ناقل ثنائي الكربوكسيلات الميتوكوندري

ناقل ثنائي الكربوكسيلات الميتوكوندري (DIC) هو بروتين غشائي متكامل يُشفّر بواسطة جين SLC25A10 في الإنسان، ويحفز نقل ثنائي الكربوكسيلات مثل المالونات والمالات والساكسينات عبر الغشاء الداخلي للميتوكوندريا مقابل الفوسفات والكبريتات والثيوسلفات بآلية نقل عكسي متزامنة، مما يوفر الركائز لدورة كريبس ، وتكوين الجلوكوز ، وتخليق اليوريا ، وتخليق ^{الأحماض} الدهنية ، واستقلاب الكبريت . [ ^{5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

يقع جين SLC25A10 على الذراع الطويلة للكروموسوم 17 في الموضع 25.3، ويمتد على طول 8781 زوجًا من القواعد النيتروجينية. ^{[ 8 ]} يحتوي الجين على 11 إكسونًا ، وينتج بروتينًا بوزن 31.3 كيلو دالتون، يتكون من 287 حمضًا أمينيًا . ^{[ 10 ] [ 11 ]} يحتوي الإنترون الأول من هذا الجين على خمسة تسلسلات Alu قصيرة . ^{[ 12 ] [ 13 ]} ناقلات ثنائي الكربوكسيلات الميتوكوندرية عبارة عن ثنائيات ، يتكون كل منها من ستة نطاقات عبر غشائية، مع تعرض كل من الطرفين الأميني والكربوكسيلي للسيتوبلازم . ^{[ 14 ]} وكما هو الحال في جميع ناقلات الميتوكوندريا، تتميز ناقلات ثنائي الكربوكسيلات ببنية ثلاثية الأجزاء، تتكون من ثلاث تكرارات، كل منها يحتوي على حوالي 100 حمض أميني ، وتحتوي كل منها على نمط تسلسل محفوظ. ^{[ 15 ]} تتشكل هذه التسلسلات الثلاثة المتتالية في حلزونين ألفا متوازيين عكسيًا عبر الغشاء مرتبطين بتسلسلات محبة للماء . ^{[ 6 ]}

تتمثل إحدى الوظائف الأساسية لناقلات ثنائي الكربوكسيلات في تصدير الماليت من الميتوكوندريا مقابل الفوسفات غير العضوي. وتتواجد هذه الناقلات بكثرة في الأنسجة الدهنية ، وتلعب دورًا محوريًا في تزويد ناقل السترات بالماليت السيتوبلازمي، الذي بدوره يستبدل الماليت السيتوبلازمي بالسترات الميتوكوندري لبدء عملية تخليق الأحماض الدهنية . ^{[ 16 ]} كما تُكتشف مستويات عالية من ناقل ثنائي الكربوكسيلات في الكلى والكبد، بينما تُوجد مستويات أقل في الرئة والطحال والقلب والدماغ . [ 12 ] وتشارك هذه الناقلات في ^{إفراز الأنسولين المُحفز} بالجلوكوز من خلال دورة البيروفات ، التي تُحفز إنتاج NADPH ، ومن خلال توفير الماليت السيتوبلازمي كركيزة مضادة لتصدير السترات. ^{[ 17 ]} كما تُشارك أيضًا في إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية ( ROS) من خلال فرط استقطاب الميتوكوندريا ، وتزيد من مستويات أنواع الأكسجين التفاعلية عند فرط التعبير عنها. ^{[ 18 ]} علاوة على ذلك، فإن ناقلات ثنائي الكربوكسيلات ضرورية للتنفس الخلوي، وتثبيط DIC يضعف نشاط المركب الأول في الميتوكوندريا. ^{[ 19 ]}

يُسبب الأنسولين انخفاضًا ملحوظًا (حوالي 80%) في التعبير عن جين DIC في الفئران، بينما تُحفز الأحماض الدهنية الحرة التعبير عنه. وقد أدى التعرض للبرد، الذي يزيد من استهلاك الطاقة ويُقلل من تخليق الأحماض الدهنية، إلى انخفاض كبير (حوالي 50%) في التعبير عن جين DIC. ^{[ 14 ]} يُثبط جين DIC بواسطة بعض نظائر ثنائي الكربوكسيلات، مثل بوتيل مالونات، بالإضافة إلى باثوفينانثرولين وكواشف الثيول مثل ميرساليل وبارا -هيدروكسي ميركوري بنزوات . ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]} كما وُجد أن نشاط نواقل ثنائي الكربوكسيلات يزداد في النباتات استجابةً للإجهاد. ^{[ 23 ]} يُثبط معدل امتصاص المالونات بواسطة 2-أوكسوغلوتارات ولا يتأثر بالسترات، بينما يُثبط معدل امتصاص السكسينات والمالات بواسطة كل من 2-أوكسوغلوتارات والسترات.

أدى تثبيط جين SLC25A10 إلى خفض تخليق الأحماض الدهنية في الفئران، مما نتج عنه انخفاض تراكم الدهون في الخلايا الدهنية . بالإضافة إلى ذلك، أدى تعطيل جين SLC25A10 إلى تثبيط تكوين الدهون المحفز بالأنسولين في الخلايا الدهنية. تُشير هذه النتائج إلى هدف محتمل لعلاجات السمنة. ^{[ 16 ] [ 24 ]} كما يرتفع مستوى هذا الجين في الأورام، ويرجع ذلك على الأرجح إلى دوره في تنظيم استقلاب الطاقة والتوازن التأكسدي والاختزالي ، وكلاهما غالبًا ما يتأثر في الخلايا السرطانية. في خلايا سرطان الرئة غير صغير الخلايا (NSCLC)، وُجد أن تثبيط جين SLC25A10 يزيد من حساسية الخلايا للأدوية التقليدية المضادة للسرطان، وبالتالي قد يُمثل هدفًا محتملاً لاستراتيجيات مكافحة السرطان. ^{[ 25 ]} علاوة على ذلك، وُجد أن الإفراط في التعبير عن ناقلات ثنائي الكربوكسيلات في خلايا الأنابيب الكلوية القريبة يُؤدي إلى عودة الخلايا إلى حالتها الطبيعية غير السكرية، ويحميها من التلف التأكسدي. تدعم هذه النتيجة اعتبار ناقلات ثنائي الكربوكسيلات هدفًا علاجيًا محتملاً لتصحيح الاضطرابات الأيضية الكامنة في اعتلال الكلى السكري. ^{[ 26 ]}

يرتبط هذا البروتين بتفاعلات ثنائية مع NOTCH2NL و KRTAP5-9 و KRTAP4-2 و KRTAP10-8 و MDFI و KRT40 . ^{[ 27 ] [ 28 ]}

• عائلة ناقلات المذاب

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .