بروغوانيل

البروغوانيل ، المعروف أيضاً باسم الكلورغوانيد ، هو دواء يُستخدم لعلاج الملاريا والوقاية منها . ^{[ 3 ] [ 4 ]} غالباً ما يُستخدم مع الكلوروكين أو الأتوفاكون . ^{[ 4 ] [ 3 ]} عند استخدامه مع الكلوروكين، يُعالج هذا المزيج حالات الملاريا الخفيفة المقاومة للكلوروكين. ^{[ 3 ]} يُؤخذ عن طريق الفم. ^{[ 4 ]}

تشمل الآثار الجانبية الإسهال، والإمساك، والطفح الجلدي، وتساقط الشعر، والحكة. ^{[ 3 ]} ولأن الملاريا تميل إلى أن تكون أكثر حدة أثناء الحمل ، فإن الفائدة عادةً ما تفوق المخاطر. ^{[ 3 ]} إذا تم استخدامه أثناء الحمل، فيجب تناوله مع حمض الفوليك . ^{[ 3 ]} من المرجح أن يكون استخدامه آمنًا أثناء الرضاعة الطبيعية . ^{[ 3 ]} يتم تحويل البروغوانيل في الكبد إلى مستقلبه النشط، السيكلوغوانيل . ^{[ 4 ]}

تم إزالته من قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية في عام 2025. ^{[ 5 ]} في الولايات المتحدة وكندا، لا يتوفر إلا في تركيبة باسم أتوفاكون/بروغوانيل . ^{[ 6 ]}

عندما أشعل الهجوم الياباني على بيرل هاربر فتيل الحرب العالمية الثانية في المحيط الهادئ ، أبدت الولايات المتحدة اهتمامًا بالغًا بالأدوية المضادة للملاريا، وموّلت برنامجًا أمريكيًا بريطانيًا مشتركًا ضخمًا لإيجاد أدوية جديدة غير سامة وسهلة الإنتاج من هذا النوع. ^{[ 7 ]} وانضم إلى هذا البرنامج فريق بقيادة فرانك روز في قسم المواد الكيميائية الطبية بشركة إمبريال للصناعات الكيميائية (التي أصبحت لاحقًا قسم الأدوية، والذي انفصل لاحقًا ليصبح شركة زينيكا ) في بلاكلي ، والذي كان قد طوّر سابقًا طريقة لتصنيع الميباكرين ، وهو دواء مضاد للملاريا كان يُصنع حصريًا في ألمانيا قبل الحرب. ^{[ 7 ]}

قرر روز وزميله فرانك كورد التركيز على البيريميدينات لسهولة تركيبها نسبيًا، رغم توصية اللجنة الاستشارية بعدم القيام بذلك لأن معظم مضادات الملاريا آنذاك كانت إما كينولينات أو أكرييدينات . وبعد فحص مشتقات 2،4-ديامينوبيريدين المحتملة ذات السلسلة الجانبية القاعدية وجزء البنزينويد واحدًا تلو الآخر، لاحظا نمطًا هندسيًا في النظائر الفعالة، وتساءلا عما إذا كان بإمكانهما إعادة إنتاج نشاطها البيولوجي المثير للاهتمام بجزيئات أبسط، بدون حلقة البيريميدين، وجرّبا البيغوانيدات (التي كانت تُسمى آنذاك ديغوانيدات) التي كان روز على دراية بها بفضل أبحاثه السابقة على السلفوناميدات، وحققا نتائج باهرة. ^{[ 8 ]} وقد طرحت شركة ICI الدواء في عام 1945.

يُستخدم البروغوانيل للوقاية من الملاريا وعلاجها لدى البالغين والأطفال، وخاصة في المناطق التي تم الإبلاغ فيها عن حالات مقاومة للملاريا المتصورة المنجلية للكلوروكين . وعادةً ما يُؤخذ مع الأتوفاكون ، وهو دواء آخر مضاد للملاريا. ^{[ 9 ]}

كما أنه فعال في علاج معظم الأشكال الأخرى المقاومة للأدوية المتعددة من طفيل الملاريا المتصورة المنجلية ؛ حيث تتجاوز نسبة النجاح 93%. ^{[ 10 ]}

يُعدّ البروغوانيل دواءً جيد التحمل بشكل عام، ولا يعاني معظم المرضى من آثار جانبية. مع ذلك، تشمل الآثار الجانبية الشائعة ألمًا في البطن، وغثيانًا، وصداعًا، وحمى. وقد يُخفف تناول البروغوانيل مع الطعام من هذه الآثار الجانبية. ^{[ 11 ]} لا يُنصح بتناول البروغوانيل للأشخاص الذين يعانون من قصور كلوي حاد، أو النساء الحوامل، أو المرضعات اللاتي يقل وزن أطفالهن عن 5  كيلوغرامات. ^{[ 12 ]} كما وردت تقارير عن ارتفاع مستويات إنزيمات الكبد، والتي قد تبقى مرتفعة لمدة تصل إلى 4 أسابيع بعد انتهاء العلاج. ^{[ 13 ]}

عند استخدامه بمفرده، يعمل البروغوانيل كدواء أولي . أما مستقلبه النشط، السيكلوغوانيل ، فهو مثبط لإنزيم ديهيدروفولات ريدوكتاز (DHFR). ^{[ 14 ]} على الرغم من أن الثدييات والطفيليات تنتج إنزيم DHFR، إلا أن تأثير السيكلوغوانيل المثبط يقتصر على إنزيم DHFR الطفيلي. يُعد هذا الإنزيم مكونًا أساسيًا في دورة حمض الفوليك. يمنع تثبيط إنزيم DHFR الطفيلي من إعادة تدوير ثنائي هيدروفولات إلى رباعي هيدروفولات (THF). يُعد رباعي هيدروفولات ضروريًا لتخليق الحمض النووي، وتخليق الأحماض الأمينية، والمثيلة؛ وبالتالي، فإن تثبيط إنزيم DHFR يُوقف هذه العمليات. ^{[ 15 ]}

يُظهر البروغوانيل تأثيرًا تآزريًا عند استخدامه مع دواء أتوفاكون المضاد للملاريا. تختلف آلية عمله هذه عن استخدامه كعلاج منفرد، حيث لا يُعتقد أنه يعمل كمثبط لإنزيم ثنائي هيدروفولات ريدوكتاز (DHFR). وقد أظهرت إضافة البروغوانيل انخفاضًا في مقاومة الأتوفاكون وزيادة في قدرة الأتوفاكون على تحفيز سلسلة من التفاعلات المؤدية إلى موت الخلايا المبرمج في الميتوكوندريا. ^{[ 16 ]} ويُشار إلى هذه الظاهرة عادةً باسم "انهيار جهد غشاء الميتوكوندريا". ^{[ 17 ]} يُقلل البروغوانيل من التركيز الفعال للأتوفاكون اللازم لزيادة نفاذية غشاء الميتوكوندريا. ^{[ 18 ]}