RAD51C

إن RAD51 homolog C (S. cerevisiae) ، والمعروف أيضًا باسم RAD51C ، هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين RAD51C . ^{[ 5 ] [ 6 ]}

يُعدّ بروتين RAD51C أحد خمسة بروتينات متماثلة لبروتين RAD51 ، وهي: RAD51B ( RAD51L1 )، وRAD51C (RAD51L2)، وRAD51D ( RAD51L3 )، و XRCC2، و XRCC3 . وتتشابه هذه البروتينات فيما بينها بنسبة 25% تقريبًا في تسلسل الأحماض الأمينية. ^{[ 7 ]}

جميع نظائر RAD51 ضرورية لإصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة بكفاءة عن طريق إعادة التركيب المتماثل ، ويؤدي استنفاد أي نظير إلى انخفاضات كبيرة في معدل إعادة التركيب المتماثل. ^{[ 8 ]}

يشكّل بروتين RAD51C مُركّبين مُختلفين مع نظائره المُتشابهة: BCDX2 (RAD51B-RAD51C-RAD51D-XRCC2) وCX3 (RAD51C-XRCC3). يعمل هذان المُركّبان في مرحلتين مُختلفتين من إصلاح الحمض النووي المُتماثل . يُعدّ مُركّب BCDX2 مسؤولاً عن استقطاب بروتين RAD51 أو تثبيته في مواقع التلف. ^{[ 8 ]} ويبدو أن مُركّب BCDX2 يعمل عن طريق تسهيل تجميع أو استقرار خيوط بروتين RAD51 النووي .

يعمل مُركّب CX3 في مسار لاحق لاستقطاب RAD51 إلى مواقع التلف. ^{[ 8 ]} وقد ثبت أن مُركّب CX3 يرتبط بنشاط إنزيم حل وصلات هوليداي ، وربما يكون دوره تثبيت مسارات تحويل الجينات . ^{[ 8 ]}

يلعب جين RAD51C في الأرز دورًا أساسيًا في الانقسام الاختزالي في كل من الخلايا الجنسية الذكرية والأنثوية. ^{[ 9 ]} كما أن RAD51C ضروري لإصلاح تلف الحمض النووي في الخلايا الجسدية للأرز. ^{[ 9 ]}

يُعدّ جين RAD51C أحد أربعة جينات تقع في منطقة من الكروموسوم 17q23 حيث يحدث تضخيم متكرر في أورام الثدي. وقد لوحظ فرط التعبير عن هذه الجينات الأربعة أثناء التضخيم، مما يشير إلى دور محتمل في تطور الورم . كما لوحظ وجود تضفير بديل لهذا الجين، وتم تحديد نوعين منه يُشفّران نظائر بروتينية مختلفة. ^{[ 5 ]}

من خصائص العديد من الخلايا السرطانية إعادة تركيب أجزاء من بعض الجينات الموجودة فيها مع جينات أخرى. ومن هذه الاندماجات الجينية التي تم تحديدها في سلالة خلايا سرطان الثدي MCF-7، اندماج جيني بين جيني RAD51C و ATXN7 . ^{[ 10 ] [ 11 ]} وبما أن بروتين RAD51C يشارك في إصلاح كسور الكروموسومات المزدوجة ، فقد يكون هذا التغير الكروموسومي مسؤولاً عن التغيرات الأخرى. ^{[ 11 ]}

تزيد طفرة جين RAD51C من خطر الإصابة بسرطان الثدي والمبيض ، وقد تم تحديدها لأول مرة كجين مُؤهِّب للإصابة بالسرطان لدى البشر في عام 2010. ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} وقد تبين أن حاملي طفرة RAD51C لديهم خطر متزايد للإصابة بسرطان المبيض بمقدار 5.2 ضعف، مما يشير إلى أن RAD51C هو جين مُؤهِّب متوسط ​​للإصابة بسرطان المبيض. ^{[ 15 ]} وُجدت طفرة مُمرضة في جين RAD51C في حوالي 1% إلى 3% من حالات سرطان المبيض غير المُنتقاة، وكان خطر الإصابة بسرطان المبيض مدى الحياة بين حاملي الطفرة حوالي 10-15%. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]}

بالإضافة إلى ذلك، هناك ثلاثة أسباب أخرى لنقص RAD51C يبدو أنها تزيد من خطر الإصابة بالسرطان. وهي: التضفير البديل ، ومثيلة المحفز، والتثبيط الناتج عن الإفراط في التعبير عن EZH2 .

تم تحديد ثلاثة نسخ بديلة من جين RAD51C في سرطانات القولون والمستقيم. يرتبط المتغير الأول من الطرف 3' للإكسون 6 بالطرف 5' للإكسون 8، ويرتبط المتغير الثاني من الطرف 3' للإكسون 5 بالطرف 5' للإكسون 8، بينما يرتبط المتغير الثالث من الطرف 3' للإكسون 6 بالطرف 5' للإكسون 9. ^{[ 20 ]} وُجد المتغير الأول من جين RAD51C وتعبيره الجيني في 47% من سرطانات القولون والمستقيم. وكان تعبيره الجيني أعلى بخمسة أضعاف تقريبًا في أورام القولون والمستقيم مقارنةً بالأنسجة غير الورمية، وعند وجوده، كان تعبيره أعلى بثمانية أضعاف من تعبيره الجيني الطبيعي. وخلص الباحثون إلى أن المتغير الأول من جين RAD51C مرتبط بالنمط الظاهري الخبيث لسرطانات القولون والمستقيم. ^{[ 20 ]}

في حالة سرطان المعدة، وُجد انخفاض في التعبير عن جين RAD51C في حوالي 40% إلى 50% من الأورام، وكانت جميع الأورام تقريبًا التي انخفض فيها التعبير عن RAD51C مصحوبة بمثيلة في مُحفِّز RAD51C. ^{[ 21 ]} من ناحية أخرى، وُجدت مثيلة مُحفِّز RAD51C في حوالي 1.5% فقط من حالات سرطان المبيض. ^{[ 17 ]}

يزداد التعبير عن بروتين EZH2 في العديد من أنواع السرطان. ^{[ 22 ] [ 23 ]} يرتفع مستوى mRNA الخاص بـ EZH2، بمعدل 7.5 أضعاف، في سرطان الثدي، وتتراوح نسبة سرطانات الثدي التي تُظهر فرطًا في التعبير عن بروتين EZH2 بين 40% و75%. ^{[ 24 ]} يُعد EZH2 الوحدة الفرعية المحفزة لمركب بولي كومب الكابت 2 (PRC2)، الذي يحفز مثيلة الهيستون H3 عند الليسين 27 ( H3K27me ) ويُساهم في إسكات الجينات المستهدفة عبر إعادة تنظيم الكروماتين الموضعي . ^{[ 23 ]} يستهدف EZH2 جين RAD51C، مما يُقلل من التعبير عن mRNA وبروتين RAD51C (كما أنه يثبط نظائر RAD51 الأخرى، مثل RAD51B وRAD51D وXRCC2 وXRCC3). ^{[ 25 ]} تم اقتراح زيادة التعبير عن EZH2، مما يؤدي إلى تثبيط نظائر RAD51 وما يترتب على ذلك من انخفاض في إصلاح إعادة التركيب المتماثل ، كسبب لسرطان الثدي. ^{[ 26 ]}

ثبت أن RAD51C يتفاعل مع:

• RAD51L1 , ^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]}
• RAD51L3 ، ^{[ 28 ] [ 30 ]} و
• XRCC2 ، ^{[ 28 ] [ 30 ]} و
• XRCC3 . ^{[ 27 ] [ 28 ] [ 30 ] [ 31 ]}