ناقل الزنك SLC39A7

ناقل الزنك SLC39A7 ( ZIP7 )، المعروف أيضًا باسم ناقل المذاب من العائلة 39 العضو 7 ، هو بروتين غشائي يُشفّر في الإنسان بواسطة جين SLC39A7 . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} ينتمي هذا الناقل إلى عائلة ZIP، التي تتكون من 14 بروتينًا تنقل الزنك إلى السيتوبلازم . ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} يتمثل دوره الأساسي في تنظيم نقل الزنك من الشبكة الإندوبلازمية وجهاز جولجي إلى السيتوبلازم. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} كما يلعب دورًا في استقلاب الجلوكوز . ^{[ 8 ] [ 10 ] [ 12 ]} يتكون تركيبه من حلزونات ترتبط بالزنك في مركز معدني ثنائي النواة. ^{[ 9 ] [ 10 ]} نظيره في ذبابة الفاكهة هو كاتسوب .

يُعدّ الزنك عاملًا مساعدًا أساسيًا لأكثر من 50 فئة من الإنزيمات . ويشارك في استقلاب البروتينات والأحماض النووية والكربوهيدرات والدهون، فضلًا عن دوره في تنظيم نسخ الجينات والنمو والتطور والتمايز. لا يستطيع الزنك الانتشار بشكل سلبي عبر أغشية الخلايا، ويتطلب نواقل محددة، مثل SLC39A7، للدخول إلى السيتوسول من البيئة خارج الخلوية ومن مخازن التخزين داخل الخلوية. ^{[ 7 ]} وينظم وجود الزنك التعبير عن نواقل ZIP. ^{[ 8 ]}

يُعدّ ZIP7 بروتينًا ناقلًا غشائيًا في الشبكة الإندوبلازمية . ^{[ 14 ]} يُحفّز فسفرة ZIP7 بواسطة كيناز الكازين 2 إطلاق أيونات الزنك من الشبكة الإندوبلازمية. ^{[ 15 ]} يُوفّر هذا مسارًا لنقل الإشارة ، حيث يُمكن من خلاله تنشيط مستقبلات سطح الخلية، مثل مستقبل عامل نمو البشرة، لتنظيم نشاط الفوسفاتازات والكينازات اللاحقة . يُعدّ ZIP7 مسؤولًا عن الحفاظ على توازن الزنك في الشبكة الإندوبلازمية. ^{[ 9 ]} نظرًا لدوره المحوري في العديد من مسارات الإشارة، يُؤدّي فقدان ZIP7 إلى تراكمه في الشبكة الإندوبلازمية، مُسبّبًا إجهادًا فيها . ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 11 ]}

يُشارك بروتين ZIP7 في تنظيم استقلاب الجلوكوز في خلايا العضلات الهيكلية من خلال التأثير على مسار إشارات الأنسولين . ^{[ 8 ] [ 10 ] [ 12 ]} ويحدث انخفاض في التعبير عن جينات وبروتينات استقلاب الجلوكوز، مثل Glut4 و IRS1 و IRS2 ، بالإضافة إلى فسفرة Akt، عند انخفاض مستوى mRNA الخاص بـ ZIP7. ^{[ 8 ] [ 12 ]} وعندما يرتبط الزنك المُحرر من ZIP7 بـ PTP1B، يتم تنشيط مسار إشارات الأنسولين. ^{[ 12 ]}

لا توجد بنى محلولة تجريبياً لبروتين ZIP7 بكامله. ^{[ 13 ]} يُتوقع أن يكون لبروتين ZIP7 بنية ألفا فولد . ^{[ 13 ]} يحتوي بروتين ZIP7، كغيره من بروتينات ZIP، على ثمانية حلزونات عبر غشائية (TM) مع مركز معدني ثنائي النواة. ^{[ 9 ] [ 10 ]} يرتبط أيونا زنك ببقايا الأحماض الأمينية على الحلزون TM4 (His329، Asn330، وAsp333) والحلزون TM5 (His358، Glu395، وHis362). ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 13 ]} من المعروف أن بروتينات ZIP تُكوّن معقدات متجانسة أو غير متجانسة. ^{[ 9 ]} لم تُحدد بعد آلية نقل الزنك عبر ناقلات ZIP. ^{[ 9 ]}

يُعدّ ZIP7، وهو أحد أفراد عائلة ناقلات المذاب 39 (SLC39) من ناقلات الزنك، عاملاً محورياً في تطور السرطان عبر أنواع متعددة من الأورام الخبيثة. في سرطان الثدي، يرتفع مستوى تعبير ZIP7 بشكل ملحوظ في الأورام الأولية، لا سيما في النوعين القاعدي وHer2، ويرتبط بمرحلة متقدمة من المرض، وانتشاره، وتكراره، وسوء مآل المرض. والجدير بالذكر أن فرط تنشيطه يرتبط بمقاومة العلاج الهرموني، مما يشير إلى دور حاسم في آليات مقاومة هذا العلاج. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

في سرطان القولون والمستقيم، لوحظ ارتفاع مستوى بروتين ZIP7 في الأنسجة السرطانية مقارنةً بالأنسجة الطبيعية. يؤدي تثبيط ZIP7 إلى كبح تكاثر الخلايا وتكوين المستعمرات، وزيادة موت الخلايا المبرمج، بينما يرتبط ارتفاع مستواه بنتائج سلبية للمرضى، مما يُبرز أهميته كعلامة تنبؤية محتملة. ^{[ 18 ] [ 19 ]} وبالمثل، يُظهر ZIP7 تعبيرًا مرتفعًا في أنسجة سرطان عنق الرحم، حيث يؤدي تثبيطه إلى كبح تكاثر الخلايا السرطانية وهجرتها وغزوها. علاوة على ذلك، يُؤكد تعديل علامات التحول الظهاري-الميزانشيمي دور ZIP7 في عمليات الانتشار السرطاني، مما يُشير إلى إمكانية استخدامه كهدف علاجي لإبطاء تطور المرض. ^{[ 20 ]} في سرطان الخلايا الكبدية، يُضعف التثبيط النوعي لـ ZIP7 إشارات PI3K/AKT، مما يؤدي إلى كبح نمو الخلايا وتكوين المستعمرات وهجرتها وغزوها، وزيادة موت الخلايا المبرمج في المختبر وفي الجسم الحي. يؤكد هذا على الدور الحاسم لبروتين ZIP7 في تكوين أورام سرطان الخلايا الكبدية وإمكانية استخدامه كهدف علاجي في هذا الورم الخبيث. ^{[ 21 ]}

علاوة على ذلك، تلعب جزيئات الحمض النووي الريبوزي الميكروي (microRNAs) دورًا تنظيميًا في التعبير عن بروتين ZIP7 في أنواع مختلفة من السرطان. فعلى سبيل المثال، في سرطان البروستاتا، يستهدف miR-15a-3p بروتين ZIP7، مما يؤدي إلى تثبيط مسار إشارات Wnt/β-catenin وكبح تكاثر الخلايا وغزوها وانتقالها من النمط الظهاري إلى النمط اللحمي المتوسط. وبالمثل، في سرطان المعدة، ينظم miR-139-5p بروتين ZIP7 سلبًا، مثبطًا بذلك تنشيط مسار Akt/mTOR بوساطة ZIP7، وبالتالي كبح تكاثر الخلايا وهجرتها مع تعزيز موت الخلايا المبرمج. ^{[ 22 ] [ 23 ]}

في دراسة عُرضت في الاجتماع السنوي للجمعية الأمريكية لأبحاث السرطان (AACR) لعام 2024، أدخل الباحثون أجسامًا مضادة متعددة النسائل من الأرانب تستهدف بروتين ZIP7 تحديدًا إلى خلايا سرطان الثدي ثلاثي السلبية (TNBC) وخلايا ظهارة الثدي الطبيعية (NBE) المأخوذة من نفس المريضة. وباستخدام تحليل التدفق الخلوي، لاحظوا ارتباطًا كبيرًا للأجسام المضادة لبروتين ZIP7 بخلايا سرطان الثدي ثلاثي السلبية، بينما لوحظ ارتباط ضئيل في خلايا ظهارة الثدي الطبيعية من نفس المريضة. علاوة على ذلك، كشفت فحوصات السمية الخلوية أن الأجسام المضادة التي تستهدف بروتين ZIP7، بالاشتراك مع جسم مضاد ثانوي مضاد للأرانب مرتبط بدواء (ADC)، حثّت بشكل انتقائي على موت خلايا سرطان الثدي ثلاثي السلبية مقارنةً بخلايا ظهارة الثدي الطبيعية. ومن المهم ذكره أن هذا التأثير القاتل الانتقائي يُعزى إلى التعبير السطحي غير الطبيعي لبروتين ZIP7 على خلايا سرطان الثدي ثلاثي السلبية، بالإضافة إلى مشاركته في مسارات الإشارات المتعلقة بتكاثر الخلايا الخاصة بسرطان الثدي ثلاثي السلبية. ^{[ 24 ]}

باختصار، يبرز بروتين ZIP7 كمنظم أساسي لتطور السرطان، إذ يؤثر على عمليات خلوية رئيسية كالتكاثر، والغزو، والهجرة، والاستماتة الخلوية في مختلف أنواع الأورام الخبيثة. ويُعدّ استهداف ZIP7 أو آلياته التنظيمية واعدًا في استراتيجيات علاج السرطان، مما يُبرز إمكاناته كعلامة تنبؤية وهدف علاجي في أبحاث الأورام.

• عائلة ناقلات المذاب

تتضمن هذه المقالة نصًا من المكتبة الوطنية الأمريكية للطب ، وهو متاح للعموم .