حزام

البروتين المرتبط بمستقبل كيناز السيرين-ثريونين هو إنزيم يتم ترميزه في البشر بواسطة جين STRAP . ^{[ 6 ]}

يُعدّ SMAD2، الذي يُشفّر بواسطة جين SMAD2 في الإنسان، عضوًا محوريًا في عائلة بروتينات SMAD، ويُظهر تشابهًا مع جين " Mothers Against Decapentaplegic " (Mad) في ذبابة الفاكهة، وجين Sma في الدودة الأسطوانية Caenorhabditis elegans . وبصفته ناقلًا رئيسيًا للإشارات ومنظمًا للتعبير الجيني، يضطلع SMAD2 بدورٍ أساسي في عمليات خلوية متنوعة من خلال توسطه في مسار إشارات عامل النمو المحول بيتا (TGF-β). ويشمل نطاقه التنظيمي تنسيق تكاثر الخلايا، وموتها المبرمج، وتمايزها.

يتفاعل بروتين SMAD2 بشكل ديناميكي مع جين STRAP (البروتين المرتبط بمستقبل كيناز السيرين-ثريونين). يتميز هذا التفاعل باستقطاب SMAD2 إلى مستقبلات TGF-beta من خلال ارتباطه ببروتين SARA (بروتين تثبيت SMAD لتفعيل المستقبل). عند تحفيزه بواسطة TGF-beta، يخضع SMAD2 لعملية فسفرة بواسطة مستقبلات TGF-beta، مما يؤدي إلى انفصاله عن SARA وارتباطه لاحقًا بأحد أفراد عائلة SMAD4. يُعد هذا التسلسل المنسق من الأحداث بالغ الأهمية لانتقال SMAD2 إلى نواة الخلية. داخل النواة، يرتبط SMAD2 بالمحفزات المستهدفة ويتعاون مع عوامل مساعدة أخرى لتكوين مُركب كابح للنسخ. يُبرز هذا التفاعل التعاوني الشبكة التنظيمية المعقدة التي يشارك فيها SMAD2.

لا تقتصر وظائف SMAD2 المتعددة على إشارات TGF-beta فحسب، بل يمكن أيضًا فسفرته بواسطة كيناز مستقبل الأكتيفين من النوع 1، مما يُمكّنه من نقل إشارات الأكتيفين . كما أن وجود نسخ متعددة ناتجة عن التضفير البديل يُبرز قدرة SMAD2 على التكيف والاستجابة لمختلف الإشارات الخلوية.

يستمد نظام تسمية بروتينات SMAD، بما فيها SMAD2، من تشابهها مع بروتين MAD في ذبابة الفاكهة وبروتين SMA في الدودة الأسطوانية، مما يؤكد على حفظها التطوري. وتعود جذور هذا النظام إلى أبحاث ذبابة الفاكهة، حيث أدت طفرة في جين MAD لدى الأم إلى تثبيط جين decapentaplegic في الجنين، مما وفر رؤى أساسية حول الشبكة التنظيمية التي يديرها SMAD2 عبر الأنواع.

يتميز التفاعل بين ASK1 وSTRAP بنطاقات محددة، حيث يلعب النطاق الطرفي C لـ ASK1 والتكرارات الرابعة والسادسة من WD40 لـ STRAP أدوارًا حاسمة. ^{[ 7 ]}

تُعتبر بقايا السيستين، وخاصةً Cys1351 وCys1360 في ASK1، وCys152 وCys270 في STRAP، ضروريةً للتوسط في الارتباط بين هذين البروتينين. وقد وُجد أن ASK1 يُفسفر STRAP عند Thr175 وSer179، مما يُشير إلى دور تنظيمي محتمل لفسفرة STRAP في نشاط ASK1.

أظهرت الاختبارات الوظيفية أن بروتين STRAP الطبيعي، وليس الطفرات المحددة، يثبط الإشارات التي ينقلها ASK1 إلى كينازات JNK وp38. يُعزى هذا التأثير التثبيطي إلى تعديل تكوين المركب بين ASK1 ومنظماته السلبية، مثل الثيوريدوكسين و14-3-3، أو إلى تعطيل تكوين المركب بين ASK1 وركيزته MKK3.

علاوة على ذلك، يُظهر بروتين STRAP تثبيطًا يعتمد على الجرعة للاستماتة الخلوية المُحفزة ببيروكسيد الهيدروجين ( _{H₂O₂ )} من خلال التفاعل المباشر مع ASK1، مما يُؤكد دوره التنظيمي السلبي في نشاط ASK1 داخل الخلية. كما تُشير الدراسة إلى احتمال تورط STRAP في الإشارات الخلوية التي يتوسطها PDK1، نظرًا لدوره المعروف سابقًا كمنظم إيجابي لـ PDK1.

تشمل الحالات المرتبطة بجين STRAP الشلل التشنجي السفلي 8، والوراثة السائدة، وضمور العضلات الشوكي في مرحلة الطفولة. ويمتد تأثيره إلى مسارات مثل الإشارات التي تُرسلها أفراد عائلة TGFB وإشارات مستقبل TGF-beta التي تُفعّل بروتينات SMAD. ومن أبرز وظائف هذا الجين، وفقًا لتصنيف علم الجينات (GO)، ارتباطه بالحمض النووي الريبي (RNA) ونشاط الكيناز.

لا تزال الآليات الجزيئية التي تحكم نمو الجريبات الصغيرة غير المعتمدة على الغونادوتروبين غير مفهومة بشكل كامل، مع بروز روابط TGFB كعناصر أساسية. تعتمد إشارات TGFB الكلاسيكية على بروتينات SMAD داخل الخلايا التي تنظم عملية النسخ. والجدير بالذكر أن STRAP قد تم التعرف عليه في أنسجة مختلفة كمثبط لمسار إشارات TGFB-SMAD. هدفت هذه الدراسة إلى توضيح تعبير ووظيفة STRAP في المراحل المبكرة من نمو الجريبات.

أظهر تحليل qPCR ^{[ 8 ]} أنماط تعبير جيني متشابهة لبروتينات STRAP وSmad3 وSmad7 في مبايض غير ناضجة لفئران تتراوح أعمارها بين 4 و16 يومًا، تشمل مجموعات متنوعة من الجريبات النامية في مراحلها المبكرة. وكشف الفحص المناعي الفلوري عن وجود بروتينات STRAP وSMAD2/3 في خلايا الحبيبية للجريبات الصغيرة. وباستخدام نموذج زراعة لأجزاء من مبيض فئران حديثة الولادة غنية بالجريبات الصغيرة غير النامية، أدت تدخلات مثل تثبيط بروتين STRAP باستخدام siRNA وتثبيط بروتين STRAP عبر التحييد المناعي إلى انخفاض في عدد الجريبات الصغيرة غير النامية. في المقابل، لوحظت زيادة في نسبة وحجم الجريبات النامية، مما يشير إلى أن تثبيط بروتين STRAP يُسهّل تنشيط الجريبات.

لم يُظهر بروتين STRAP المُعاد تركيبه أي تأثير على الحويصلات الصغيرة غير النامية، ولكنه زاد من متوسط ​​حجم البويضات في الحويصلات النامية في نموذج مبيض حديثي الولادة، وحفّز نمو الحويصلات قبل الجريبية المعزولة في المختبر. باختصار، تُظهر هذه النتائج وجود بروتين STRAP في مبيض الفأر وقدرته على تنظيم نمو الحويصلات الصغيرة بطريقة تعتمد على المرحلة.

ثبت أن بروتين STRAP يتفاعل مع:

• الأمهات ضد نظير الشلل الرباعي 2 ، ^{[ 9 ]}

يعكس تصنيف بروتينات SMAD، المشتق من التشابه مع بروتين MAD في ذبابة الفاكهة (Drosophila) وبروتين SMA في الدودة الأسطوانية (C. elegans)، حفظها التطوري، المتجذر في أبحاث ذبابة الفاكهة حيث أدت طفرة في جين MAD لدى الأم إلى تثبيط جين decapentaplegic في الجنين. وهذا يؤكد الدور الأساسي لبروتين SMAD2 في التنظيم الخلوي عبر الأنواع. يُعد SMAD2، المشفر بواسطة جين SMAD2، عنصرًا رئيسيًا في العمليات الخلوية، حيث يتوسط مسار إشارات عامل النمو المحول بيتا (TGF-β). يتفاعل SMAD2 ديناميكيًا مع جين STRAP، ويتم استقطابه إلى مستقبلات TGF-β من خلال ارتباطه ببروتين SARA (بروتين تثبيت SMAD لتنشيط المستقبل). عند تحفيز TGF-β، يخضع SMAD2 لعملية فسفرة، وينفصل عن SARA، ويشكل معقدًا مع أحد أفراد عائلة SMAD4، مما يسهل انتقاله إلى النواة. داخل النواة، يرتبط بروتين SMAD2 بالمحفزات المستهدفة ويتعاون مع عوامل مساعدة لتكوين مركب مثبط للنسخ. يؤكد هذا التفاعل على الشبكة التنظيمية المعقدة التي يتحكم بها SMAD2. بالإضافة إلى إشارات TGF-beta، تتجلى براعة SMAD2 في فسفرته بواسطة كيناز مستقبل الأكتيفين من النوع 1، مما يُمكّنه من نقل إشارات الأكتيفين. تُبرز المتغيرات المتعددة للنسخ الناتجة عن التضفير البديل قدرة SMAD2 على التكيف في الاستجابة لمختلف الإشارات الخلوية.

• الأمهات ضد نظير الشلل الخماسي عشر 3 ، ^{[ 9 ]}
• الأمهات ضد نظير الشلل الرباعي 6 ، ^{[ 9 ]}
• الأمهات ضد نظير الشلل الخماسي 7 ، ^{[ 9 ]}
• مستقبل TGF بيتا 1 ، ^{[ 9 ] [ 10 ]} و
• مستقبل TGF بيتا 2. ^{[ 9 ] [ 10 ]}