MYH9

الميوسين-9 المعروف أيضًا باسم الميوسين، السلسلة الثقيلة 9، أو الميوسين غير العضلي أو الميوسين غير العضلي السلسلة الثقيلة IIa (NMMHC-IIA) هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين MYH9 . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

يُعبَّر عن الميوسين غير العضلي IIA (NM IIA) في معظم الخلايا والأنسجة، حيث يشارك في مجموعة متنوعة من العمليات التي تتطلب قوة انقباضية، مثل انقسام الخلايا، وهجرة الخلايا، والاستقطاب والالتصاق، والحفاظ على شكل الخلية، ونقل الإشارات. الميوسينات من النوع الثاني هي بروتينات حركية تنتمي إلى عائلة فائقة تضم أكثر من 30 فئة. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]} تشمل ميوسينات الفئة الثانية الميوسينات العضلية وغير العضلية، وهي مُنظَّمة على شكل جزيئات سداسية تتكون من سلسلتين ثقيلتين (230 كيلو دالتون)، وسلسلتين خفيفتين تنظيميتين (20 كيلو دالتون) تتحكمان في نشاط الميوسين، وسلسلتين خفيفتين أساسيتين (17 كيلو دالتون) تعملان على تثبيت بنية السلسلة الثقيلة. ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}

يُعدّ MYH9 جينًا كبيرًا يمتدّ على أكثر من 106 كيلو قاعدة على الكروموسوم 22q12.3. ويتكوّن من 41 إكسونًا، حيث يقع كودون البدء ATG في الإكسون 2، وكودون التوقف في الإكسون 41. يُشفّر هذا الجين سلسلة الميوسين الثقيلة غير العضلية IIA (NMHC IIA)، وهو بروتين يتكوّن من 1960 حمضًا أمينيًا. وتماشيًا مع انتشاره الواسع في الخلايا والأنسجة، فإنّ منطقة المحفز لـ MYH9 نموذجية لجينات الصيانة الخلوية، إذ لا تحتوي على صندوق TATA، ولكنّها تتميّز بمحتوى GC عالٍ، مع وجود صناديق GC متعدّدة. يُعتبر MYH9 جينًا محفوظًا جيدًا عبر التطور. يقع نظيره في الفأر ( Myh9 ) في منطقة متماثلة على الكروموسوم 15، وله نفس التنظيم الجينومي للجين البشري. يُشفّر هذا الجين بروتينًا بنفس الطول، بنسبة تطابق في الأحماض الأمينية تبلغ 97.1% مع بروتين MYH9 البشري. ^{[ 15 ]}

توجد اختلافات كبيرة في الوفرة النسبية لنظائر NM II الثلاثة في مختلف الخلايا والأنسجة. ومع ذلك، يبدو أن NM IIA هو النظير السائد في كل من الأنسجة والخلايا لدى الإنسان والفأر. يُظهر تحليل طيف الكتلة للوفرة النسبية لـ NMHC II في أنسجة الفئران وخطوط الخلايا البشرية ^{[ 16 ]} أن NM IIA هو السائد، على الرغم من أن أنسجة مثل القلب تختلف من خلية إلى أخرى؛ إذ تحتوي خلايا عضلة القلب على NM IIB فقط، بينما يكون NM IIA أكثر وفرة في الخلايا غير العضلية. يسود NM IIB في معظم أجزاء الدماغ والحبل الشوكي، بينما يكون NM IIA أكثر وفرة نسبيًا في معظم الأعضاء وخطوط الخلايا الأخرى. يُعبَّر عن كل من NM IIA وIIB في وقت مبكر من التطور، حيث يبدأ التعبير عن NM IIC في اليوم 11.5 من التطور الجنيني لدى الفئران. لا تحتوي معظم الخلايا على أكثر من نظير واحد فحسب، بل هناك أدلة على أن النظائر يمكن أن تتجمع معًا داخل الخلايا لتكوين خيوط غير متجانسة في مجموعة متنوعة من البيئات في الخلايا المستنبتة. ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]}

كما هو الحال في جميع أنواع الميوسين من الفئة الثانية، يتحد جزيئا NMHC IIA لتكوين بنية جزيئية غير متناظرة يمكن تمييزها من خلال رأسين وذيل: يشكل النصف الطرفي الأميني لكل سلسلة ثقيلة نطاق الرأس، الذي يتكون من نطاق المحرك الكروي ونطاق العنق، بينما يشكل النصفان الطرفيان الكربوكسيليان للسلسلتين الثقيلتين معًا نطاق الذيل. ^{[ 20 ]} يتفاعل نطاق المحرك، المنظم في أربعة نطاقات فرعية (نمط SH3، والنطاقان الفرعيان العلوي والسفلي بوزن 50 كيلو دالتون، ومنطقة المحول) المتصلة بروابط مرنة، ^{[ 21 ]} مع الأكتين الخيطي لتوليد قوة من خلال التحلل المائي لـ ATP المعتمد على المغنيسيوم. يعمل العنق كذراع رافعة تضخم الحركة الناتجة عن التغيرات التركيبية لنطاق المحرك، وهو موقع ارتباط السلاسل الخفيفة من خلال نمطين IQ. يُعد نطاق الذيل أساسيًا لكل من ازدواج السلاسل الثقيلة وتكوين خيوط NM IIA الوظيفية. تتحد سلسلتان ثقيلتان عبر نطاق الذيل لتشكيل قضيب حلزوني طويل ملتف من نوع ألفا، يتكون من تكرارات سباعية نموذجية. تتجمع الثنائيات ذاتيًا عبر قضبان اللفائف لتشكيل خيوط الميوسين. ينتهي نطاق الذيل عند الطرف الكربوكسيلي بقطعة ذيل غير حلزونية مكونة من 34 حمضًا أمينيًا. ^{[ 14 ] [ 20 ]}

يلعب NM IIA دورًا رئيسيًا في التطور المبكر للفقاريات. يؤدي استئصال NM IIA في الفئران إلى الوفاة بحلول اليوم الجنيني 6.5 (E6.5) نتيجةً لتشوهات في الأديم الباطن الحشوي ، الذي يصبح غير منظم بسبب فقدان الالتصاقات الخلوية بوساطة الإي-كاديرين. ^{[ 22 ]} وبسبب افتقار الأجنة المُستأصلة جين NM IIA إلى طبقة عمودية قطبية طبيعية من الأديم الباطن، يفشل الأديم الباطن الحشوي غير الطبيعي في دعم المرحلة الحاسمة من التكوين الجنيني. مع ذلك، لا يعتمد تطور الأديم الباطن الحشوي السليم وظيفيًا على NM IIA تحديدًا، إذ يمكن استعادة وظيفته عن طريق الاستبدال الجيني لـ NMHC IIA بـ cDNA يُشفّر NMHC II B (أو NMHC IIC) الخاضع لسيطرة مُحفّز NMHC IIA. ^{[ 23 ]} تمتلك هذه الفئران "المُستبدلة" أديمًا باطنًا حشويًا طبيعيًا، وتستمر في التقدم خلال مرحلة التكوين الجنيني وتخضع لتكوين الأعضاء. مع ذلك، تموت هذه الخلايا عندما تفشل في تكوين مشيمة طبيعية. يؤدي غياب NM IIA إلى طبقة مشيمية متراصة وغير مكتملة النمو تفتقر إلى غزو الأوعية الدموية الجنينية. علاوة على ذلك، تُظهر فئران p.R702C NM IIA الطافرة عيوبًا مماثلة في تكوين المشيمة ^{[ 24 ]} ، كما تُظهر الفئران التي تم استئصال NM IIA فيها تحديدًا في خلايا سلالة الأرومة المغذية للفأر عيوبًا مشيمية مشابهة لتلك الموجودة في الفئران التي تم فيها استبدال NMHC IIA وراثيًا بـ NMHC IIB ^{[ 25 ] .}

يوجد ثلاثة نظائر من الميوسين غير العضلي II (NM II)، وهي NM IIA وIIB وIIC، حيث يحمل كل منها السلسلة الثقيلة على كروموسوم مختلف. ويبدو أن جميع هذه النظائر الثلاثة ترتبط بنفس السلاسل الخفيفة أو بسلاسل متشابهة جدًا، وتتشارك في خصائص أساسية تتعلق بالبنية والتنشيط، إلا أن لكل منها دورًا متميزًا خلال نمو الفقاريات ومرحلة البلوغ (للاطلاع على مراجعات عامة حول NM II، انظر ^{[ 11 ] و[ 13 ] و[ 14 ]} ). تتميز جميع نظائر NM II بسمتين مهمتين: فهي إنزيمات MgATPase التي تستطيع تحليل ATP، وبالتالي تحويل الطاقة الكيميائية إلى حركة ميكانيكية. إضافةً إلى ذلك، يمكنها تكوين خيوط ثنائية القطب تتفاعل مع خيوط الأكتين وتُمارس عليها شدًا. تُشكل هذه الخصائص الأساس لجميع وظائف NM II. تبدأ عملية تكوين خيوط الميوسين، المشتركة بين الميوسين العصبي من النوع الثاني وميوسين العضلات الملساء، بتكوين غير نشط مطوي لوحدة الميوسين العصبي من النوع الثاني، والذي عند فسفرة السلسلة الخفيفة بوزن 20 كيلو دالتون، ينفتح الجزيء ليُنتج منطقة رأس كروية متبوعة بذيل حلزوني ألفا ممتد. ^{[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]} يمكن لجزء الذيل من الجزيء أن يتفاعل مع سداسيات أخرى من الميوسين العصبي من النوع الثاني لتكوين خيوط ثنائية القطب تتكون من 14-16 جزيئًا.

يؤدي فسفرة السلاسل الخفيفة ذات الوزن الجزيئي 20 كيلو دالتون على السيرين 19 والثريونين 18 بواسطة عدد من الكينازات المختلفة، ولا سيما بواسطة كيناز Rho المعتمد و/أو كيناز سلسلة الميوسين الخفيفة المعتمد على الكالسيوم والكالمودولين، إلى استقامة البنية المطوية وإزالة التثبيط المفروض على نشاط MgATPase بسبب هذه البنية المطوية. بالإضافة إلى فسفرة السلاسل الخفيفة ذات الوزن الجزيئي 20 كيلو دالتون، يمكن أيضًا فسفرة NMHC IIs، ولكن مواقع الفسفرة تختلف بين النظائر. ^{[ 10 ]} في معظم الحالات، يمكن أن تعمل فسفرة NMHC IIA إما على تفكيك خيوط الميوسين أو منع تكوينها.

بالإضافة إلى الفسفرة، يمكن تعديل تجميع وتمركز خيوط NM IIA من خلال التفاعل مع بروتينات أخرى، بما في ذلك S100A4 وLgl1 (اليرقات العملاقة القاتلة). يُعدّ S100A4 بروتينًا رابطًا للكالسيوم، ويُعرف أيضًا باسم ميتاستاتين، وهو عامل نقيل معروف جيدًا. يرتبط التعبير عن S100A4 بتعزيز هجرة الخلايا من خلال الحفاظ على استقطابها وتثبيط دورانها. ^{[ 30 ] [ 31 ]} على غرار فسفرة السلسلة الثقيلة، يمنع ارتباط S100A4 في المختبر بالنهاية الكربوكسيلية لمنطقة اللولب الملتف في NM IIA تكوين الخيوط، بينما يعزز ارتباط S100A4 بالخيوط المتكونة سابقًا تفككها. كما يثبط بروتين Lgl1 الكابت للورم قدرة NM IIA على التجمع في خيوط في المختبر. ^{[ 32 ] [ 33 ]} بالإضافة إلى ذلك، ينظم هذا البروتين التموضع الخلوي لبروتين NM IIA ويساهم في نضج الالتصاقات البؤرية. ومن البروتينات الأخرى المعروفة بتفاعلها مع NM IIA بروتين تروبوميوسين 4.2 الرابط للأكتين ^{[ 34 ]} وبروتين جديد مرتبط بألياف الإجهاد الأكتينية، وهو بروتين LIM وبروتين نطاقات التماثل الكالبونين 1 (LIMCH1). ^{[ 35 ]}

لقد ثبت أن MYH9 يتفاعل مع PRKCE . ^{[ 74 ]}

• شذوذ ماي هيجلين

• مدخل GeneReview/NIH/UW حول الاضطرابات المرتبطة بجين MYH9

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .