الفحص الظاهري

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

يُعدّ الفحص الظاهري نوعًا من أنواع الفحص المستخدمة في البحوث البيولوجية واكتشاف الأدوية لتحديد مواد مثل الجزيئات الصغيرة ، والببتيدات ، أو الحمض النووي الريبوزي المتداخل (RNAi) التي تُغيّر النمط الظاهري للخلية أو الكائن الحي بطريقة مرغوبة. [ 1 ] يجب أن يتبع الفحص الظاهري عملية تحديد (يُشار إليها أحيانًا بفك تشفير الهدف) والتحقق من صحتها، [ 2 ] غالبًا من خلال استخدام الكيمياء البروتينية ، لتحديد الآليات التي يعمل من خلالها التأثير الظاهري. [ 3 ]

السياق التاريخي

لطالما شكّل الفحص الظاهري أساسًا لاكتشاف الأدوية الجديدة. [ 4 ] تُفحص المركبات في نماذج الأمراض الخلوية أو الحيوانية لتحديد المركبات التي تُحدث تغييرًا مرغوبًا فيه في النمط الظاهري. وبعد اكتشاف المركبات، تُبذل الجهود لتحديد أهدافها البيولوجية ، وهي عملية تُعرف بفك تشفير الهدف. تُعرف هذه الاستراتيجية الشاملة باسم " علم الأدوية الكلاسيكي " أو "علم الأدوية الاستباقي" أو "اكتشاف الأدوية الظاهري" (PDD). [ 4 ]

في الآونة الأخيرة، شاع وضع فرضية مفادها أن هدفًا بيولوجيًا معينًا يُعدِّل مسار المرض، ثم البحث عن مركبات تُعدِّل نشاط هذا الهدف المُنقَّى. بعد ذلك، تُجرَّب هذه المركبات على الحيوانات لمعرفة ما إذا كانت تُحقق التأثير المطلوب. يُعرف هذا النهج باسم " علم الصيدلة العكسي " أو "اكتشاف الأدوية القائم على الهدف" (TDD). [ 5 ] مع ذلك، تُشير التحليلات الإحصائية الحديثة إلى أن عددًا كبيرًا من الأدوية الرائدة ذات آليات العمل الجديدة يأتي من الفحص الظاهري [ 6 ] ، مما أدى إلى عودة الاهتمام بهذه الطريقة. [ 1 ] [ 7 ] [ 8 ]

الأنواع

في المختبر

تعتمد أبسط طرق الفحص الظاهري على استخدام خطوط الخلايا ومراقبة مُعامل واحد، مثل موت الخلايا أو إنتاج بروتين مُعين. كما يُستخدم غالبًا الفحص عالي المحتوى، حيث يُمكن مراقبة التغيرات في التعبير عن عدة بروتينات في آنٍ واحد. [ 9 ] [ 10 ] ويمكن للتصوير عالي المحتوى للمكونات الخلوية الموسومة بالصبغات أن يكشف أيضًا عن تأثيرات المركبات على مزارع الخلايا في المختبر، مما يُتيح التمييز بين التأثيرات الظاهرية لمجموعة واسعة من الأدوية. [ 11 ]

في الجسم الحي

في المناهج القائمة على الحيوانات الكاملة، يتجلى الفحص الظاهري بوضوح عند تقييم مادة ما من حيث فوائدها العلاجية المحتملة عبر أنواع مختلفة من النماذج الحيوانية التي تمثل حالات مرضية متنوعة. [ 12 ] يستخدم الفحص الظاهري في الأنظمة الحيوانية كائنات نموذجية لتقييم تأثيرات العامل المختبر في أنظمة بيولوجية متكاملة. ومن أمثلة الكائنات المستخدمة في الفحص عالي المحتوى: ذبابة الفاكهة ( دروسوفيلا ميلانوجاستر )، وسمك الزيبرا ( دانيو ريريو )، والفئران ( موس موسكولوس ). [ 13 ] في بعض الحالات، يُستخدم مصطلح الفحص الظاهري ليشمل النتائج العرضية التي تحدث في التجارب السريرية، لا سيما عند اكتشاف تأثيرات علاجية جديدة وغير متوقعة لمرشح علاجي. [ 6 ]

يُتيح الفحص في الكائنات النموذجية ميزة اختبار العوامل، أو التغيرات في الأهداف ذات الأهمية، ضمن سياق أنظمة بيولوجية متكاملة ومُجمّعة بالكامل، مما يوفر رؤى لا يُمكن الحصول عليها في الأنظمة الخلوية. وقد جادل البعض بأن الأنظمة الخلوية غير قادرة على محاكاة عمليات الأمراض البشرية التي تشمل أنواعًا عديدة من الخلايا عبر أجهزة عضوية مختلفة، وأن هذا النوع من التعقيد لا يُمكن محاكاته إلا في الكائنات النموذجية. [ 14 ] [ 15 ] وتتفق إنتاجية اكتشاف الأدوية من خلال الفحص الظاهري في الكائنات الحية، بما في ذلك النتائج العرضية في العيادات، مع هذا الرأي. [ 6 ] [ 16 ]

الاستخدام في إعادة توظيف الأدوية

لا تُعدّ الطرق القائمة على الحيوانات في الفحص الظاهري مناسبةً لفحص المكتبات التي تحتوي على آلاف الجزيئات الصغيرة. ولذلك، وجدت هذه الطرق فائدةً أكبر في تقييم الأدوية المعتمدة بالفعل أو المرشحين الدوائيين في المراحل المتأخرة لإعادة توظيف الأدوية . [ 12 ]

تخصصت عدة شركات ، من بينها Melior Discovery [ 17 ] [ 18 ] و Phylonix و Sosei ، في استخدام الفحص الظاهري في نماذج الأمراض الحيوانية لتحديد مواقع الأدوية. وتشارك شركات أخرى عديدة في مناهج البحث القائمة على الفحص الظاهري، منها Eurofins Discovery Phenotypic Services و Evotec و Dharmacon و ThermoScientific وCellecta و Persomics .

البحث التعاوني

قامت شركة الأدوية إيلي ليلي بإضفاء الطابع الرسمي على الجهود التعاونية مع جهات خارجية مختلفة بهدف إجراء فحص ظاهري لجزيئات صغيرة مختارة. [ 19 ]

مراجع

  1. 1 2 كوتز ج (أبريل 2012). "الفحص الظاهري، المحاولة الثانية" . تبادل العلوم والأعمال . 5 (15): 380. doi : 10.1038/scibx.2012.380 .
  2. ↑ ويلكنسون الرابع، تيرستابن جي سي، راسل إيه جيه (سبتمبر 2020). "دمج الاستراتيجيات التجريبية لفك تشفير الهدف بنجاح". اكتشاف الأدوية اليوم . 25 (11): 1998-2005 . doi : 10.1016/j.drudis.2020.09.016 . PMID 32971235. S2CID 221914342 .  
  3. ↑ مويلرينغ، ر. إي.، وكرافات، ب. ف. (يناير 2012). " كيف يمكن لعلم البروتينات الكيميائية أن يُسهم في اكتشاف الأدوية وتطويرها" . الكيمياء والبيولوجيا . 19 (1): 11-22 . doi : 10.1016/j.chembiol.2012.01.001 . PMC 3312051. PMID 22284350 .  
  4. 1 2 فينسنت ف، نويدا أ، لي ج، شينوني م، برونوتو م، ميركولا م (مايو 2022). "اكتشاف الأدوية الظاهرية: النجاحات الأخيرة، والدروس المستفادة، والاتجاهات الجديدة" . مجلة Nature Reviews. Drug Discovery . 21 (12): 899-914 . doi : 10.1038/s41573-022-00472-w . PMC 9708951. PMID 35637317. S2CID 249201045 .   
  5. ↑ لي جيه إيه، أوهليك إم تي، موكسهام سي إم، توماندل دي، سال دي جيه (مايو 2012). "اكتشاف الأدوية النمطية الحديثة استراتيجية صيدلانية كلاسيكية جديدة قابلة للتطبيق". مجلة الكيمياء الطبية . 55 (10): 4527-4538 . doi : 10.1021/jm201649s . PMID 22409666 . 
  6. 1 2 3 سويني دي سي، أنتوني جيه (يونيو 2011). "كيف تم اكتشاف الأدوية الجديدة؟". مراجعات الطبيعة. اكتشاف الأدوية . 10 (7): 507-519 . doi : 10.1038/nrd3480 . PMID 21701501. S2CID 19171881 .  
  7. ↑ Zheng W, Thorne N, McKew JC (نوفمبر 2013). " الفحص الظاهري كنهج متجدد لاكتشاف الأدوية" . Drug Discovery Today . 18 ( 21-22 ): 1067-1073 . doi : 10.1016/j.drudis.2013.07.001 . PMC 4531371. PMID 23850704 .  
  8. ↑ براون دي جي، ووبست إتش جيه (مارس 2020). "الفرص والتحديات في الفحص الظاهري لأبحاث الأمراض التنكسية العصبية". مجلة الكيمياء الطبية . 63 (5): 1823-1840 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b00797 . PMID 31268707. S2CID 195798523 .  
  9. ↑ هاني، إس. أ. (محرر). (2008). الفحص عالي المحتوى: العلم والتقنيات والتطبيقات . نيويورك: وايلي-إنترساينس. ISBN 978-0-470-03999-1.
  10. ↑ جوليانو، ك. أ.، وهاسكينز، ج. ر.، محرران. (2010). الفحص عالي المحتوى: منهج قوي لبيولوجيا الخلية النظمية واكتشاف الأدوية . توتوا، نيوجيرسي: دار هومانا للنشر. ISBN 978-1-61737-746-4.
  11. ↑ ويليس سي، نيفيلر جيه، هاريل جيه (أغسطس 2020). "التوصيف الظاهري للمواد الكيميائية المرجعية عبر أنواع الخلايا المتنوعة بيولوجيًا باستخدام اختبار تلوين الخلايا" . SLAS Discovery . 25 (7): 755–769 . doi : 10.1177/ 2472555220928004 . PMC 9710725. PMID 32546035. S2CID 219726081 .   
  12. 1 2 باريت إم جيه، فرايل دي إي، محرران. (2012). "الفحص الظاهري الحيوي لتحديد مؤشرات جديدة غير متوقعة للأدوية الحالية والمرشحة للأدوية". إعادة توظيف الأدوية: إحياء الأصول المُهملة والأدوية الحالية . هوبوكين، نيوجيرسي: جون وايلي وأولاده. ص 253-290 . doi : 10.1002/9781118274408.ch9 . ISBN  978-0-470-87827-9.
  13. ↑ ويلر جي إن، توملينسون آر إيه (2012). الفحوصات الظاهرية باستخدام الكائنات النموذجية . نيويورك، نيويورك: مطبعة جامعة كامبريدج. ISBN 978-0521889483.
  14. ↑ هيلرستين ، إم كيه (أبريل 2008). "استغلال التعقيد ومتانة بنية الشبكة لاكتشاف الأدوية". مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية . 325 (1): 1-9 . doi : 10.1124/jpet.107.131276 . PMID 18202293. S2CID 36819512 .  
  15. ↑ هيلرستين، إم كيه (يناير 2008). "نقد نموذج اكتشاف الأدوية القائم على الأهداف الجزيئية استنادًا إلى مبادئ التحكم الأيضي: مزايا الاكتشاف القائم على المسارات الأيضية". الهندسة الأيضية . 10 (1): 1-9 . doi : 10.1016/j.ymben.2007.09.003 . PMID 17962055 . 
  16. ↑ سابوريتو إم إس، ريوم إيه جي (2011). "ثيراتريس®: منصة حيوية غير متحيزة للفحص الظاهري وإعادة توظيف الأدوية". اكتشاف الأدوية اليوم: الاستراتيجيات العلاجية . 8 (2): 89-95 . doi : 10.1016/j.ddstr.2011.06.002 .
  17. ↑ "موقع ميليور ديسكفري الإلكتروني" .
  18. ↑ "إعادة استخدام الأدوية العلاجية، وإعادة توظيفها، وإنقاذها - الجزء الثاني: مراجعة الأعمال" . عالم اكتشاف الأدوية. 6 أبريل 2015. تم الاطلاع عليه في 1 مايو 2015 .
  19. ↑ "اكتشاف الأدوية بالابتكار المفتوح - ما هما PD2 و TargetD2؟" . شركة إيلي ليلي. مؤرشف من الأصل بتاريخ 30 يناير 2012. تم الاطلاع عليه بتاريخ 4 يونيو 2012 .

للمزيد من القراءة

  • موفات، جي جي، رودولف، جيه، بيلي، دي (أغسطس 2014). "الفحص الظاهري في اكتشاف أدوية السرطان - الماضي والحاضر والمستقبل". مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 13 (8): 588-602 . doi : 10.1038/nrd4366 . PMID 25033736. S2CID 5964541 .  
  • مولارد أ (ديسمبر 2015). "تقلبات الفحص الظاهري". مجلة نيتشر ريفيوز. اكتشاف الأدوية . 14 (12): 807-809 . doi : 10.1038/nrd4783 . PMID 26620403. S2CID 19367768 .