زاناميفير

زاناميفير ، الذي يُباع تحت الاسم التجاري ريلينزا وغيره، هو دواء مضاد للفيروسات يُستخدم لعلاج والوقاية من الإنفلونزا التي تسببها فيروسات الإنفلونزا A و B. وهو مثبط للنيورامينيداز ، وقد طوّرته شركة التكنولوجيا الحيوية الأسترالية بيوتا هولدينغز. رُخِّصَ استخدامه لشركة جلاكسو ويلكوم عام 1990، وحصل على موافقة في الولايات المتحدة عام 1999، لاستخدامه كعلاج للإنفلونزا فقط. وفي عام 2006، تمت الموافقة عليه للوقاية من الإنفلونزا A وB. ^{[ 5 ]} يُعد زاناميفير أول مثبط للنيورامينيداز يُطوَّر تجاريًا، وقد طوّرته شركة جلاكسو سميث كلاين .

يُستخدم دواء زاناميفير لعلاج العدوى التي تسببها فيروسات الإنفلونزا A وB، ولكن فوائده الإجمالية تبدو ضئيلة لدى الأفراد الأصحاء. فهو يقلل من خطر الإصابة بالإنفلونزا المصحوبة بأعراض، ولكنه لا يقلل من خطر الإصابة بالإنفلونزا غير المصحوبة بأعراض. ​​وتفوق مجموعة عوامل عدم اليقين في التشخيص، وخطر مقاومة سلالات الفيروس، والآثار الجانبية المحتملة، والتكلفة المالية، الفوائد الضئيلة لدواء زاناميفير في الوقاية والعلاج لدى الأفراد الأصحاء. ^{[ 6 ]}

يقتصر استخدام ريلينزا على الاستنشاق، مما يحد من استخدامه، إذ قد يؤدي علاج مرضى الربو إلى تشنج قصبي . ^{[ 14 ]} في عام 2006، وجدت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) أن مشاكل في التنفس (تشنج قصبي)، بما في ذلك حالات وفاة، قد سُجلت لدى بعض المرضى بعد الموافقة الأولية على ريلينزا. كان معظم هؤلاء المرضى مصابين بالربو أو مرض الانسداد الرئوي المزمن. لذلك، لم يُوصى باستخدام ريلينزا لعلاج أو الوقاية من الإنفلونزا الموسمية لدى الأفراد المصابين بالربو أو مرض الانسداد الرئوي المزمن. ^{[ 5 ]} في عام 2009، احتوت نشرة دواء زاناميفير على معلومات تحذيرية بشأن خطر التشنج القصبي لدى مرضى الجهاز التنفسي. ^{[ 15 ]} أبلغت شركة جلاكسو سميث كلاين (GSK) وإدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) المتخصصين في الرعاية الصحية عن حالة وفاة مريض مصاب بالإنفلونزا بعد تلقيه مسحوق زاناميفير للاستنشاق، والذي تم إذابته وإعطاؤه عن طريق التهوية الميكانيكية. ^{[ 16 ]}

لم يُلاحظ في التجارب السريرية زيادة في خطر حدوث آثار جانبية لدى البالغين. كما لم تتوفر أدلة كافية على الأضرار المحتملة المرتبطة بعلاج الأطفال بدواء زاناميفير. ^{[ 7 ]} ولا يُعرف عن زاناميفير أنه يُسبب آثارًا سامة، كما أن امتصاصه في الجسم البشري منخفض. ^{[ 17 ]}

يعمل دواء زاناميفير عن طريق الارتباط بالموقع النشط لبروتين النيورامينيداز ، مما يمنع فيروس الإنفلونزا من مغادرة الخلية المضيفة وإصابة خلايا أخرى. ^{[ 18 ]} كما أنه مثبط لتكاثر فيروس الإنفلونزا في المختبر وفي الجسم الحي . في التجارب السريرية، وُجد أن زاناميفير يقلل من مدة زوال الأعراض بمقدار 1.5 يوم إذا بدأ العلاج في غضون 48 ساعة من ظهور الأعراض.

تبلغ التوافر الحيوي للزاناميفير 2%. بعد الاستنشاق، يتركز الزاناميفير في الرئتين والبلعوم الفموي ، حيث يتم امتصاص ما يصل إلى 15% من الجرعة وإخراجها في البول. ^{[ 19 ]}

تم تطوير دواء زاناميفير لأول مرة عام 1989 على يد علماء بقيادة بيتر كولمان ^{[ 20 ] [ 21 ]} وجوزيف فارغيز ^{[ 22 ]} في منظمة الكومنولث للبحوث العلمية والصناعية الأسترالية (CSIRO) ، بالتعاون مع كلية الصيدلة الفيكتورية وجامعة موناش . وكان زاناميفير أول مثبطات لإنزيم نيورامينيداز . وقد مولت شركة التكنولوجيا الحيوية الأسترالية "بيوتا" هذا الاكتشاف في البداية، وكان جزءًا من برنامجها المستمر لتطوير مضادات الفيروسات من خلال التصميم الدوائي العقلاني . واعتمدت استراتيجيتها على توفر بنية نيورامينيداز فيروس الإنفلونزا باستخدام تقنية حيود الأشعة السينية . كما كان معروفًا، منذ عام 1974، أن حمض 2-ديوكسي-2،3-ديديهيدرو- N- أسيتيل نيورامينيك (DANA)، وهو نظير لحمض السياليك ، يُعد مثبطًا لإنزيم نيورامينيداز. ^{[ 23 ]}

استُخدمت تقنيات الكيمياء الحاسوبية لدراسة الموقع النشط للإنزيم، في محاولة لتصميم مشتقات من DANA ترتبط بقوة ببقايا الأحماض الأمينية في الموقع التحفيزي، لتكون بذلك مثبطات فعالة ومحددة للإنزيم. استُخدم برنامج GRID من شركة Molecular Discovery لتحديد التفاعلات المُفضلة طاقيًا بين مختلف المجموعات الوظيفية والبقايا في تجويف الموقع التحفيزي. أظهرت هذه الدراسة وجود منطقة سالبة الشحنة في الموقع النشط للنيورامينيداز تتوافق مع مجموعة الهيدروكسيل C4 _في DANA. ولذلك، استُبدلت مجموعة الهيدروكسيل هذه بمجموعة أمينية موجبة الشحنة؛ وقد تبين أن 4-أمينو DANA أكثر فعالية كمثبط بمقدار 100 مرة من DANA، وذلك بفضل تكوين جسر ملحي مع حمض الجلوتاميك المحفوظ (119) في الموقع النشط. لوحظ أيضًا أن الحمض الأميني غلوتامات 119 يقع في قاع جيب محفوظ في الموقع النشط، وهو جيب كبير بما يكفي لاستيعاب مجموعة الغوانيدين الوظيفية الأكبر حجمًا والأكثر قاعدية . ^{[ 24 ]} وكانت النتيجة دواء زاناميفير، وهو مثبط نظير لحالة الانتقال لإنزيم نيورامينيداز. ^{[ 25 ]}

في عام ١٩٩٩، تمت الموافقة على دواء زاناميفير في الولايات المتحدة ^{[ ٢٦ ]} والاتحاد الأوروبي لعلاج الإنفلونزا A وB. أوصت اللجنة الاستشارية التابعة لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية، بأغلبية ١٣ صوتًا مقابل ٤، بعدم الموافقة عليه، لافتقاره إلى الفعالية وعدم تفوقه على الدواء الوهمي عند تناول المرضى أدوية أخرى مثل الباراسيتامول. إلا أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية نقضت قرار اللجنة. ^{[ ٢٧ ]} في عام ٢٠٠٦، تمت الموافقة على زاناميفير في الولايات المتحدة ^{[ ٥ ]} والاتحاد الأوروبي للوقاية من الإنفلونزا A وB.