SH2B3

📅 آخر تحديث: ١ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

بروتين SH2B3، المعروف أيضًا باسم بروتين LNK، هو بروتين يُشفَّر في الإنسان بواسطة جين SH2B3 الموجود على الكروموسوم 12. [ 5 ] [ 6 ] يُعبَّر عن SH2B3 بشكل واسع في العديد من الأنسجة وأنواع الخلايا. [ 7 ] يعمل LNK كمنظم في مسارات الإشارات المتعلقة بتكوين الدم ، والالتهاب ، وهجرة الخلايا . [ 8 ] ونتيجة لذلك، فهو متورط في أمراض الدم ، واضطرابات المناعة الذاتية ، وأمراض الأوعية الدموية . [ 9 ] يحتوي جين SH2B3 أيضًا على واحد من 27 متغيرًا جينيًا (SNP) مرتبطًا بزيادة خطر الإصابة بأمراض الشريان التاجي . [ 10 ]

بناء

جين

يقع جين SH2B3 على الكروموسوم 12 في النطاق 12q24 ويحتوي على 12 إكسونًا . [ 6 ]

بروتين

ينتمي هذا البروتين إلى عائلة محولات Src homology 2-B (SH2B). [ 8 ] [ 11 ] يحتوي LNK على 3 نطاقات وظيفية: نطاق Src homology 2 (SH2) في الطرف الكربوكسيلي ، [ 12 ] ونطاق pleckstrin homology (PH) ، ونطاق التضاعف . يمتد نطاق SH2 على ما يقارب 100 حمض أميني ويرتبط بالبروتينات المحتوية على الفوسفوتيروسين ، مثل الكينازات . يمتد نطاق PH على ما يقارب 120 حمض أميني ويرتبط بدهون الفوسفاتيديل إينوزيتول الموجودة في غشاء الخلية . لذا، يُقترح أن يوجه هذا النطاق البروتين إلى غشاء الخلية، حيث يؤدي LNK وظيفته التنظيمية. يمتد نطاق التضاعف على ما يقارب 70 حمض أميني ويحتوي على وحدة فينيل ألانين مركزية ، تتكون من تكديس السلاسل الجانبية العطرية لعشرة أحماض فينيل ألانين. يُعد هذا النمط مسؤولاً عن تسهيل تكوين ثنائيات متجانسة أو غير متجانسة من بروتينات عائلة SH2-B كآلية لتنظيم نقل الإشارة. بالإضافة إلى هذه النطاقات، يمتلك LNK منطقة غنية بالبرولين تحتوي على تسلسل توافقي أدنى من Pro-XX-Pro، والذي يتعرف عليه نطاق SH3 لبروتين آخر، فضلاً عن أنماط فسفرة التيروزين المفترضة. [ 8 ]

وظيفة

يُعبر عن LNK على نطاق واسع في الأنسجة البشرية، مع أعلى مستويات التعبير في الخلايا المكونة للدم . يُثبط LNK تنشيط العديد من المستقبلات، بما في ذلك مستقبل عامل الخلايا الجذعية (c-kit) [ 13 ] ، ومستقبل الثرومبوبويتين (MPL) [ 14 ] ، ومستقبل الإريثروبويتين (EPOR) [ 15 ] ، ومستقبل عامل نمو الصفائح الدموية (PDGFR) [ 16 ] ، ومستقبل عامل تحفيز مستعمرات البلاعم (c-Fms) [ 17 ] ، ومساراتها ذات الصلة. يُعد LNK مُنظمًا سلبيًا للإشارات في الخلايا البطانية ، مثل مسار إشارات TNF ، وخاصةً في الالتهاب. وقد وُجد أن LNK يعمل كمنظم سلبي في تكوين الخلايا اللمفاوية ، وتكوين الخلايا النواءية ، وتكوين خلايا الدم الحمراء ، بالإضافة إلى تكاثر الخلايا الجذعية المكونة للدم، وذلك عن طريق تعديل الإشارات التي تتوسطها مستقبلات عوامل النمو والسيتوكينات . [ ٨ ] أدى فرط التعبير عن LNK إلى تثبيط تنشيط NF-AT-Luc بوساطة مضاد CD3 ، مما يشير إلى أن LNK يشارك في آلية التنظيم السلبي للخلايا التائية. [ ١٨ ] بالإضافة إلى دوره في نمو الخلايا السلفية وتحديد مصيرها، يبدو أن LNK يشارك في حركة الخلايا وتفاعلاتها. ينظم LNK التفاعل المتبادل بين الإشارات التي تتوسطها الإنتغرينات والسيتوكينات، وبالتالي يتحكم في تكوين الصفائح الدموية . [ ١٩ ] يُسهل LNK فسفرة الإنتغرين αIIbb3 وإشاراته لتعزيز إعادة ترتيب الهيكل الخلوي للصفائح الدموية وانتشارها، وبالتالي تثبيت تكوين الخثرة . [ ٢٠ ]

التفاعلات

وقد ثبت أن SH2B3 يتفاعل مع الفيلامين . [ 21 ]

الأهمية السريرية

في البشر، كشفت تحليلات الارتباط الجيني، ودراسات الارتباط على مستوى الجينوم لتعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة، ومسوحات تباين عدد النسخ، وفحوصات الطفرات، أن الموضع الكروموسومي البشري 12q24، الذي يقع جين SH2B3 في جوهره، مرتبط بنطاق واسع للغاية من الاستعدادات المرضية. على سبيل المثال، تم الإبلاغ عن سمات دموية لخلايا الدم الحمراء والبيضاء (مثل كثرة الحمر وأمراض التكاثر النقوي)، واضطرابات المناعة الذاتية، وأمراض الأوعية الدموية. [ 9 ] علاوة على ذلك، دُرست بعناية عملية التعبير المشترك لمستقبل الإنترلوكين-7 مع LNK، وخلصت الدراسة إلى أن تعبير مستقبل الإنترلوكين-7 كان أعلى بكثير من LNK في سرطان الغدد الليمفاوية الحاد للخلايا البائية. وقد ميزت هذه الملاحظة مجموعة فرعية جديدة من سرطان الغدد الليمفاوية الليمفاوية الحاد للخلايا البائية عالي الخطورة [ 22 ] مع علاج محتمل يستهدف مسار إشارات الإنترلوكين-7. أشارت دراسة أخرى إلى أن LNK يمكنه تثبيط مسار إشارات إنترلوكين-7/JAK/STAT للحد من تكاثر الخلايا السلفية للخلايا البائية وتطور سرطان الدم، مما يوفر آلية مرضية ونهجًا علاجيًا محتملاً لسرطان الدم الليمفاوي الحاد للخلايا البائية المصحوب بطفرات جينية في SH2B3. [ 23 ]

المؤشر السريري

حددت دراسةٌ لتقييم المخاطر الجينية متعددة المواقع، استنادًا إلى مزيج من 27 موقعًا جينيًا، بما في ذلك جين SH2B3، أفرادًا أكثر عرضةً لخطر الإصابة بأمراض الشريان التاجي، سواءً كانت جديدة أو متكررة، بالإضافة إلى استفادة سريرية أكبر من العلاج بالستاتينات. واستندت الدراسة إلى دراسة جماعية مجتمعية (دراسة مالمو للنظام الغذائي والسرطان) وأربع تجارب سريرية عشوائية مضبوطة إضافية لمجموعات الوقاية الأولية (JUPITER وASCOT) ومجموعات الوقاية الثانوية (CARE وPROVE IT-TIMI 22). [ 10 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000111252 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000042594 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ لي واي، هي إكس، شيمبري-كينغ جيه، جايكس إس، هاياشي جيه (مايو 2000). "استنساخ وتوصيف بروتين Lnk البشري، وهو بروتين مُحَوِّل ذو نطاقات تشابه بليكترين ونطاقات تشابه Src 2، والذي يمكنه تثبيط تنشيط الخلايا التائية" . مجلة علم المناعة . 164 (10): 5199-206 . doi : 10.4049/jimmunol.164.10.5199 . PMID 10799879 . 
  6. 1 2 "Entrez Gene: SH2B3 SH2B adaptor protein 3" .
  7. ↑ "BioGPS - نظام بوابة الجينات الخاص بك" . biogps.org . تم الاطلاع عليه بتاريخ 11-10-2016 .
  8. 1 2 3 4 ديفاليير ج، شارو ب (نوفمبر 2011). "المُحَوِّل Lnk (SH2B3): مُنظِّم ناشئ في الخلايا الوعائية وحلقة وصل بين الإشارات المناعية والالتهابية". علم الأدوية الكيميائية الحيوية . 82 (10): 1391-1402 . doi : 10.1016/j.bcp.2011.06.023 . PMID 21723852 . 
  9. 1 2 أوبورجر جي، جيسبرت إس، لاهوت إس، أومور أو، دامراث إي، هيك إم، باشاك إن (يونيو 2014). "ارتباط الموضع 12q24 بداء السكري من النوع الأول: SH2B3 أم ATXN2؟" . المجلة العالمية للسكري . 5 (3): 316-327 . doi : 10.4239/wjd.v5.i3.316 . PMC 4058736. PMID 24936253 .  
  10. ميغا جيه إل، ستيتزيل إن أو، سميث جيه جي، تشاسمان دي آي، كولفيلد إم جيه، ديفلين جيه جيه، نوردو إف، هايد سي إل، كانون سي بي، ساكس إف إم، بولتر إن آر، سيفر بي إس، ريدكر بي إم، براونوالد إي، ميلاندر أو، كاثريسان إس، ساباتين إم إس (يونيو 2015). "المخاطر الجينية، وأحداث أمراض القلب التاجية، والفائدة السريرية للعلاج بالستاتين: تحليل لتجارب الوقاية الأولية والثانوية" . مجلة لانسيت . 385 (9984): 2264-2271 . doi : 10.1016/ S0140-6736 (14)61730-X . PMC 4608367. PMID 25748612 .  
  11. ↑ "SH2B3 - بروتين SH2B المحول 3 - الإنسان العاقل - جين وبروتين SH2B3" . www.uniprot.org . تاريخ الاسترجاع: 11 أكتوبر 2016 .
  12. ↑ موريس ر، تشانغ ي، إليارد جي آي، فينيوسا سي جي، مورفي جي إم، لاكتيوشين أ، وآخرون . (أكتوبر 2021). "التحليل البنيوي والوظيفي للتعرف على الهدف بواسطة بروتين LNK المُكيِّف للخلايا اللمفاوية" . نيتشر كوميونيكيشنز . 12 (1): 6110. Bibcode : 2021NatCo..12.6110M . doi : 10.1038/ s41467-021-26394-6 . PMC 8528861. PMID 34671038 .   
  13. ↑ تاكاكي إس، موريتا إتش، تيزوكا واي، تاكاتسو كيه (يناير 2002). "تعزيز تكوين الدم بواسطة الخلايا السلفية المكونة للدم التي تفتقر إلى بروتين المحول داخل الخلايا، Lnk" . مجلة الطب التجريبي . 195 (2): 151-160 . doi : 10.1084/jem.20011170 . PMC 2193601. PMID 11805142 .  
  14. ^ سيتا جي، إيما إتش، أوهارا جي، يامازاكي إس، تادوكورو واي، ياماساكي أ، إيتو ك، تاكاكي إس، تاكاتسو ك، ناكاوتشي إتش (فبراير 2007). "ينظم Lnk بشكل سلبي التجديد الذاتي للخلايا الجذعية المكونة للدم عن طريق تعديل نقل الإشارة بوساطة الثرومبوبويتين" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 104 (7): 2349– 54. بيب كود : 2007PNAS..104.2349S . دوى : 10.1073/pnas.0606238104 . بمك 1892983 . بميد 17284614 .  
  15. ↑ تونغ و، تشانغ ج، لوديش هـ ف (يونيو 2005). "يُثبِّط Lnk تكوين الكريات الحمراء وتفعيل JAK2 المعتمد على Epo ومسارات الإشارات اللاحقة" . مجلة الدم . 105 (12): 4604-12 . doi : 10.1182/blood-2004-10-4093 . PMC 1894992. PMID 15705783 .  
  16. ↑ غيلر إس، هين إس، نواك في، جيري إس، سيرف إتش، براندتس سي إتش، كوفلر إتش بي (مايو 2011). "بروتين المحول Lnk يرتبط بمستقبل PDGF ويثبط الإشارات المعتمدة على PDGF" . علم الدم التجريبي . 39 (5): 591-600 . doi : 10.1016/j.exphem.2011.02.001 . PMID 21310211 . 
  17. ↑ غيلر إس، غودريدج إتش إس، نيبور بي، شينغ إتش، كورين-ميتشويتز إم، سيرف إتش، أندرهيل دي إم، براندتس سي إتش، كوفلر إتش بي (أكتوبر 2010). "بروتين Lnk المُحَوِّل يُثبِّط وظيفة البلاعم المُتوسطة بواسطة c-Fms" . مجلة بيولوجيا الكريات البيضاء . 88 (4): 699-706 . doi : 10.1189 / jlb.0309185 . PMC 3218676. PMID 20571037 .  
  18. ↑ لي واي، هي إكس، شيمبري-كينغ جيه، جايكس إس، هاياشي جيه (مايو 2000). "استنساخ وتوصيف بروتين Lnk البشري، وهو بروتين مُحَوِّل ذو نطاقات تشابه بليكترين ونطاقات تشابه Src 2، والذي يمكنه تثبيط تنشيط الخلايا التائية" ( ملف PDF) . مجلة علم المناعة . 164 (10): 5199-206 . doi : 10.4049/jimmunol.164.10.5199 . PMID 10799879. S2CID 24880870 .  
  19. ↑ تاكيزاوا هـ، إيتو ك، يوشيكاوا أ، ناكوتشي هـ، تاكاتسو ك، تاكاكي س (يوليو 2008). "يتم تنظيم نمو ونضج الخلايا النواءية بواسطة البروتين المحول Lnk/Sh2b3 من خلال التفاعل بين الإشارات الوسيطة بواسطة السيتوكينات والإشارات الوسيطة بواسطة الإنتغرين" . علم الدم التجريبي . 36 (7): 897-906 . doi : 10.1016/j.exphem.2008.02.004 . PMID 18456388 . 
  20. ↑ شاتيل إس جيه، نيومان بي جيه (سبتمبر 2004). "الإنتغرينات: هياكل ديناميكية للالتصاق والإشارات في الصفائح الدموية" . مجلة الدم . 104 (6): 1606-1615 . doi : 10.1182/blood-2004-04-1257 . PMID 15205259 . 
  21. ↑ هي إكس، لي واي، شيمبري-كينغ جيه، جايكس إس، هاياشي جيه (أغسطس 2000). "تحديد بروتين ربط الأكتين، ABP-280، كشريك ربط لبروتين Lnk البشري المُحَوِّل". علم المناعة الجزيئية . 37 (10): 603-12 . doi : 10.1016/S0161-5890(00)00070-5 . PMID 11163396 . 
  22. ↑ جي زد، غو واي، شياو إل، هان كيو، لي جيه، تشين بي، يو جيه، كاواساوا واي آي، باين كيه جيه، دوفات إس، سونغ سي (يونيو 2016). "التزامن بين التعبير العالي عن IL7R والتعبير المنخفض عن SH2B3 يميز نوعًا جديدًا من ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد عالي الخطورة المصحوب بخلل في وظيفة Ikaros" . Oncotarget . 7 ( 29): 46014–46027 . doi : 10.18632/oncotarget.10014 . PMC 5216778. PMID 27322554 .  
  23. ↑ تشنغ ي، تشيكوافا ك، وو س، تشانغ هـ، بهاغات أ، باي د، تشوي جيه كيه، تونغ و (أبريل 2016). " ينظم LNK/SH2B3 إشارات مستقبل IL-7 في الخلايا السلفية البائية الطبيعية والخبيثة" . مجلة التحقيقات السريرية . 126 (4): 1267-81 . doi : 10.1172/JCI81468 . PMC 4811117. PMID 26974155 .  

للمزيد من القراءة