KMT2D

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

إنزيم ناقل ميثيل الليسين N للهيستون 2D ( KMT2D )، المعروف أيضًا باسم MLL4 وأحيانًا MLL2 في البشر و Mll4 في الفئران، هو ناقل ميثيل أحادي رئيسي للهيستون H3 الليسين 4 (H3K4) في الثدييات . [ 5 ] وهو جزء من عائلة تضم ستة ناقلات ميثيل H3K4 شبيهة بـ Set1، والتي تحتوي أيضًا على KMT2A (أو MLL1) و KMT2B (أو MLL2) و KMT2C (أو MLL3) و KMT2F (أو SET1A) و KMT2G (أو SET1B).

يُعدّ KMT2D بروتينًا كبيرًا يتجاوز حجمه 5500 حمض أميني ، ويُعبّر عنه على نطاق واسع في أنسجة البالغين. [ 6 ] يتواجد هذا البروتين مع عوامل النسخ المحددة للسلالة على مُعززات النسخ، وهو ضروري لتكوين الخلايا ونمو الجنين. [ 5 ] كما يلعب أدوارًا حاسمة في تنظيم انتقال مصير الخلية ، [ 5 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] والتمثيل الغذائي، [ 10 ] [ 11 ] وكبح الأورام. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

تُسبب الطفرات في جين KMT2D حالات وراثية بشرية تشمل متلازمة كابوكي ، [ 16 ] واضطراب تشوهات خلقية مميز آخر ، [ 17 ] وأنواع مختلفة من السرطان. [ 18 ]

بناء

جين

في الفئران، يتم ترميز KMT2D بواسطة جين Kmt2d الموجود على الكروموسوم 15F1. يبلغ طول نسخته 19823 زوجًا من القواعد ويحتوي على 55 إكسونًا و54 إنترونًا. [ 19 ]

في البشر، يتم ترميز KMT2D بواسطة جين KMT2D الموجود على الكروموسوم 12q13.12. يبلغ طول نسخته 19419 زوجًا من القواعد ويحتوي على 54 إكسونًا و53 إنترونًا. [ 20 ]

بروتين

يُعدّ KMT2D متماثلًا مع بروتين Trithorax-related (Trr)، وهو بروتين من مجموعة Trithorax . [ 21 ] يبلغ طول بروتين KMT2D في الفأر 5588 حمضًا أمينيًا، وفي الإنسان 5537 حمضًا أمينيًا. ويبلغ وزن كلا النوعين من البروتين حوالي 600 كيلو دالتون. [ 19 ] [ 20 ] يحتوي KMT2D على نطاق SET نشط إنزيميًا في الطرف الكربوكسيلي، وهو المسؤول عن نشاطه كميثيل ترانسفيراز والحفاظ على استقرار البروتين في الخلايا. [ 22 ] بالقرب من نطاق SET، يوجد نطاق نباتي متماثل (PHD) ونطاقان غنيان بالفايروسين في الطرفين الأميني والكربوكسيلي (FYRN وFYRC). كما يحتوي البروتين على ستة نطاقات PHD في الطرف الأميني، ومجموعة عالية الحركة (HMG-I)، وتسعة أنماط تفاعل مع مستقبلات نووية (LXXLLs). [ 18 ] ثبت أن الأحماض الأمينية Y5426 وY5512 ضرورية للنشاط الإنزيمي لبروتين KMT2D البشري في المختبر . [ 23 ] بالإضافة إلى ذلك، أدت طفرة Y5477 في بروتين KMT2D الفأري، والتي تقابل Y5426 في بروتين KMT2D البشري، إلى تعطيل النشاط الإنزيمي لبروتين KMT2D في الخلايا الجذعية الجنينية. [ 24 ] يؤدي استنفاد مثيلة H3K4 الخلوية إلى خفض مستويات بروتين KMT2D، مما يشير إلى إمكانية تنظيم استقرار البروتين بواسطة مثيلة H3K4 الخلوية. [ 23 ]

مركب بروتيني

تم تنقية العديد من مكونات معقد KMT2D لأول مرة في عام 2003، [ 25 ] ثم تم تحديد المعقد بأكمله في عام 2007. [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] إلى جانب KMT2D، يحتوي المعقد أيضًا على ASH2L وRbBP5 وWDR5 وDPY30 وNCOA6 وUTX (المعروف أيضًا باسم KDM6A) وPA1 وPTIP. تشكل WDR5 وRbBP5 وASH2L وDPY30 المعقد الفرعي WRAD المكون من أربع وحدات فرعية، وهو ضروري لنشاط ميثيل ترانسفيراز H3K4 في جميع معقدات ميثيل ترانسفيراز الهيستون الشبيهة بـ Set1 لدى الثدييات. [ 30 ] يرتبط WDR5 مباشرةً بنطاقات FYRN/FYRC لأجزاء الطرف الكربوكسيلي التي تحتوي على نطاق SET من KMT2C وKMT2D البشريين. [ 26 ] UTX، وهو إنزيم إزالة مثيلة H3K27 الخاص بالمركب، وPTIP، وPA1 هي وحدات فرعية فريدة من نوعها في KMT2C وKMT2D. [ 26 ] [ 31 ] [ 32 ] يعمل KMT2D كبروتين داعم داخل المركب؛ ويؤدي غيابه إلى عدم استقرار UTX وانهيار المركب في الخلايا. [ 5 ] [ 23 ]

تنظيم المعززات

يُعدّ KMT2D إنزيمًا رئيسيًا ناقلًا لمجموعة الميثيل إلى الهيستون H3K4، وله وظيفة متداخلة جزئيًا مع KMT2C. [ 5 ] [ 7 ] يرتبط هذا البروتين بشكل انتقائي بمناطق المُعززات بناءً على نوع الخلية ومرحلة التمايز. أثناء التمايز، تستقطب عوامل النسخ المُحددة للسلالة KMT2D لتكوين مُعززات خاصة بنوع الخلية. على سبيل المثال، يستقطب بروتين C/EBPβ، وهو عامل نسخ مُبكر لتكوين الخلايا الدهنية، KMT2D ويحتاجه لتكوين مجموعة فرعية من مُعززات تكوين الخلايا الدهنية أثناء عملية تكوين الخلايا الدهنية. يؤدي استنفاد KMT2D قبل التمايز إلى منع تراكم أحادي ميثيل الهيستون H3K4 ( H3K4me1 )، وأستلة الهيستون H3K27، والمُنشط المُشارك للنسخ Mediator، وبوليميراز الحمض النووي الريبي II على المُعززات، مما ينتج عنه عيوب خطيرة في التعبير الجيني وتمايز الخلايا. [ 5 ] يُحدد كل من KMT2C وKMT2D المُعززات الفائقة، وهما ضروريان لتكوينها أثناء تمايز الخلايا. [ 33 ] من الناحية الآلية، يُعد كل من KMT2C وKMT2D ضروريين لارتباط إنزيمات أسيتيل ترانسفيراز H3K27، وبروتين ربط CREB (CBP)، و/أو p300 بالمُعززات، وتنشيط المُعززات، وتكوين حلقة بين المُعزز والمُحفز قبل نسخ الجين. [ 5 ] [ 33 ] تتحكم بروتينات KMT2C وKMT2D، وليس H3K4me1 المُتوسط بواسطة KMT2C وKMT2D، في استقطاب p300 إلى المُعززات، وتنشيطها، والنسخ من المُحفزات في الخلايا الجذعية الجنينية. [ 7 ]

الوظائف

تطوير

يؤدي تعطيل جين Kmt2d في جميع أنحاء جسم الفئران إلى موت الأجنة في مراحل مبكرة. [ 5 ] كما يؤدي تعطيل جين Kmt2d في الخلايا السلفية للخلايا الدهنية البنية والخلايا العضلية إلى انخفاض في كتلة الأنسجة الدهنية البنية والعضلات لدى الفئران، مما يشير إلى أن KMT2D ضروري لنمو الأنسجة الدهنية والعضلية. [ 5 ] في قلوب الفئران، تكفي نسخة واحدة من جين Kmt2d لنمو القلب بشكل طبيعي. [ 34 ] يؤدي الفقدان الكامل لجين Kmt2d في الخلايا السلفية القلبية وعضلة القلب إلى عيوب قلبية خطيرة وموت الأجنة في مراحل مبكرة. يُعدّ مثيلة أحادية وثنائية الموقع بواسطة KMT2D ضروريًا للحفاظ على برامج التعبير الجيني اللازمة أثناء نمو القلب. كما تُظهر دراسات تعطيل الجينات في الفئران أن KMT2D ضروري لنمو الخلايا البائية بشكل سليم. [ 12 ]

انتقال مصير الخلية

يُعدّ KMT2D مُكررًا وظيفيًا جزئيًا مع KMT2C، وهو ضروري لتخصص الخلايا في المزارع الخلوية. [ 5 ] [ 7 ] يُنظم KMT2D تحفيز الجينات المُولدة للخلايا الدهنية والعضلية، وهو ضروري للتعبير الجيني الخاص بنوع الخلية أثناء التخصص. يُعدّ كل من KMT2C وKMT2D أساسيين لتكوين الخلايا الدهنية والعضلية. [ 5 ] تُلاحظ وظائف مماثلة في تخصص الخلايا العصبية والعظمية. [ 8 ] [ 9 ] يُسهّل KMT2D انتقال مصير الخلية عن طريق تهيئة المُعززات (عبر H3K4me1) للتنشيط بواسطة p300. لكي يرتبط p300 بالمُعزز، يلزم وجود KMT2D فعليًا، وليس فقط H3K4me1 المُعتمد على KMT2D. مع ذلك، فإن KMT2D غير ضروري للحفاظ على هوية الخلايا الجذعية الجنينية والخلايا الجسدية. [ 7 ]

الاسْتِقْلاب

يُعدّ KMT2D مُتَوازِنًا وظيفيًا جزئيًا مع KMT2C في الكبد أيضًا. تُظهر الفئران غير المتجانسة Kmt2d ± تحسّنًا في تحمل الجلوكوز وحساسية الأنسولين، بالإضافة إلى زيادة في حمض الصفراء في الدم. [ 10 ] يُعتبر كلٌّ من KMT2C وKMT2D من مُنظِّمات التَّأْيِينات الْإِبِيجينية الهامة للساعة البيولوجية الكبدية، وهما مُنشِّطان مُشاركان لعوامل النسخ البيولوجية، وهما مُستقبلات اليتيم المرتبطة بالريتينويد (ROR)-α و- γ . [ 10 ] في الفئران، يعمل KMT2D أيضًا كمُنشِّط مُشارك لـ PPARγ داخل الكبد لتوجيه التَّشَحُّم الكبدي الناجم عن الإفراط في التغذية. تُظهر الفئران غير المتجانسة Kmt2d ± مُقاومةً للتَّشَحُّم الكبدي الناجم عن الإفراط في التغذية. [ 11 ]

كبح الورم

يعمل كل من KMT2C وKMT2D، بالإضافة إلى NCOA6، كمنشطات مشتركة لبروتين p53، وهو مثبط ورم وعامل نسخ معروف، وهما ضروريان للتعبير الداخلي عن p53 استجابةً للدواء دوكسوروبيسين، وهو عامل مُتلف للحمض النووي. [ 13 ] كما ثبت تورط KMT2C وKMT2D في أدوار مثبطة للأورام في سرطان الدم النخاعي الحاد، واللمفوما الجريبية، واللمفوما المنتشرة للخلايا البائية الكبيرة. [ 12 ] [ 14 ] [ 15 ] ويؤثر تعطيل جين Kmt2d في الفئران سلبًا على التعبير عن جينات مثبطة الأورام TNFAIP3 و SOCS3 و TNFRSF14 . [ 15 ]

في المقابل، يؤدي نقص إنزيم KMT2D في العديد من سلالات خلايا سرطان الثدي والقولون إلى انخفاض تكاثرها. [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] وقد تبين أن زيادة إنزيم KMT2D تُسهّل فتح الكروماتين واستقطاب عوامل النسخ، بما في ذلك مستقبلات الإستروجين (ER)، في خلايا سرطان الثدي الموجبة لمستقبلات الإستروجين. [ 38 ] وبالتالي، قد يكون لإنزيم KMT2D تأثيرات متنوعة على كبح الورم في أنواع الخلايا المختلفة.

الأهمية السريرية

تُسبب الطفرات الجينية غير المتجانسة المُسببة لفقدان الوظيفة في جين KMT2D ، المعروف أيضًا باسم MLL2 لدى البشر، متلازمة كابوكي من النوع الأول [ 16 ] ، حيث تتراوح معدلات حدوث الطفرات بين 56% و75%. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] كما وُصفت طفرات فسيفسائية وحذف وتضاعف داخل الجين في هذه الحالة. [ 43 ] تتميز متلازمة كابوكي من النوع الأول بتأخر النمو، والإعاقة الذهنية، والتقزم بعد الولادة، وتشوه ملحوظ في ملامح الوجه (يُذكرنا بمكياج ممثلي مسرح الكابوكي )، وطرف أنف عريض ومنخفض، وشحمة أذن كبيرة وبارزة، وشق أو سقف حلق مرتفع، وجنف، وقصر الإصبع الخامس، وبقاء أطراف الأصابع، وتشوهات شعاعية في الفقرات واليدين ومفصل الورك، والتهاب الأذن الوسطى المتكرر في مرحلة الرضاعة. [ 44 ] تجدر الإشارة إلى أن الطفرات في جين ذي صلة وظيفية، وهو KDM6A ، تسبب متلازمة كابوكي من النوع الثاني، وهي حالة مرتبطة بالكروموسوم X ، وتتشابه في العديد من السمات السريرية مع متلازمة كابوكي من النوع الأول، ولكنها من الناحية الظاهرية حالة أكثر تنوعًا. [ 45 ]

تُسبب الطفرات الجينية غير المتجانسة في الإكسون 38 أو 39 من جين KMT2D اضطرابًا نادرًا آخر من اضطرابات التشوه المتعدد، يتميز بانسداد القمع الأنفي، وانعدام الحلمات أو نقص نموها، وتشوهات الجيوب الأنفية الخيشومية، وحفر الرقبة، وتشوهات القناة الدمعية، وفقدان السمع، وتشوهات الأذن الخارجية، واضطرابات الغدة الدرقية. [ 17 ]

ارتبطت أمراض القلب الخلقية بزيادة الطفرات في الجينات التي تنظم مثيلة H3K4، بما في ذلك KMT2D . [ 46 ]

تؤثر الطفرات الجسدية في إطار القراءة والطفرات غير المنطقية في نطاقي SET وPHD على 37% و60% على التوالي من إجمالي طفرات KMT2D في السرطانات. [ 18 ] تحدث السرطانات التي تحمل طفرات جسدية في KMT2D بشكل شائع في الدماغ، والعقد اللمفاوية، والدم، والرئتين، والأمعاء الغليظة، وبطانة الرحم. [ 18 ] تشمل هذه السرطانات ورم أرومي نخاعي، [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] وورم القواتم، [ 50 ] والأورام اللمفاوية اللاهودجكينية، [ 51 ] والورم اللمفاوي الجلدي للخلايا التائية، ومتلازمة سيزاري، [ 52 ] وسرطانات المثانة والرئة وبطانة الرحم، [ 53 ] وسرطان الخلايا الحرشفية في المريء، [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] وسرطان البنكرياس، [ 57 ] وسرطان البروستاتا. [ 58 ]

ملحوظة

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000167548 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000048154 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ لي جي إي، وانغ سي، شو إس، تشو واي دبليو، وانغ إل، فينغ إكس، وآخرون . (ديسمبر ٢٠١٣). "إنزيم MLL4، وهو ناقل أحادي وثنائي ميثيل H3K4، ضروري لتنشيط المُحسِّن أثناء تمايز الخلايا" . eLife . ٢ e٠١٥٠٣ . arXiv : ١٣١١.٧٣٢٨ . doi : ١٠.٧٥٥٤/eLife.٠١٥٠٣ . PMC ٣٨٦٩٣٧٥. PMID ٢٤٣٦٨٧٣٤ .   
  6. ↑ براساد ر، زادانوف أ.ب، سيدكوف ي، بولريش ف، دروك ت، رالابالي ر، وآخرون (يوليو 1997). "بنية ونمط التعبير لجين ALR البشري، وهو جين جديد ذو تشابه قوي مع ALL-1 المتورط في سرطان الدم الحاد، ومع جين trithorax في ذبابة الفاكهة". Oncogene . 15 ( 5): 549–60 . doi : 10.1038/sj.onc.1201211 . PMID 9247308. S2CID 31178216 .   
  7. 1 2 3 4 5 وانغ سي، لي جي إي، لاي بي، ماكفارلان تي إس، شو إس، تشوانغ إل، ليو سي، بينغ دبليو، غي كيه (أكتوبر 2016). "تحفيز المُحسِّن بواسطة ناقل ميثيل H3K4، MLL4، يتحكم في انتقال مصير الخلية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 113 (42): 11871-11876 . Bibcode : 2016PNAS..11311871W . doi : 10.1073/pnas.1606857113 . PMC 5081576. PMID 27698142 .  
  8. 1 2 دار إس إس، لي إس إتش، كان بي واي، فويغت بي، ما إل، شي إكس، رينبيرغ دي، لي إم جي (ديسمبر 2012). "تنظيم مثيلة H3K4 المحفزة بواسطة MLL4 عبر الذيل العابر بواسطة مثيلة H4R3 المتناظرة يتم بوساطة نطاق PHD متسلسل من MLL4" . الجينات والتطور . 26 (24): 2749-62 . doi : 10.1101/gad.203356.112 . PMC 3533079. PMID 23249737 .  
  9. 1 2 مونيهيرا ي، يانغ ز، غوزاني أ (أكتوبر 2016). "تحليل منهجي لإنزيمات إزالة مثيل الليسين المعروفة والمرشحة في تنظيم تمايز الخلايا العضلية الأولية" . مجلة البيولوجيا الجزيئية . 429 (13): 2055-2065 . doi : 10.1016/j.jmb.2016.10.004 . PMC 5388604. PMID 27732873 .  
  10. 1 2 3 كيم دي إتش، ري جي سي، يو إس، شين آر، لي إس كيه، لي جي دبليو، لي إس (مارس 2015). "الأدوار الحاسمة لسرطان الدم المختلط السلالة 3 و4 كمفاتيح فوق جينية للساعة البيولوجية الكبدية التي تتحكم في توازن الأحماض الصفراوية في الفئران" . علم الكبد . 61 (3): 1012-23 . doi : 10.1002/hep.27578 . PMC 4474368. PMID 25346535 .  
  11. 1 2 كيم دي إتش، كيم جيه، كوون جيه إس، ساندو جيه، تونتونوز بي، لي إس كيه، لي إس، لي جيه دبليو (نوفمبر 2016). "الأدوار الحاسمة لإنزيم ميثيل ترانسفيراز الهيستون MLL4/KMT2D في التليف الكبدي الدهني لدى الفئران الموجه بواسطة ABL1 وPPARγ2" . تقارير الخلية . 17 (6): 1671-1682 . doi : 10.1016/j.celrep.2016.10.023 . PMID 27806304 . 
  12. 1 2 3 Zhang J, Dominguez-Sola D, Hussein S, Lee JE, Holmes AB, Bansal M, et al. (أكتوبر 2015). "تعطيل KMT2D يُخلّ بتطور خلايا B في المركز الجرثومي ويُعزز تكوّن الأورام اللمفاوية" . Nature Medicine . 21 (10): 1190–8 . doi : 10.1038/nm.3940 . PMC 5145002. PMID 26366712 .   
  13. 1 2 لي جيه، كيم دي إتش، لي إس، يانغ كيو إتش، لي دي كيه، لي إس كيه، رودر آر جي، لي جيه دبليو (مايو 2009). "مركب مُنشِّط مُثبِّط للأورام من p53 يحتوي على ASC-2 وإنزيم ميثيل ترانسفيراز الهيستون H3-لايسين-4 MLL3 أو نظيره MLL4" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 106 (21): 8513-8 . Bibcode : 2009PNAS..106.8513L . doi : 10.1073/pnas.0902873106 . PMC 2689008. PMID 19433796 .  
  14. 1 2 تشين سي، ليو واي، رابابورت إيه آر، كيتزينغ تي، شولتز إن، تشاو زد، شروف إيه إس، ديكينز آر إيه، فاكوك سي آر، برادنر جيه إي، ستوك دبليو، لوبو إم إم، شانون كيه إم، كوجان إس، زوبر جيه، لوي إس دبليو (مايو 2014). " MLL3 هو مثبط ورم 7q غير كافٍ في ابيضاض الدم النخاعي الحاد" . خلية السرطان . 25 (5): 652-665 . doi : 10.1016/j.ccr.2014.03.016 . PMC 4206212. PMID 24794707 .  
  15. 1 2 3 أورتيغا-مولينا أ، بوس إي دبليو، كانيلا أ، بان هـ، جيانغ واي، تشاو سي، وآخرون . (أكتوبر 2015). "إنزيم ميثيل ترانسفيراز الليسين الهستوني KMT2D يدعم برنامج التعبير الجيني الذي يثبط تطور سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية" . مجلة نيتشر الطبية . 21 (10): 1199-208 . doi : 10.1038/nm.3943 . PMC 4676270. PMID 26366710 .   
  16. 1 2 Ng SB, Bigham AW, Buckingham KJ, Hannibal MC, McMillin MJ, Gildersleeve HI, et al. (سبتمبر 2010). "تحديد طفرات MLL2 كسبب لمتلازمة كابوكي من خلال تسلسل الإكسوم" . Nature Genetics . 42 (9): 790–793 . doi : 10.1038/ng.646 . PMC 2930028. PMID 20711175 .   
  17. 1 2 كوفيرتينو إس، هارتيل في، كولير إيه، غارنر تي، ناير إن، الغزالي إل، وآخرون . (مايو 2020). "مجموعة محدودة من طفرات KMT2D غير المترادفة تُسبب اضطرابًا في التشوهات المتعددة يختلف عن متلازمة كابوكي" . علم الوراثة في الطب . 22 (5): 867-877 . doi : 10.1038/s41436-019-0743-3 . PMC 7200597. PMID 31949313 .   
  18. 1 2 3 4 راو آر سي، دو واي (يونيو 2015). "مُختَطَفة في السرطان: عائلة KMT2 (MLL) من ناقلات الميثيل" . مراجعات الطبيعة. السرطان . 15 (6): 334-346 . doi : 10.1038/nrc3929 . PMC 4493861. PMID 25998713 .  
  19. 1 2 "النص: Kmt2d-001 (ENSMUST00000023741.15) - ملخص - Mus musculus - متصفح جينوم Ensembl 88" . www.ensembl.org .
  20. 1 2 "نص: KMT2D-001 (ENST00000301067.11) - ملخص - الإنسان العاقل - متصفح جينوم Ensembl 88" . www.ensembl.org .
  21. ↑ موهان م، هيرز هـ م، سميث إي آر، تشانغ واي، جاكسون جيه، واشبورن إم بي، فلورنس إل، إيسنبرغ جيه سي، شيلاتيفارد أ (نوفمبر 2011). " عائلة COMPASS من ميثيلازات H3K4 في ذبابة الفاكهة" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 31 (21): 4310-4318 . doi : 10.1128/MCB.06092-11 . PMC 3209330. PMID 21875999 .  
  22. ↑ روثنبرغ إيه جيه، أليس سي دي، ويسوكا جيه (يناير 2007). "مثيلة الليسين 4 على الهيستون H3: تعقيد كتابة وقراءة علامة فوق جينية واحدة" . الخلية الجزيئية . 25 (1): 15-30 . doi : 10.1016/j.molcel.2006.12.014 . PMID 17218268 . 
  23. 1 2 3 جانغ ي، وانغ س، تشوانغ ل، ليو س، غي ك (ديسمبر 2016). "نشاط ميثيل ترانسفيراز H3K4 ضروري لاستقرار بروتين MLL4" . مجلة البيولوجيا الجزيئية . 429 (13): 2046-2054 . doi : 10.1016/j.jmb.2016.12.016 . PMC 5474351. PMID 28013028 .  
  24. ↑ دوريغي كيه إم، سويغوت تي، هنريكيس تي، بهانو إن في، سكروغز بي إس، نادي إن، ستيل سي دي، غارسيا بي إيه، أديلمان كيه، ويسوكا جيه (مايو 2017). "يُسهّل كلٌّ من Mll3 وMll4 تخليق الحمض النووي الريبوزي المُعزِّز ونسخه من المحفزات بشكلٍ مستقل عن مثيلة H3K4 الأحادية" . الخلية الجزيئية . 66 (4): 568-576.e4. doi : 10.1016/j.molcel.2017.04.018 . PMC 5662137. PMID 28483418 .  
  25. ↑ غو واي إتش، سون واي سي، كيم دي إتش، كيم إس دبليو، كانغ إم جيه، جونغ دي جيه، كواك إي، بارليف إن إيه، بيرغر إس إل، تشاو في تي، رودر آر جي، أزورسا دي أو، ميلتزر بي إس، سوه بي جي، سونغ إي جيه، لي كيه جيه، لي واي سي، لي جيه دبليو (يناير 2003). " ينتمي مُكامل الإشارة المُنشط 2 إلى مُركب جديد في حالة الاستقرار يحتوي على مجموعة فرعية من بروتينات مجموعة تريثوراكس" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 23 (1): 140-149 . doi : 10.1128/mcb.23.1.140-149.2003 . PMC 140670. PMID 12482968 .  
  26. 1 2 3 تشو واي دبليو، هونغ تي، هونغ إس، غو إتش، يو إتش، كيم دي، غوشتشينسكي تي، دريسلر جي آر، كوبلاند تي دي، كالكوم إم، جي كيه (يوليو 2007). "يرتبط بروتين PTIP بمركب ميثيل ترانسفيراز الليسين 4 للهيستون H3 المحتوي على MLL3 وMLL4" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 282 (28): 20395-406 . doi : 10.1074/jbc.M701574200 . PMC 2729684. PMID 17500065 .  
  27. ↑ إيسايفا، إي.، زونيس، واي.، روزوفسكايا، تي.، أورلوفسكي، ك.، كروتشي، سي. إم.، ناكامورا، تي.، مازو، أ.، آيزنباخ، إل.، كنعاني، إي. (مارس 2007). " يكشف تثبيط ALR (MLL2) عن الجينات المستهدفة لـ ALR ويؤدي إلى تغييرات في التصاق الخلايا ونموها" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 27 (5): 1889-1903 . doi : 10.1128/MCB.01506-06 . PMC 1820476. PMID 17178841 .  
  28. ^ لي إم جي، فيلا آر، تروجير بي، نورمان جي، يان كي بي، راينبيرج دي، دي كروس إل، شيخ خطار (أكتوبر 2007). "إزالة الميثيل من H3K27 ينظم تجنيد polycomb وتواجد H2A" . علوم . 318 (5849): 447– 50. بيب كود : 2007Sci...318..447L . دوى : 10.1126/science.1149042 . بميد 17761849 . S2CID 23883131 .  
  29. ↑ باتيل أ، فوغت في إي، دارماراجان في، كوسغروف إم إس (نوفمبر 2008). "نمط محفوظ يحتوي على الأرجينين ضروري لتجميع ونشاط إنزيمي للمركب الأساسي لبروتين سرطان الدم المختلط السلالة-1" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 283 (47): 32162-75 . doi : 10.1074/jbc.M806317200 . PMID 18829457 . 
  30. ↑ إرنست ب، فاكوك سي آر (مايو 2012). "WRAD: مُمَكِّن عائلة SET1 من ناقلات ميثيل H3K4" . موجزات في علم الجينوم الوظيفي . 11 (3): 217-226 . doi : 10.1093/bfgp/ els017 . PMC 3388306. PMID 22652693 .  
  31. ↑ تشو واي دبليو، هونغ إس، جي كي (2012). "تنقية مُركب ميثيل ترانسفيراز الهيستون H3K4 MLL3/MLL4 بتقنية التقارب". تنظيم النسخ . طرق في البيولوجيا الجزيئية. المجلد 809. الصفحات 465-472 . doi : 10.1007/978-1-61779-376-9_30 . ISBN   978-1-61779-375-2. PMC 3467094 . PMID 22113294 .  
  32. ↑ هونغ إس، تشو واي دبليو، يو إل آر، يو إتش، فينسترا تي دي، جي كي (نوفمبر 2007). "تحديد UTX وJMJD3 المحتويين على نطاق JmjC كإنزيمات مزيلة لمجموعة الميثيل من الليسين 27 في الهيستون H3" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 104 (47): 18439-44 . Bibcode : 2007PNAS..10418439H . doi : 10.1073 / pnas.0707292104 . PMC 2141795. PMID 18003914 .  
  33. 1 2 لاي ب، لي جي إي، جانغ واي، وانغ إل، بينغ دبليو، جي كي (أبريل 2017). "يُعدّ كلٌّ من MLL3/MLL4 ضروريًا لارتباط CBP/p300 بالمُحسِّنات وتكوين المُحسِّنات الفائقة في تكوين الخلايا الدهنية البنية" . مجلة أبحاث الأحماض النووية . 45 (11): 6388-6403 . doi : 10.1093/nar/ gkx234 . PMC 5499743. PMID 28398509 .  
  34. ↑ أنج إس واي، أوبيرسون إيه، سبنسر سي آي، هوانغ واي، لي جي إي، جي كي، برونو بي جي (مارس 2016). "ينظم KMT2D برامج محددة في نمو القلب عبر مثيلة ثنائية لليسين 4 في الهيستون H3" . التطور . 143 ( 5): 810-21 . doi : 10.1242/dev.132688 . PMC 4813342. PMID 26932671 .  
  35. ↑ غو سي، تشين إل إتش، هوانغ واي، تشانغ سي سي، وانغ بي، بيروزي سي جيه، وآخرون . (نوفمبر 2013). "يحافظ KMT2D على تكاثر الخلايا السرطانية ومثيلة الليسين 4 الأحادية في الهيستون H3 على مستوى الجينوم" . أونكوتارجت . 4 (11): 2144-2153 . doi : 10.18632/oncotarget.1555 . PMC 3875776. PMID 24240169 .   
  36. ↑ كيم جيه إتش، شارما إيه، دار إس إس، لي إس إتش، غو بي، تشان سي إتش، لين إتش كيه، لي إم جي (مارس 2014). "ينظم كل من UTX وMLL4 بشكل متناسق البرامج الجينية لتكاثر الخلايا وغزوها في خلايا سرطان الثدي" . أبحاث السرطان . 74 (6): 1705-1717 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-13-1896 . PMC 3962500. PMID 24491801 .  
  37. ↑ مو ر، راو إس إم، تشو واي جيه (يونيو 2006). "تحديد مُركّب MLL2 كمُنشّط مُساعد لمُستقبلات هرمون الإستروجين ألفا" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 281 (23): 15714-20 . doi : 10.1074/jbc.M513245200 . PMID 16603732 . 
  38. ↑ توسكا إي، عثمانبيوغلو إتش يو، كاستل بي، تشان سي، هندريكسون آر سي، إلكابيتس إم، ديكلر إم إن، سكالترتي إم، ليزلي سي إس، أرمسترونغ إس إيه، بازيلغا جيه (مارس 2017). "مسار PI3K ينظم النسخ المعتمد على مستقبلات الإستروجين في سرطان الثدي من خلال منظم التعبير الجيني KMT2D" . مجلة ساينس . 355 (6331): 1324-1330 . Bibcode : 2017Sci...355.1324T . doi : 10.1126/science.aah6893 . PMC 5485411. PMID 28336670 .  
  39. ↑ بانكا إس، فيراماتشانيني آر، ريردون دبليو، هوارد إي، بنستون إس، راج إن، وآخرون . (أبريل 2012). "ما مدى التباين الجيني لمتلازمة كابوكي؟: اختبار MLL2 في 116 مريضًا، مراجعة وتحليلات للطفرة والطيف الظاهري" . المجلة الأوروبية لعلم الوراثة البشرية . 20 (4): 381-388 . doi : 10.1038 / ejhg.2011.220 . PMC 3306863. PMID 22126750 .   
  40. ↑ بوغيرسهاوزن ن، وولنيك ب (مارس 2013). "كشف النقاب عن متلازمة كابوكي". علم الوراثة السريرية . 83 (3): 201-211 . doi : 10.1111/cge.12051 . PMID 23131014. S2CID 204999137 .  
  41. ↑ لي واي، بوغيرسهاوزن إن، ألاناي واي، سيمسيك كيبر بي أو، بلوم إن، كيوب كي، وآخرون . (ديسمبر 2011). "فحص الطفرات لدى مرضى متلازمة كابوكي". علم الوراثة البشرية . 130 (6): 715-724 . doi : 10.1007/s00439-011-1004- y . PMID 21607748. S2CID 12327505 .   
  42. ↑ باولوسن إيه دي، ستيغمان إيه بي، بلوك إم جيه، تسيربيليس دي، بوسما-فيلتر سي، ديتيش واي، وآخرون . (فبراير 2011). "طيف طفرات MLL2 لدى 45 مريضًا بمتلازمة كابوكي" . الطفرات البشرية . 32 (2): E2018– E2025 . doi : 10.1002/humu.21416 . PMID 21280141. S2CID 7380692 .   
  43. ↑ بانكا إس، هوارد إي، بنستون إس، تشاندلر كي إي، كير بي، لاكلان كي، وآخرون . (مايو 2013). " طفرات فسيفساء MLL2 وحذف-تضاعف داخل الجين لدى مرضى متلازمة كابوكي". علم الوراثة السريرية . 83 (5): 467-471 . doi : 10.1111/j.1399-0004.2012.01955.x . PMID 22901312. S2CID 8316503 .   
  44. ^ "إدخال OMIM - # 147920 - متلازمة كابوكي 1؛ KABUK1" . omim.org . تم الاسترجاع 2022-01-03 .
  45. ↑ فاونديس ف، جوه س، أكيلابا ر، بيزويدنهوت هـ، بيورنسون هـ ت، برادلي ل، وآخرون . (يوليو 2021). "التوصيف السريري، والاختلافات بين الجنسين، وارتباط النمط الجيني بالنمط الظاهري في متغيرات KDM6A المسببة لمتلازمة كابوكي المرتبطة بالكروموسوم X من النوع 2" . علم الوراثة في الطب . 23 (7): 1202-1210 . doi : 10.1038/s41436-021-01119-8 . PMC 8257478. PMID 33674768 .   
  46. ↑ زيدي س، تشوي م، واكيموتو هـ، ما ل، جيانغ ج، أوفرتون ج د، وآخرون . (يونيو 2013). "طفرات جديدة في جينات تعديل الهيستون في أمراض القلب الخلقية" (ملف PDF) . مجلة نيتشر . 498 (7453): 220-223 . Bibcode : 2013Natur.498..220Z . doi : 10.1038/ nature12141 . PMC 3706629. PMID 23665959 .   
  47. ↑ بو تي جيه، وييراراتني إس دي، آرتشر تي سي، بوميرانز كروميل دي إيه، أوكلير دي، بوتشيكيو جيه، وآخرون . (أغسطس 2012). "تسلسل الإكسوم لورم الأرومة النخاعية يكشف عن طفرات جسدية خاصة بالنوع الفرعي" . نيتشر . 488 ( 7409): 106-110 . Bibcode : 2012Natur.488..106P . doi : 10.1038/nature11329 . PMC 3413789. PMID 22820256 .   
  48. ↑ بارسونز، د. و.، لي، م.، تشانغ، ش.، جونز، س.، ليري، ر. ج.، لين، ج. س.، وآخرون . (يناير 2011). "الخريطة الجينية لسرطان الأرومة النخاعية لدى الأطفال" . مجلة ساينس . 331 (6016): 435-439 . Bibcode : 2011Sci...331..435P . doi : 10.1126/science.1198056 . PMC 3110744. PMID 21163964 .   
  49. ↑ جونز دي تي، ياغر إن، كول إم، زيشنر تي، هوتر بي، سلطان إم، وآخرون . (أغسطس 2012). " تشريح التعقيد الجينومي الكامن وراء ورم الأرومة النخاعية" . نيتشر . 488 (7409): 100-105 . Bibcode : 2012Natur.488..100J . doi : 10.1038/nature11284 . PMC 3662966. PMID 22832583 .   
  50. ↑ جولين سي سي، ستينمان أ، هاغلوند إف، كلارك في إي، براون تي سي، بارانوسكي جيه، وآخرون . (سبتمبر 2015). " يحدد تسلسل الإكسوم الكامل المشهد الطفري لورم القواتم ويحدد KMT2D كجين متكرر الطفرات" . الجينات، الكروموسومات والسرطان . 54 (9): 542-54 . doi : 10.1002/gcc.22267 . PMC 4755142. PMID 26032282 .   
  51. ↑ مورين آر دي، مينديز-لاغو إم، مونغال إيه جيه، غويا آر، مونغال كيه إل، كوربيت آر دي، وآخرون . (يوليو 2011). "الطفرات المتكررة في جينات تعديل الهيستون في سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية" . نيتشر . 476 (7360): 298-303 . Bibcode : 2011Natur.476..298M . doi : 10.1038/nature10351 . PMC 3210554. PMID 21796119 .   
  52. ↑ دا سيلفا ألميدا إيه سي، أباتي إف، خيبانيان إتش، مارتينيز-إسكالا إي، جيتارت جي، تنسن سي بي، فيرمير إم إتش، رابادان آر، فيراندو إيه، بالوميرو تي (ديسمبر 2015). "المشهد الطفري لسرطان الغدد الليمفاوية في الخلايا التائية الجلدية ومتلازمة سيزاري" . علم الوراثة الطبيعة . 47 (12): 1465–70 . دوى : 10.1038 / ng.3442 . بمك 4878831 . بميد 26551667 .  
  53. ↑ كاندوث سي، ماكليلان إم دي، فاندين إف، يي كيه، نيو بي، لو سي، وآخرون . (أكتوبر 2013). " الخريطة الطفرية وأهميتها عبر 12 نوعًا رئيسيًا من السرطان" . نيتشر . 502 (7471): 333-339 . Bibcode : 2013Natur.502..333K . doi : 10.1038/nature12634 . PMC 3927368. PMID 24132290 .   
  54. ↑ جاو واي بي، تشن زد إل، لي جي جي، هو XD، شي إكس جي، صن زد إم، وآخرون . (أكتوبر 2014). “المشهد الوراثي لسرطان الخلايا الحرشفية المريئي”. علم الوراثة الطبيعة . 46 (10): 1097-102 . دوى : 10.1038 / ng.3076 . بميد 25151357 . S2CID 32172173 .   
  55. ^ Lin DC، Hao JJ، Nagata Y، Xu L، Shang L، Meng X، Sato Y، Okuno Y، Varela AM، Ding LW، Garg M، Liu LZ، Yang H، Yin D، Shi ZZ، Jiang YY، Gu WY، Gong T، Zhang Y، Xu X، Kalid O، Shacham S، Ogawa S، Wang MR، Koeffler HP (مايو) 2014). "التوصيف الجينومي والجزيئي لسرطان الخلايا الحرشفية المريئي" . علم الوراثة الطبيعة . 46 (5): 467-73 . دوى : 10.1038 / ng.2935 . بمك 4070589 . بميد 24686850 .  
  56. ↑ أغنية Y، Li L، Ou Y، Gao Z، Li E، Li X، وآخرون . (مايو 2014). “التعرف على التغيرات الجينومية في سرطان الخلايا الحرشفية المريئي”. طبيعة . 509 (7498): 91– 5. بيب كود : 2014Natur.509...91S . دوى : 10.1038 / طبيعة 13176 . بميد 24670651 . S2CID 4467061 .   
  57. ↑ ساوسن م، فالين ج، أدليف ف، جونز س، ليري ر.ج، باريت م.ت، وآخرون . (يوليو 2015). " الآثار السريرية للتغيرات الجينية في ورم ودوران مرضى سرطان البنكرياس" . نيتشر كوميونيكيشنز . 6 7686. Bibcode : 2015NatCo...6.7686S . doi : 10.1038/ncomms8686 . PMC 4634573. PMID 26154128 .   
  58. ↑ غراسو سي إس، وو واي إم، روبنسون دي آر، كاو إكس، داناسيكاران إس إم، خان إيه بي، وآخرون . (يوليو 2012). "الخريطة الطفرية لسرطان البروستاتا المقاوم للإخصاء المميت" . مجلة نيتشر . 487 (7406): 239-243 . Bibcode : 2012Natur.487..239G . doi : 10.1038/nature11125 . PMC 3396711. PMID 22722839 .   

This article incorporates text from the United States National Library of Medicine, which is in the public domain.