إل، وآخرون . (مايو 2010). "الاستجابات السريرية في دراسة المرحلة الثانية باستخدام النقل التكيفي للخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم والمُستزرعة لفترة قصيرة لدى مرضى سرطان الجلد النقيلي" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 16 (9): 2646-2655 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-10-0041 . PMID 20406835 .

[27] دادلي إم إي، ونديرليش جيه آر، روبنز بي إف، يانغ جيه سي، هو بي، شوارتزنتروبر دي جيه، وآخرون . (أكتوبر 2002). "تراجع السرطان والمناعة الذاتية لدى المرضى بعد إعادة التكاثر الاستنساخي بالخلايا اللمفاوية المضادة للأورام" . مجلة ساينس . 298 (5594): 850-854 . Bibcode : 2002Sci...298..850D . doi : 10.1126/science.1076514 . PMC 1764179. PMID 12242449 .

[28] دادلي إم إي، ونديرليش جيه آر، يانغ جيه سي، شيري آر إم، توباليان إس إل، ريستيفو إن بي، وآخرون . (أبريل 2005). "العلاج بنقل الخلايا المناعية بعد العلاج الكيميائي غير المستأصل للنخاع ولكنه مُستنفد للخلايا اللمفاوية لعلاج المرضى المصابين بسرطان الجلد النقيلي المقاوم للعلاج" . مجلة علم الأورام السريري . 23 (10): 2346-2357 . doi : 10.1200/JCO.2005.00.240 . PMC 1475951. PMID 15800326 .

[29] جونسون إل إيه، مورغان آر إيه، دادلي إم إي، كاسارد إل، يانغ جيه سي، هيوز إم إس، وآخرون . (يوليو 2009). " العلاج الجيني باستخدام مستقبلات الخلايا التائية البشرية والفأرية يُحفز انحسار السرطان ويستهدف الأنسجة الطبيعية التي تُعبر عن المستضد المتوافق" . مجلة الدم . 114 (3): 535-546 . doi : 10.1182/blood-2009-03-211714 . PMC 2929689. PMID 19451549 .

[30] مورغان، ر. أ.، دادلي، م. إ.، ونديرليش، ج. ر.، هيوز، م. س.، يانغ، ج. س.، شيري، ر. م.، وآخرون . (أكتوبر 2006). "تراجع السرطان لدى المرضى بعد نقل الخلايا الليمفاوية المعدلة وراثيًا" . مجلة ساينس . 314 (5796): 126-129 . Bibcode : 2006Sci...314..126M . doi : 10.1126/science.1129003 . PMC 2267026. PMID 16946036 .

[31] كالوس م، ليفين ب ل، بورتر د ل، كاتز س، غروب س أ، باغ أ، وآخرون . (أغسطس 2011). "الخلايا التائية ذات مستقبلات المستضدات الخيمرية لها تأثيرات قوية مضادة للأورام ويمكنها تكوين ذاكرة مناعية لدى مرضى اللوكيميا المتقدمة" . مجلة ساينس ترانسليشنال ميديسين . 3 (95): 95ra73. doi : 10.1126/scitranslmed.3002842 . PMC 3393096. PMID 21832238 .

[32] كاكارلا إس، غوتشالك إس (2014-01-01). " خلايا CAR T للأورام الصلبة: هل هي جاهزة للاستخدام؟" . مجلة السرطان . 20 (2): 151-155 . doi : 10.1097/PPO.0000000000000032 . PMC 4050065. PMID 24667962 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[

[

[

[

[

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[

[ 32 ]

اللغة	العربية (RTL)
روابط موسوعية	30 رابطاً
المصدر الأصلي	ويكيبيديا ↗