علم الجينوم البنيوي
يسعى علم الجينوم البنيوي إلى وصف البنية ثلاثية الأبعاد لكل بروتين مُشفَّر بواسطة جينوم مُحدد . يتيح هذا النهج القائم على الجينوم طريقة عالية الإنتاجية لتحديد البنية من خلال الجمع بين الأساليب التجريبية والنمذجة . ويكمن الفرق الرئيسي بين علم الجينوم البنيوي والتنبؤ البنيوي التقليدي في أن علم الجينوم البنيوي يحاول تحديد بنية كل بروتين مُشفَّر بواسطة الجينوم، بدلاً من التركيز على بروتين واحد مُحدد. ومع توفر تسلسلات الجينوم الكاملة، يُمكن إجراء التنبؤ بالبنية بسرعة أكبر من خلال الجمع بين الأساليب التجريبية والنمذجة، لا سيما وأن توفر عدد كبير من الجينومات المُتسلسلة وبنى البروتينات التي تم حلها سابقًا يُتيح للعلماء نمذجة بنية البروتين بناءً على بنى البروتينات المتماثلة التي تم حلها سابقًا.
نظراً لارتباط بنية البروتين ارتباطاً وثيقاً بوظيفته، فإن علم الجينوم البنيوي يمتلك القدرة على إثراء فهمنا لوظائف البروتينات. فبالإضافة إلى توضيح وظائف البروتينات، يُمكن استخدام علم الجينوم البنيوي لتحديد طيات بروتينية جديدة وأهداف محتملة لاكتشاف الأدوية. ويشمل علم الجينوم البنيوي اتباع عدد كبير من المناهج لتحديد البنية، بما في ذلك الطرق التجريبية باستخدام التسلسلات الجينومية، أو المناهج القائمة على النمذجة التي تعتمد على التشابه التسلسلي أو البنيوي مع بروتين ذي بنية معروفة، أو تلك القائمة على المبادئ الكيميائية والفيزيائية لبروتين لا يمتلك أي تشابه مع أي بنية معروفة.
على عكس علم الأحياء البنيوي التقليدي ، فإن تحديد بنية البروتين من خلال دراسات الجينوم البنيوي غالباً (ولكن ليس دائماً) يسبق معرفة أي شيء عن وظيفة البروتين. وهذا يطرح تحديات جديدة في المعلوماتية الحيوية البنيوية ، أي تحديد وظيفة البروتين انطلاقاً من بنيته ثلاثية الأبعاد .
يركز علم الجينوم البنيوي على تحديد بنى البروتينات بكفاءة عالية، ويتم ذلك في مراكز متخصصة في هذا المجال .
بينما يركز معظم علماء الأحياء البنيوية على دراسة بنى البروتينات الفردية أو مجموعات البروتينات، يسعى المتخصصون في علم الجينوم البنيوي إلى دراسة بنى البروتينات على نطاق الجينوم بأكمله. وهذا يستلزم عمليات استنساخ وتعبير وتنقية واسعة النطاق. ومن أهم مزايا هذا النهج توفير التكاليف. في المقابل، تُثار الشكوك أحيانًا حول القيمة العلمية لبعض البنى الناتجة. وقد حلل مقال نُشر في مجلة ساينس في يناير 2006 مجال علم الجينوم البنيوي. [ 1 ]
من مزايا علم الجينوم البنيوي، مثل مبادرة بنية البروتين ، حصول المجتمع العلمي على إمكانية الوصول الفوري إلى البنى الجديدة، بالإضافة إلى الكواشف كالمستنسخات والبروتينات. أما من عيوبه، فكثير من هذه البنى تعود لبروتينات ذات وظائف غير معروفة، ولا توجد لها منشورات علمية. وهذا يستدعي ابتكار طرق جديدة لإيصال هذه المعلومات البنيوية إلى مجتمع البحث العلمي الأوسع. وقد طوّر مركز المعلوماتية الحيوية التابع للمركز المشترك لعلم الجينوم البنيوي (JCSG) مؤخرًا منهجًا قائمًا على نظام ويكي، يُعرف باسم شبكة شرح بنية البروتين المفتوحة (TOPSAN)، لشرح بنى البروتينات الناتجة عن مراكز علم الجينوم البنيوي عالية الإنتاجية.
الأهداف
يتمثل أحد أهداف علم الجينوم البنيوي في تحديد طيات بروتينية جديدة. تتطلب الطرق التجريبية لتحديد بنية البروتين بروتينات ذات تعبير و/أو تبلور جيد، مما قد يؤثر بطبيعته على أنواع الطيات البروتينية التي تكشف عنها هذه البيانات التجريبية. قد يكون النهج الجينومي القائم على النمذجة، مثل النمذجة الأولية، أكثر قدرة على تحديد طيات بروتينية جديدة من الطرق التجريبية، لأنه غير مقيد بالقيود التجريبية.
تعتمد وظيفة البروتين على بنيته ثلاثية الأبعاد، وهذه البنى أكثر حفظًا من التسلسلات . لذا، فإن أساليب تحديد البنية عالية الإنتاجية في علم الجينوم البنيوي لديها القدرة على إثراء فهمنا لوظائف البروتينات. وهذا بدوره له آثار محتملة على اكتشاف الأدوية وهندسة البروتينات. [ 2 ] علاوة على ذلك، فإن إضافة أي بروتين إلى قاعدة البيانات البنيوية يزيد من احتمالية احتواء قاعدة البيانات على تسلسلات متماثلة لبروتينات أخرى غير معروفة. مبادرة بنية البروتين (PSI) هي جهد متعدد الأوجه تموله المعاهد الوطنية للصحة بالتعاون مع شركاء أكاديميين وصناعيين متنوعين، وتهدف إلى زيادة المعرفة ببنية البروتين باستخدام منهجية علم الجينوم البنيوي وتحسين منهجية تحديد البنية.
طُرق
يستفيد علم الجينوم البنيوي من تسلسلات الجينوم الكاملة بعدة طرق لتحديد بنى البروتينات. يمكن مقارنة تسلسل جين البروتين المستهدف بتسلسل معروف، ومن ثم استنتاج المعلومات البنيوية من بنية البروتين المعروف. كما يمكن استخدام علم الجينوم البنيوي للتنبؤ بطيات بروتينية جديدة بناءً على بيانات بنيوية أخرى. ويمكن أيضًا أن يعتمد علم الجينوم البنيوي على منهج قائم على النمذجة يعتمد على التشابه بين البروتين المجهول وبنية بروتينية معروفة.
طرق جديدة
تتيح تسلسلات الجينوم الكاملة استنساخ كل إطار قراءة مفتوح (ORF)، وهو جزء من الجين يُحتمل أن يحتوي على تسلسل الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA ) والبروتين، والتعبير عنه كبروتين. تُنقى هذه البروتينات وتُبلور، ثم تُخضع لأحد نوعين من تحديد البنية: علم البلورات بالأشعة السينية والرنين المغناطيسي النووي (NMR). يسمح تسلسل الجينوم الكامل بتصميم كل بادئ مطلوب لتضخيم جميع إطارات القراءة المفتوحة، واستنساخها في البكتيريا، ثم التعبير عنها. باستخدام منهج الجينوم الكامل لهذه الطريقة التقليدية لتحديد بنية البروتين، يمكن التعبير عن جميع البروتينات المشفرة بواسطة الجينوم دفعة واحدة. يتيح هذا المنهج تحديد البنية لكل بروتين مشفر بواسطة الجينوم.
الأساليب القائمة على النمذجة
النمذجة من البداية
تعتمد هذه المقاربة على بيانات تسلسل البروتين والتفاعلات الكيميائية والفيزيائية للأحماض الأمينية المشفرة للتنبؤ بالبنية ثلاثية الأبعاد للبروتينات التي لا يوجد لها تشابه مع بنى البروتينات المعروفة. ومن أنجح الطرق في النمذجة الأولية برنامج Rosetta ، الذي يقسم البروتين إلى أجزاء قصيرة ويرتب سلاسل الببتيد القصيرة في هيئة محلية منخفضة الطاقة. يتوفر برنامج Rosetta للاستخدام التجاري وغير التجاري من خلال برنامجه العام.
النمذجة القائمة على التسلسل
تقارن تقنية النمذجة هذه تسلسل جينات بروتين مجهول بتسلسلات بروتينات ذات بنى معروفة. وبناءً على درجة التشابه بين التسلسلات، يمكن استخدام بنية البروتين المعروف كنموذج لحل بنية البروتين المجهول. تتطلب النمذجة عالية الدقة تطابقًا في تسلسل الأحماض الأمينية بنسبة 50% على الأقل بين البروتين المجهول والبنية المعروفة. أما التطابق بنسبة 30-50% فيعطي نموذجًا متوسط الدقة، بينما التطابق الأقل من 30% يعطي نماذج منخفضة الدقة. وقد تم التنبؤ بضرورة تحديد 16000 بنية بروتينية على الأقل لتمثيل جميع الأنماط البنيوية مرة واحدة على الأقل، مما يسمح بحل بنية أي بروتين مجهول بدقة من خلال النمذجة. [ 3 ] مع ذلك، من عيوب هذه الطريقة أن البنية أكثر حفظًا من التسلسل، وبالتالي قد لا تكون النمذجة القائمة على التسلسل هي الطريقة الأكثر دقة للتنبؤ ببنى البروتينات.
عملية ربط الخيوط
تعتمد تقنية النمذجة الهيكلية على أوجه التشابه في الطي بدلاً من تطابق التسلسل. قد تساعد هذه الطريقة في تحديد البروتينات ذات الصلة البعيدة، ويمكن استخدامها لاستنتاج الوظائف الجزيئية.
أمثلة على علم الجينوم البنيوي
هناك حاليًا عدد من الجهود الجارية لحل هياكل كل بروتين في بروتيوم معين.
بروتينات ثيرموتوغا ماريتيما
يتمثل أحد الأهداف الحالية للمركز المشترك لعلم الجينوم البنيوي (JCSG)، التابع لمبادرة بنية البروتين (PSI)، في تحديد بنية جميع البروتينات في بكتيريا Thermotoga maritima ، وهي بكتيريا محبة للحرارة. وقد تم اختيار T. maritima كهدف لدراسة علم الجينوم البنيوي نظرًا لصغر حجم جينومها نسبيًا، والذي يتكون من 1877 جينًا، وفرضية أن البروتينات التي تُنتجها البكتيريا المحبة للحرارة يسهل بلورتها.
استخدم ليزلي وزملاؤه بكتيريا الإشريكية القولونية للتعبير عن جميع الأطر المفتوحة للقراءة (ORFs) لبروتين T. martima . ثم تم بلورة هذه البروتينات، وتحديد بنيتها باستخدام تقنية البلورات بالأشعة السينية. ومن بين البنى الأخرى، سمح هذا النهج الجينومي البنيوي بتحديد بنية بروتين TM0449، الذي وُجد أنه يُظهر طية جديدة، إذ لا يُظهر أي تشابه بنيوي مع أي بروتين معروف. [ 4 ]
بروتيوم المتفطرة السلية
يهدف اتحاد علم الجينوم البنيوي لمرض السل إلى تحديد بنى الأهداف الدوائية المحتملة في بكتيريا المتفطرة السلية ، المسببة لمرض السل. ويكتسب تطوير علاجات دوائية جديدة ضد السل أهمية خاصة نظراً لتفاقم مشكلة السل المقاوم للأدوية المتعددة .
أتاح التسلسل الكامل لجينوم المتفطرة السلية للعلماء استنساخ العديد من البروتينات المستهدفة في نواقل التعبير لتنقيتها وتحديد بنيتها باستخدام تقنية علم البلورات بالأشعة السينية. وقد حددت الدراسات عددًا من البروتينات المستهدفة لتحديد بنيتها، بما في ذلك البروتينات خارج الخلوية التي قد تُسهم في إمراضية المرض، والبروتينات المنظمة للحديد، والأهداف الدوائية الحالية، والبروتينات المتوقع أن تمتلك طيات جديدة. وحتى الآن، تم تحديد بنية 708 بروتينًا من البروتينات المشفرة بواسطة المتفطرة السلية .
قواعد بيانات وتصنيفات بنية البروتين
- بنك بيانات البروتين (PDB): مستودع لمعلومات تسلسل البروتين وبنيته
- UniProt : يوفر معلومات عن التسلسل والوظائف
- التصنيف البنيوي للبروتينات (تصنيفات SCOP): نهج قائم على التسلسل الهرمي
- الفئة، والهندسة المعمارية، والطوبولوجيا، والعائلة الفائقة المتجانسة (CATH): نهج قائم على التسلسل الهرمي
انظر أيضاً
مراجع
- ↑ شاندونيا، جيه إم، وبرينر ، إس إي (يناير 2006). "تأثير علم الجينوم البنيوي: التوقعات والنتائج" . مجلة ساينس . 311 (5759): 347-351 . Bibcode : 2006Sci...311..347C . doi : 10.1126 / science.1121018 . OSTI 891629. PMID 16424331. S2CID 800902 .
- ↑ كون، ب.، ويلسون، ك.، باتش، م. ج.، ستيفنز، ر. س. (أكتوبر 2002). "نشأة اكتشاف الأدوية عالي الإنتاجية القائم على البنية باستخدام علم البلورات البروتينية". الرأي الحالي في الكيمياء الحيوية . 6 (5): 704-10 . doi : 10.1016/S1367-5931(02)00361-7 . PMID 12413557 .
- ↑ بيكر د، سالي أ (أكتوبر 2001). "التنبؤ ببنية البروتين وعلم الجينوم البنيوي". مجلة ساينس . 294 (5540): 93-96 . Bibcode : 2001Sci...294...93B . doi : 10.1126/science.1065659 . PMID 11588250. S2CID 7193705 .
- ↑ ليزلي إس إيه، كون بي، غودزيك إيه، وآخرون (سبتمبر 2002). "علم الجينوم البنيوي لبروتيوم ثيرموتوغا ماريتيما المُطبق في مسار عالي الإنتاجية لتحديد البنية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 99 (18): 11664-11669 . Bibcode : 2002PNAS...9911664L . doi : 10.1073/pnas.142413399 . PMC 129326. PMID 12193646 .
للمزيد من القراءة
- هوفت، آر دبليو، فريند، جي، ساندر، سي، أبولا، إي إي (مايو 1996). " أخطاء في بنى البروتينات" . مجلة نيتشر . 381 (6580): 272. رمز Bibcode : 1996Natur.381..272H . doi : 10.1038/381272a0 . PMID 8692262. S2CID 4368507 .
- مارسدن، آر. إل.، لويس، تي. إيه.، أورينغو، سي. إيه. (2007). " نحو تغطية هيكلية شاملة للجينومات المكتملة: منظور علم الجينوم الهيكلي" . بي إم سي بيوانفورماتيكس . 8 86. doi : 10.1186/1471-2105-8-86 . PMC 1829165. PMID 17349043 .
- بيكر إي إن، أركوس في إل، لوت جيه إس (2003). "التنبؤ ببنية البروتين وتحليلها كأداة لعلم الجينوم الوظيفي" . المعلوماتية الحيوية التطبيقية . 2 (3 ملحق): S3–10. PMID 15130810 .
- جولدينج سي دبليو، بيري إل جيه، أندرسون دي، وآخرون (سبتمبر 2003). "علم الجينوم البنيوي لبكتيريا السل: تقرير أولي عن التقدم المحرز في جامعة كاليفورنيا في لوس أنجلوس". الكيمياء الحيوية الفيزيائية 105 ( 2-3 ): 361-370 . CiteSeerX 10.1.1.318.7988 . doi : 10.1016/S0301-4622(03)00101-7 . PMID 14499904 .
- سكولنيك ج، فيترو جيه إس ، كولينسكي أ (مارس 2000). "علم الجينوم البنيوي وأهميته في تحليل وظائف الجينات". نات. بيوتكنولوجي . 18 (3): 283-287 . doi : 10.1038/73723 . PMID 10700142. S2CID 2723601 .
روابط خارجية
- مبادرة بنية البروتين (PSI)
- قاعدة معارف علم الأحياء الهيكلي PSI: بوابة الطبيعة
- علم الجينوم
- مشاريع الجينوم
- علم الأحياء البنيوي
- المعلوماتية الحيوية