توليف ستودينجر

تُعرف عملية شتاودينغر ، أو إضافة شتاودينغر الحلقية للكيتين-إيمين، بأنها تفاعل كيميائي يتفاعل فيه الإيمين 1 مع الكيتين 2 عبر إضافة حلقية غير ضوئية من نوع 2+2 لإنتاج بيتا -لاكتام 3. ^{[ 1 ]} ويكتسب هذا التفاعل أهمية خاصة في تصنيع المضادات الحيوية من نوع بيتا-لاكتام . [ 2 ^{] يجب عدم} الخلط بين عملية شتاودينغر وتفاعل شتاودينغر ، وهو تفاعل فوسفين أو فوسفيت يُستخدم لاختزال الأزيدات إلى أمينات.

نُشرت مراجعات حول آلية التفاعل، والكيمياء الفراغية، وتطبيقاته. ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}

اكتُشف هذا التفاعل عام 1907 على يد الكيميائي الألماني هيرمان شتاودينغر . ^{[ 6 ]} لم يحظَ التفاعل باهتمامٍ يُذكر حتى أربعينيات القرن العشرين، حين تمّ تحديد بنية البنسلين . وقد بُني جزء بيتا لاكتام من أول بنسلين مُصنّع باستخدام هذا التفاعل الحلقي، ولا يزال أداةً قيّمةً في الكيمياء العضوية التركيبية. ^{[ 7 ]}

تتمثل الخطوة الأولى في هجوم نيوكليوفيلي من نيتروجين الإيمين على كربون الكربونيل لتكوين وسيط أيوني مزدوج . تُسهّل المجموعات المانحة للإلكترونات على الإيمين هذه الخطوة، بينما تُعيقها المجموعات الساحبة للإلكترونات. ^{[ 1 ]} أما الخطوة الثانية فهي إما إغلاق حلقي نيوكليوفيلي داخل الجزيء أو إغلاق حلقي إلكتروكريكالي متماثل الدوران . ^{[ 8 ]} تختلف الخطوة الثانية عن عمليات الإغلاق الحلقي الإلكتروكريكالي النموذجية كما تنبأت بها قواعد وودوارد-هوفمان . في ظل الظروف الكيميائية الضوئية والميكروويف، لا يمكن لنظام الإلكترونات π الأربعة للوسيط أن يخضع لإغلاق حلقي غير متماثل الدوران لتكوين β- لاكتام، ربما لأن الرابطتين المزدوجتين ليستا في مستوى واحد. ^{[ 9 ]} تختلف بعض نواتج تخليق ستودينجر عن تلك التي تنبأ بها النموذج الإلكتروني الالتوائي . ^{[ 10 ]} بالإضافة إلى ذلك، يختلف التركيب الإلكتروني للحالة الانتقالية عن تركيب عمليات الإغلاق الحلقي المتماثل الدوران الأخرى. ^{[ 10 ]} هناك أدلة من الدراسات الحاسوبية على الأنظمة النموذجية تشير إلى أن الآلية في الحالة الغازية تكون متناسقة. ^{[ 5 ]}

قد يكون من الصعب التنبؤ بالكيمياء الفراغية لتفاعل ستودينجر لأن أيًا من الخطوتين قد تكون الخطوة المحددة لمعدل التفاعل . ^{[ 11 ]} إذا كانت خطوة إغلاق الحلقة هي الخطوة المحددة لمعدل التفاعل، فإن التنبؤات الكيميائية الفراغية القائمة على الانتقائية الدورانية تكون موثوقة. ^{[ 11 ]} تشمل العوامل الأخرى التي تؤثر على الكيمياء الفراغية التوجيه الموضعي الأولي للإيمين. بشكل عام، تُشكل إيمينات (E) لاكتامات بيتا من نوع سيس، بينما تُشكل إيمينات (Z) لاكتامات بيتا من نوع ترانس. ^{[ 5 ]} تؤثر البدائل الأخرى أيضًا على الكيمياء الفراغية. تُنتج الكيتينات ذات البدائل القوية المانحة للإلكترونات بشكل رئيسي لاكتامات بيتا من نوع سيس ، بينما تُنتج الكيتينات ذات البدائل القوية الساحبة للإلكترونات بشكل عام لاكتامات بيتا من نوع ترانس . يؤثر بديل الكيتين على الحالة الانتقالية إما بتسريع أو إبطاء التقدم نحو اللاكتام بيتا . يسمح التفاعل الأبطأ بتماثل الإيمين، والذي ينتج عنه عادةً ناتج ترانس. ^{[ 10 ]}

نُشرت مراجعات حول الحث غير المتماثل لتخليق ستودينجر، بما في ذلك استخدام المحفزات العضوية والعضوية المعدنية . ^{[ 1 ] [ 5 ] [ 12 ]}

يمكن استبدال الإيمين بإضافة الأوليفين لإنتاج سيكلوبوتانون ، أو الكربونيل لإنتاج بيتا لاكتون ، أو الكربوديميدات لإنتاج 4-إيمينو بيتا لاكتامات . ^{[ 1 ]} إن تخليق ستودينجر وتنوعاته كلها عبارة عن تفاعلات إضافة حلقية للكيتين .

في عام ٢٠١٤ ، تم الإبلاغ عن طريقة ستودينجر لتخليق بيتا لاكتامات من الأزيدات ومركبين ديازو، وذلك في وعاء واحد وباستخدام مكونات متعددة. يحدث التفاعل عن طريق تفاعل محفز بأسيتات الروديوم بين أريل ديازواسيتات (باللون الأحمر) والأزيد العضوي (باللون الأزرق) لتكوين إيمين. ثم يحدث إعادة ترتيب وولف لإينون ديازواسيتوأسيتات (باللون الأسود) لتكوين كيتين مستقر، والذي يتفاعل مع الإيمين لتكوين مركب بيتا لاكتام مستقر. المذيب المستخدم في هذا التفاعل هو ثنائي كلورو ميثان (DCM)، ويجب ترك المحلول لمدة ٣ ساعات في درجة حرارة الغرفة. تبلغ نسبة مردود التفاعل حوالي ٩٩٪. ^{[ ١٣ ]}

يُطلق على التفاعل الذي ينتج عنه β- سلتام باستخدام السلفينات بدلاً من الكيتينات اسم إضافة سلفا-شتاودينجر الحلقية . يوضح الرسم التوضيحي التالي مثالاً على إضافة سلفا-شتاودينجر الحلقية. يتفاعل بنزيليدين ميثيل أمين مع كلوريد إيثان سلفونيل لإنتاج β- سلتام. استُخدم رباعي هيدروفيوران (THF) كمذيب في هذا التفاعل ، وتُرك المحلول لمدة 24 ساعة. ^{[ 14 ]}